Высоко Стереоселективный Синтез 1,6-кетоэфиров посредничестве Ионные жидкости: трехкомпонентной реакции Включение быстрого доступа к новому классу низкомолекулярных Gelators

Chemistry

Your institution must subscribe to JoVE's Chemistry section to access this content.

Fill out the form below to receive a free trial or learn more about access:

 

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations

Sundén, H., Ta, L., Axelsson, A. Highly Stereoselective Synthesis of 1,6-Ketoesters Mediated by Ionic Liquids: A Three-component Reaction Enabling Rapid Access to a New Class of Low Molecular Weight Gelators. J. Vis. Exp. (105), e53213, doi:10.3791/53213 (2015).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

Introduction

ТОС 1

(Над) Синтез Трехкомпонентный 1,6-кетоэфиров: новый класс низких gelators молекулярной массой.

Ионные жидкости (ILS) имеют высокую стабильность, низкую летучесть, неогнеопасны и поэтому оказывается внимание как безопасные реакции СМИ и идеальных растворителей для утилизации. 1-3 диалкиловые imidazoliums являются определенный тип ионных жидкостей, что в присутствии основания , может быть депротонируют вынести N-гетероциклических карбеновые (НХК). 4 В области органокатализа, NHCs, действующих в рамках различных путей реакции, нашли широкое применение в широком диапазоне общих реакций. 5-11

Несмотря на это, связь между ИЖ и формина СС облигацийг НХК-катализ относительно неисследованными. Тем не менее, NHCs получены из ИЛ сообщалось катализировать С связи, образующий реакций, таких как конденсации и бензоина реакции Stetter. 12-22 Например, Дэвис и др. Показали, что ИЛ полученные из N-алкильных thiazoliums служить precatalysts в формирование бензоин из бензальдегида. 12

Совсем недавно, Чен с соавторами расширен эту концепцию, используя имидазол, основанный IL, 1-этил-3-метил имидазола ацетата (EMIMAc), чтобы выполнить конденсацию бензоина 5-оксиметилфурфурола (HMF), чтобы генерировать 5,5 '-ди (гидроксиметил) furoin (DHMF). 23 Учитывая, что ИЖ коммерчески доступны и предлагают недорогой способ генерации NHCs, мы были заинтересованы в расследовании, что другие типы реакций ИЖ может выполнять. Для этого, мы обнаружили, что диалкиловые imidazoliums эффективно может быть использован в качестве precatalysts в формальном сопряженной дополнительна ненасыщенных альдегидов хальконы (рис 1) с получением 1,6-кетоэфиров. Наиболее эффективным И.Л., EMIMAc, способствует высокой стереоселективный реакции между коричный и халкона. Реакция протекает с высокой предпочтение анти -диастереомер и 1,6-кетоэфиров может быть выделен с выходом до 92%. 24,25,26

фигура 1
Рисунок 1: IL-опосредованной трехкомпонентной стереоселективного добавление коричного альдегида в халкона.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. Грамм масштабе Синтез метил 6-оксо-3,4,6-triphenylhexanoate

  1. Сухой 1-этил-3-метил имидазола ацетата (EMIMAc) в круглодонную колбу на роторном испарителе при 10 мбар, 40 ° C в течение 1 часа.
  2. Добавить 2,1 г сухого EMIMAc и 1,0 г 1,3-дифенил-2-пропен-1-он К 100 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой.
  3. Добавить 2,019 мл метанола и 2,3 г коричного альдегида в колбу.
  4. При комнатной температуре (22 ° C) растворить в смеси 60 мл дихлорметана при перемешивании в течение 1 мин.
  5. Впоследствии добавить 0,37 мл 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундец-7-ен (ДБУ) в перемешиваемой смеси (шаг 1,4) и колпачок в круглодонную колбу.
  6. Движение с помощью магнитной мешалки при скорости 500 оборотов в минуту при комнатной температуре (22 ° C).
  7. Проверка на завершение реакции с 1 H ЯМР. 24 Смотри для исчезновения двойной связи халкона в области 7,8 м.д..
  8. Когда реакция достигла Завершение удаления летучих веществ в роторном испарителе при 10 мбар, 20 ° C в течение 15 мин.
  9. Добавить 50 мл метанола к остатку, чтобы растворить EMIMAc при перемешивании магнитной мешалкой.
  10. Удалить твердых частиц от стенок колбы перемешивали бурно с магнитной мешалкой со скоростью 750 оборотов в минуту в течение 30 мин. Если необходимо, используйте лопаточку, чтобы удалить оставшиеся твердые частицы из стен.
  11. Смесь фильтруют на пористом стекле (размер пор 3).
  12. Промыть дополнительных 20 мл метанола. Если рециркуляция EMIMAc желательно испарить метанольный фильтрат. (шаг 2,1).
  13. Тем не менее на фритту, аккуратно разделить остаток на фильтре (из стадии 1.11) на более мелкие куски с помощью шпателя и передачи твердых частиц через воронку для сыпучих веществ в предварительно взвешенную колбу с круглым дном и высушить в вакууме твердые вещества.
  14. Взвесьте колбу и рассчитать доходность.
  15. Анализ продукта путем 1 Н ЯМР (шаг 1,7). Сравните с отчетный спектров. 24
Название "> 2. Переработка EMIMAc

  1. Удалить летучих компонентов из метанольного смеси со стадии (1.12) при пониженном давлении 10 мбар, при 40 ° С в течение 30 мин.
  2. Анализ полученного масла с помощью 1 Н ЯМР и 13 C-ЯМР, чтобы проверить, что EMIMAc присутствует. 24
  3. Используйте повторно EMIMAc начиная с шага 1.2.

3. Гелеобразование

  1. Подготовка Фондовой решения
    1. Добавить 200 мг метил 6-оксо-3,4,6-triphenylhexanoate (продукта со стадии 1.15) и магнитной мешалкой в ​​пробирку. Добавить 2.0 мл дихлорметана, чтобы растворить кетоэфира. Перемешать до растворения всего имеет.
  2. Желатинирование
    1. Добавьте 50 мл гептана в 500 мл химический стакан. Добавить 1,5 мл исходного раствора в гептане. Перемешать быстро, чтобы обеспечить адекватное перемешивание и выдержать без перемешивания при комнатной температуре до тех пор, гелеобразование не происходит.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

В качестве примеров выше, EMIMAc служить precatalyst в формальном конъюгата добавлением альфа, бета-ненасыщенным альдегидом в халконов. Были также исследованы другие коммерчески доступные ИЛ основе имидазолиевые, такие как хлорид 1-этил-3-метилимидазолия (EMIMCl) и 1-бутил-3-метилимидазолий хлорида (BMIMCl), однако, эти реакции протекают к снижению урожайности, указывающих, что ацетат анион может быть Важно на реактивность (таблица 1, вход 1-3). 27,28 *

* Роль аниона в этой реакции в момент неясно. Для исследования роли аниона в НХК катализа см, вставить 27 и 28.

Таблица 1

Таблица 1: Оптимизация условий реакции синтеза 1.

А и В были менее эффективны, чем EMIMAc и дал кетоэфир 1 в 33% и 46%, соответственно урожайности (таблица 1, вход 4 и 6). Кроме того, чтобы достичь эффективного реакцию использование сорастворителя необходимо, где сорастворитель обеспечивает реакцию гомогенной фазе обеими растворением продукта IL и конец. В сорастворителя, дихлорметан при условии, что наилучший результат в отношении выхода реакции. Были предприняты попытки найти более доброкачественной растворителя; метанола и ацетонитрила также можно использовать в качестве сорастворителей, но за счет более низким выходам (таблица 1, ввод 7 и 8). Выбор базы также важно, без добавления основания реакции не могут наблюдаться (таблица 1, вход 9). ДБУ было установлено, что оптимальное основание (Таблица 1, вход 1), но карбонатные основы были жизнеспособными дает полное превращение в течение 1,5 ч, но с более высокой степенью OОбразование F побочный (таблица 1, вход 11, выход 72%). Более мягкие основания, такие как триэтиламин только дал следовых количеств продукта (таблица 1, вход 10). Кроме того, отдельные компоненты IL опосредованной реакции трехкомпонентный можно варьировать, чтобы ввести несколько функциональных групп в кетоэфира позвоночника. Хальконы несущие электронодонорной группы и галогенные заместители хорошо переносится и действовать в высокой доктора и хорошие урожаи (рис 2, статьи 2-10). Например, кетоэфир 6 несущий бром-заместитель в ароматическом кольце, удобный каркас для кросс-сочетания химии, могут быть выделен с выходом 75%. Α, β-ненасыщенных альдегидов и могут быть изменены позволяя введение хлороформа, метил- и метокси-группы на кетоэфира позвоночника, не влияя на селективность или выход (рисунок 2, записи 11-13). Кроме того, различные первичные спирты, такие как этанол и бензиловый спирт может ли РБП быть введены (рисунок 2, статьи 14 и 15).

Рисунок 2
Рисунок 2:. (. 2,5 экв) Реакция объем официальной сопряженной добавления А, В-ненасыщенных альдегидов в халконов (а) Реакции проводили при комнатной температуре, дихлорметан, ДБУ (. 0,5 экв), Иллинойс, альдегид (3 экв.) , халкон (1 экв. 0,08 М), спирт (10 экв.). (Б) дает относятся к изолированным выходом после очистки. Измененный ссылкой 24.

Примечательно реакции чрезвычайно стереоселективная и только получают анти -diastereoisomer. Анти -ориентированная вицинальная дифенилэтилена определяли рентгеноструктурного анализа на соединения 3 (рис 3).

JPG "/>
Рисунок 3: ORTEP рисунок кетоэфира 3. Повторная печать с разрешением от 24 ссылкой.

Как показано чистый кетоэфир 1 могут быть получены после простой протокол обработки и промывки. Ил затем могут быть переработаны после выпаривания метанольного раствора. Ил был повторно до пяти раз без снижения выхода реакции. 24

Кроме того, 1,6-кетоэфиров также являются сильными gelators в углеводородные растворители, такие как гексан и гептан (фиг.4). 29 гелеобразование зависит от концентрации и кетоэфир 1 gelates уже при концентрации 2 мг / мл в 10 мин. При более высоких концентрациях гелеобразование происходит за мин. Желатинирование является обратимым и добавление дихлорметана или отопления будет повторно растворить кетоэфира.

ig4.jpg "/>
Рисунок 4: Гелеобразование в гептане (а и б) органогель из гелеобразующую 1 в гептане (5 мг / мл).. (С) Гель удаляется из стакана.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

На основании анти-конфигурации, определяемой рентгеноструктурного анализа кетоэфира 3 и механистического исследования предложенной Боде и сотрудниками 30 следующий путь реакции предложил (рисунок 5). Депротонирование Ил генерирует НХК видов; НХК реагирует с ненасыщенного альдегида с образованием промежуточного Бреслоу И. Бреслоу промежуточного и халкон реагируют в реакции кросс-бензоина, чтобы сформировать диен II. Промежуточный II подвергается кислородно-Справиться перегруппировку через лодку переходного состояния (ТС), установив анти-ориентированной стереогенных центры III. После таутомеризации, ацил azolium IV реагирует с метанолом, чтобы доставить продукт и регенерации катализатора.

Рисунок 5
Рисунок 5: Катализатор цикл НХК-катализируемой того халкона к коричный (R = Me, Et). Сновапечатать с разрешением от 24 ссылкой.

Критический шаг значение является добавление последовательность реагентов. Если ДБУ не добавлен в качестве реагента последней выходы реакции имеют тенденцию становиться очень низкой. Рекомендуется также, чтобы испарить EMIMAc перед использованием, так как остаточное количество летучих материала, присутствующего в EMIMAc может привести к побочных продуктов. В стадии промывки (1,12) крупные куски продукта должны быть сдавлены, чтобы получить достаточно чистый продукт.

Поиск неисправностей

Государство гель метастабильное состояние и гели неизбежно зернистым течением времени. Однако, если гели зернистым непосредственно после формирования возможной причиной может быть то, гелеобразование проводят при высокой концентрации гелеобразующую.

В настоящее время реакции должны быть проведены с избыточных количеств EMIMAc, альдегида и метанола, чтобы достичь высокой конверсии. С точки зрения эффективностиЭто не оптимально, но более низкие нагрузки либо реагентов привести к снижению урожайности реакции.

Синтез 1,6-кетоэфиров весьма стереоселективная, протекает в хорошо превосходными выходами. Кроме того, эффективный протокол промывки оказывает чистый конечный продукт кетоэфир без необходимости растворителей требует хроматографии. Альтернативные методы выборочного доступа высоко функциональными группами 1,6-кетоэфиров значительно более трудоемким.

Учитывая легкий синтез 1 с помощью реакции трехкомпонентной методология представлены предлагает быстрый способ создания молекулярное разнообразие. В сочетании с активностью 1 в качестве organogelator, таким образом, эта методика может быть использована для быстрой оценки 1,6-кетоэфиров, как нового класса LMWG. Метод позволяет получать с учетом gelators с желаемыми свойствами, обеспечивая доступ к новым материалам.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1-ethyl-3-methyl imidazolium acetate Aldrich 51053-100G-F Produced by BASF ≥90%, dried on a rotary evaporated before use (10 mBar, 40 °C, 1 hr)
CAS NUMBER: 143314-17-4
1,3-diphenyl-2-propen-1-one Aldrich 11970-100G 98.0%
CAS NUMBER: 94-41-7
trans-cinnamaldehyde  Aldrich C80687-25G 99%, stored under nitrogen prior to use
CAS NUMBER: 14371-10-9
1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene Aldrich 139009-25G 98%
CAS NUMBER: 6674-22-2
Methanol Sigma-Aldrich 32213N-2.5L puriss. P.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur. ≥99.8% (GC)
CAS NUMBER: 67-56-1
Dichloromethane Fischer Chemical D/1852/17X Analytic reagent grade, stabilized with amylene
CAS NUMBER: 9/2/1975
n-Heptane Fischer Chemical H/0160/17X Analytic reagent grade
CAS NUMBER: 142-82-5

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Hallett, J. P., Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids: Solvents for Synthesis and Catalysis. 2. Chem. Rev. 111, 3508-3576 (2011).
  2. Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids. Solvents for Synthesis and Catalysis. Chem. Rev. 99, 2071-2084 (1999).
  3. Vora, H. U., Wheeler, P., Rovis, T. Exploiting acyl and enol azolium intermediates via N-hetero- cyclic carbene-catalyzed reactions of α-reducible aldehydes. Adv. Synth. Catal. 354, 1617-1639 (2012).
  4. Holloczki, O., et al. Carbenes in ionic liquids. New J. Chem. 34, 3004-3009 (2010).
  5. Enders, D., Balensiefer, T. Nucleophilic Carbenes in Asymmetric Organocatalysis. Acc. Chem. Res. 37, 534-541 (2004).
  6. Enders, D., Niemeier, O., Henseler, A. Organocatalysis by N-Heterocyclic Carbenes. Chem. Rev. 107, 5606-5655 (2007).
  7. List, B. Enamine Catalysis Is a Powerful Strategy for the Catalytic Generation and Use of Carbanion Equivalents. Acc. Chem. Res. 37, 548-557 (2004).
  8. Nair, V., Bindu, S., Sreekumar, V. N-Heterocyclic carbenes: Reagents, not just ligands! Angew. Chem. Int. Ed. 43, 5130-5135 (2004).
  9. Marion, N., Dìez-González, S., Nolan, S. P. N-Heterocyclic Carbenes as Organocatalysts. Angew. Chem. Int. Ed. 46, 2988-3000 (2007).
  10. Biju, A. T., Kuhl, N., Glorius, F. Extending NHC-Catalysis: Coupling Aldehydes with Unconventional Reaction Partners. Acc. Chem. Res. 44, 1182-1195 (2011).
  11. Bugaut, X., Glorius, F. Organocatalytic umpolung: N-heterocyclic carbenes and beyond. Chem. Soc. Rev. 41, 3511-3522 (2012).
  12. Davis, hj Jr., Forrester, K. J. Thiazolium-ion based organic ionic liquids (OILs).1,2 Novel OILs which promote the benzoin condensation. Tetrahedron Lett. 40, 1621-1622 (1999).
  13. Xu, L. -W., Gao, Y., Yin, J. -J., Li, L., Xia, C. -G. Efficient and mild benzoin condensation reaction catalyzed by simple 1-N-alkyl-3-methylimidazolium salts. Tetrahedron Lett. 46, 5317-5320 (2005).
  14. Jiang, F. S., Yu, H., Gao, G., Xie, R. G. Benzoin condensation in imidazolium based room-temperature ionic liquids. Chin. Chem. Lett. 16, 321-324 (2005).
  15. Estager, J., Lévêque, J. M., Turgis, R., Draye, M. Solventless and swift benzoin condensation catalyzed by 1-alkyl-3-methylimidazolium ionic liquids under microwave irradiation. J. Mol. Catal. A: Chem. 256, 261-264 (2006).
  16. Estager, J., Lévêque, J. -M., Turgis, R., Draye, M. Neat benzoin condensation in recyclable room-temperature ionic liquids under ultrasonic activation. Tetrahedron Lett. 48, 755-759 (2007).
  17. Orsini, M., Chiarotto, I., Elinson, M. N., Sotgiu, G., Inesi, A. Benzoin condensation in 1,3-dialkylimidazolium ionic liquids via electrochemical generation of N-heterocyclic carbene. Electrochem. Commun. 11, 1013-1017 (2009).
  18. Dunn, M. H., Cole, M. L., Harper, J. B. Effects of an ionic liquid solvent on the synthesis of [gamma]-butyrolactones by conjugate addition using NHC organocatalysts. RSC Advances. 2, 10160-10162 (2012).
  19. Kelemen, Z., Holloczki, O., Nagy, J., Nyulaszi, L. An organocatalytic ionic liquid. Org. Biomol. Chem. 9, 5362-5364 (2011).
  20. Yu, F. -L., Zhang, R. -L., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Synthesis of thermoregulated phase-separable triazolium ionic liquids catalysts and application for Stetter reaction. Tetrahedron. 66, 9145-9150 (2010).
  21. Aupoix, A., Vo-Thanh, G. Solvent-free synthesis of alkylthiazolium-based ionic liquids and their use as catalysts in the intramolecular Stetter reaction. Synlett. 1915-1920 (2009).
  22. Yu, F. -L., Jiang, J. -J., Zhao, D. -M., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Imidazolium chiral ionic liquid derived carbene-catalyzed conjugate umpolung for synthesis of [gamma]-butyrolactones. RSC Advances. 3, 3996-4000 (2013).
  23. Liu, D., Zhang, Y., Chen, E. Y. X. Organocatalytic upgrading of the key biorefining building block by a catalytic ionic liquid and N-heterocyclic carbenes. Green Chem. 14, 2738-2746 (2012).
  24. Ta, L., Axelsson, A., Bijl, J., Haukka, M., Sundén, H. Ionic Liquids as Precatalysts in the Highly Stereoselective Conjugate Addition of α,β-Unsaturated Aldehydes to Chalcones. Chem. Eur. J. 20, 13889-13893 (2014).
  25. Nair, V., et al. Nucleophilic Heterocyclic Carbene Catalyzed Annulation of Enals to Chalcones in Methanol: A Stereoselective Synthesis of Highly Functionalized Cyclopentanes. Org. Lett. 11, 2507-2510 (2009).
  26. Ma, J., Huang, Y., Chen, R. N-Heterocyclic carbene-catalyzed (NHC) three-component domino reactions: highly stereoselective synthesis of functionalized acyclic ϵ-ketoesters. Org. Biomol. Chem. 9, 1791-1798 (2011).
  27. Domingo, L. R., Saez, J. A., Arno, M. A DFT study on the NHC catalysed Michael addition of enols to α,β-unsaturated acyl-azoliums. A base catalysed C-C bond-formation step. Org. Biomol. Chem. 12, 895-904 (2014).
  28. Kaeobamrung, J., Mahatthananchai, J., Zheng, P., Bode, J. W. An Enantioselective Claisen Rearrangement Catalyzed by N-Heterocyclic Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132, 8810-8812 (2010).
  29. Zweep, N., van Esch, J. H. Functional Molecular Gels. The Royal Society of Chemistry. 1-29 (2014).
  30. Chiang, P. -C., Kaeobamrung, J., Bode, J. W. Enantioselective, Cyclopentene-Forming Annulations via NHC-Catalyzed Benzoin−Oxy-Cope Reactions. J. Am. Chem. Soc. 129, 3520-3521 (2007).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics