סינתזה מאוד Stereoselective של 1,6-Ketoesters מתווכת על ידי נוזלים יוניים: תגובת שלושה רכיבי הפעלה מהירה גישה לסוג חדש של נמוך Gelators משקל המולקולרי

Chemistry

Your institution must subscribe to JoVE's Chemistry section to access this content.

Fill out the form below to receive a free trial or learn more about access:

 

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations

Sundén, H., Ta, L., Axelsson, A. Highly Stereoselective Synthesis of 1,6-Ketoesters Mediated by Ionic Liquids: A Three-component Reaction Enabling Rapid Access to a New Class of Low Molecular Weight Gelators. J. Vis. Exp. (105), e53213, doi:10.3791/53213 (2015).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

Introduction

TOC 1

סינתזת שלושה רכיבים של 1,6-ketoesters (לעיל): סוג חדש של gelators משקל המולקולרי הנמוך.

נוזלים יוניים (ILs) יש יציבות גבוהה, תנודתיות נמוכה, שאינו דליק ועל כן ניתנו תשומת לב כאמצעי תקשורת בטוחה תגובה וממסים אידיאליים למחזור. 1-3 imidazoliums dialkyl הוא סוג מסוים של נוזלים יוניים ש, בנוכחותו של בסיס , ניתן deprotonated כדי להבהיר קרבן N-הטרוציקלית (NHC). 4 בתחום organocatalysis, NHCs, הפועל תחת נתיבי תגובה שונים, מצאו שימוש נרחב במגוון רחב של תגובות גנריות. 5-11

למרות זאת, הקשר בין ILs ואג"ח CC forminז NHC-קטליזה היא יחסית לא נחקר. עם זאת, NHCs נגזר מILs דווח לזרז קשר CC יוצר תגובות כגון עיבוי בנזואין והתגובה שטטר. 12-22 לדוגמא, דייויס ואח '. הראה כי ILs נגזר מthiazoliums N-אלקיל לשמש precatalysts ב היווצרות של בנזואין מbenzaldehyde. 12

לאחרונה, חן ועמיתים לעבודה הרחיבו את המושג הזה באמצעות imidazolium IL מבוסס, אצטט imidazolium 1-אתיל-3-מתיל (EMIMAc), לבצע עיבוי בנזואין על 5-hydroxymethylfurfural (HMF) כדי ליצור 5,5 "-DI furoin (hydroxymethyl) (DHMF). 23 בהתחשב בכך שILs זמין מסחרי ומציע דרך זולה של יצירת NHCs, שהיינו מעוניין בחקירה מה סוגים אחרים של ILs תגובות יכולים לבצע. לשם כך, מצאנו כי dialkyl imidazoliums יכול לשמש ביעילות precatalysts בadditi המצומד הרשמיעל של אלדהידים לא רוויים לchalcones (איור 1) נותן 1,6-ketoesters. IL יעיל ביותר, EMIMAc, מקדם תגובת stereoselective ביותר בין cinnamaldehyde וchalcone. התגובה מתרחשת עם העדפה גבוהה -diastereomer אנטי ויכול להיות מבודדת 1,6-ketoesters בתשואות של עד 92%. 24,25,26

איור 1
איור 1: IL-תיווך שלושה רכיבים, בנוסף stereoselective של cinnamaldehyde לchalcone.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

סינתזה 1. גרם קנה מידה של מתיל-6 אוקסו-3,4,6-triphenylhexanoate

  1. אצטט 1-אתיל-3-מתיל יבש imidazolium (EMIMAc) בבקבוק תחתון עגול במאייד סיבובי בשעת 10 mbar, 40 מעלות צלזיוס במשך שעה 1.
  2. להוסיף 2.1 גרם של EMIMAc היבש ו1.0 גרם של 1,3-2-propen diphenyl-1-אחד לבקבוק 100 מיליליטר עגול תחתון מצוידים בבוחש מגנטי.
  3. להוסיף 2.019 מיליליטר של מתנול ו -2.3 גרם של cinnamaldehyde לבקבוק.
  4. בטמפרטורת חדר (22 מעלות צלזיוס) לפזר את התערובת ב -60 מיליליטר של dichloromethane ידי ערבוב 1 דקות.
  5. בהמשך מוסיף 0.37 מיליליטר של 1.8 diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ENE (DBU) לתערובת ערבוב (שלב 1.4) ומכסה את הבקבוק התחתון העגול.
  6. מערבבים עם בר ומערבבים מגנטי במהירות של 500 סל"ד בטמפרטורת חדר (22 מעלות צלזיוס).
  7. בדוק השלמת התגובה עם 1 H NMR. 24 חפשו היעלמותו של קשר כפול של chalcone באזור 7.8 עמודים לדקה.
  8. כשהגיעה התגובה השלמה להסיר נדיפים על מאייד סיבובי בשעת 10 mbar, 20 מעלות צלזיוס במשך 15 דקות.
  9. הוסף 50 מיליליטר מתנול לשאריות לפזר EMIMAc על ידי ערבוב עם בר ומערבבים מגנטי.
  10. הסר את המוצקים מהקירות של הבקבוק על ידי ערבוב באלימות עם בר ומערבבים מגנטי במהירות של 750 סל"ד במשך 30 דקות. במידת צורך, להשתמש במרית כדי להסיר מוצקים שנותרו מהקירות.
  11. סנן את התערובת על frit (גודל נקבובית 3).
  12. לשטוף עם 20 מיליליטר נוסף של מתנול. אם מחזור של EMIMAc הוא רצוי להתאדות תסנין methanolic. (שלב 2.1).
  13. עדיין על frit, בעדינות לחלק את עוגת הסינון (מצעד 1.11) לחתיכות קטנות יותר עם מרית ולהעביר את המוצקים באמצעות משפך אבקה לבקבוק תחתון עגול שקל מראש ולייבש את המוצקים תחת ואקום.
  14. לשקול את הבקבוק ולחשב את התשואה.
  15. נתח את המוצר על ידי 1 H NMR (שלב 1.7). השווה עם ספקטרום דיווח. 24
כותרת "> 2. מחזור של EMIMAc

  1. הסר את נדיפים מתערובת methanolic (מצעד 1.12) תחת לחץ מופחת של 10 mbar, ב 40 מעלות צלזיוס למשך 30 דקות.
  2. נתח את השמן וכתוצאה מכך על ידי 1 H NMR ו- 13 NMR C כדי לבדוק שEMIMAc קיים. 24
  3. השתמש בEMIMAc הממוחזר החל מהשלב 1.2.

3. gelation

  1. הכנת פתרון מניות
    1. הוסף 200 מ"ג של מתיל-6 אוקסו-3,4,6-triphenylhexanoate (המוצר מצעד 1.15) ובר ומערבבים מגנטיים לבקבוקון. להוסיף 2.0 מיליליטר dichloromethane לפזר ketoester. מערבבים עד שהכל נמס.
  2. Gelation
    1. להוסיף 50 מיליליטר של heptane לכוס 500 מיליליטר. להוסיף 1.5 מיליליטר של פתרון המניות לheptane. מערבבים במהירות כדי להבטיח ערבוב נאות ולתת לעמוד ללא ערבוב בטמפרטורת הסביבה עד gelation מתרחשת.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

כפי שהודגם לעיל, EMIMAc לשמש precatalyst בתוספת המצומד הרשמית של α, β-אלדהיד בלתי רווי לchalcones. ILs אחר זמין מסחרי imidazolium מבוסס כגון כלוריד 1-אתיל-3-methylimidazolium (EMIMCl) וכלוריד 1-בוטיל-3-methylimidazolium (BMIMCl) גם נחקרו, לעומת זאת, התגובות האלה המשיכו בתשואות נמוכות יותר מצביעים על כך שאניון אצטט יכול להיות חשוב לתגובתיות (טבלת 1, כניסה 1-3). 27,28 *

* התפקיד של אניון בתגובה זו הוא כרגע לא ברור. למחקרים על תפקידו של אניון בNHC-קטליזה לראות, מפנה 27 ו -28.

שולחן 1

טבלת 1: אופטימיזציה של תנאי תגובה לסינתזה של 1.

precatalysts NHC> אחר נפוץ כגון A ו- B היו פחות יעיל מאשר EMIMAc ונתן ketoester 1 בתשואות של 33% ו -46%, בהתאמה (לוח 1, כניסת 4 ו -6). בנוסף, על מנת להשיג תגובה יעילה השימוש בשיתוף ממס הוא הכרחי, שבו שותף הממס מספק תגובת שלב הומוגנית על ידי שתי המסת מוצר IL וסופו של דבר. כשיתוף-ממס, dichloromethane סיפקה את התוצאה הטובה ביותר בכל קשור לתשואת תגובה. מאמצים למצוא ממס שפיר יותר נעשו; מתנול ואצטוניטריל גם ניתן להשתמש בו כשיתוף ממסים אבל על חשבון תשואות נמוכות (הטבלה 1, כניסה 7 ו -8). הבחירה של בסיס היא גם חשובה, ללא בסיס הוסיף אין תגובה ניתן לצפות (טבלת 1, כניסה 9). DBU נמצא הבסיס האופטימלי (הטבלה 1, כניסת 1) אבל בסיסים פחמתי היו גם בת-קיימא נותן המרה מלאה בתוך 1.5 שעות אבל עם o דרגה גבוהה יותרהיווצרות תוצר לוואי F (טבלה 1, כניסה 11, 72 תשואת%). בסיסים מתונים יותר כגון triethylamine נתנו רק כמויות זעירות של מוצר (טבלה 1, כניסה 10). תגובת שלושה רכיבי יתר על כן, הרכיבים הבודדים של IL תיווך יכולה להיות מגוונת כדי להציג כמה קבוצות פונקציונליות לשדרת ketoester. Chalcones נושא אלקטרון לתרום קבוצות ומתמירים הלוגן נסבל היטב ולהמשיך בגבוה ד"ר ותשואות טובות (איור 2, ערכי 2-10). לדוגמא, ketoester 6 נושאות bromo-substituent על ​​טבעת ארומטית, פיגום נוח לכימיה צימוד צולב, יכול להיות מבודד בתשואה של 75%. Α, β-אלדהיד בלתי רווי יכול גם להשתנות מאפשר ההקדמה של כלורופורם, קבוצת methoxy methyl- ועל עמוד השדרה ketoester מבלי להשפיע על הסלקטיביות או תשואה (איור 2, ערכי 11-13). אלכוהול יתר על כן, ראשוני שונה כגון אלכוהול אתנול ונזיל יכול יושקו הסימפונית (איור 2, ערכי 14 ו -15).

איור 2
איור 2:. (. 2.5 equiv) היקף תגובה של בנוסף לצמד הרשמי של α, β-בלתי רווי אלדהידים לchalcones (א) תגובות בוצע ב RT, dichloromethane, DBU (. Equiv 0.5), IL, אלדהיד (3 equiv.) , Chalcone (1 equiv. 0.08 מ '), אלכוהול (10 equiv.). (ב) תשואות מתייחסים לתשואות מבודדות לאחר טיהור. שונה מהתייחסות 24.

יש לציין את התגובות הן מאוד stereoselective ורק -diastereoisomer אנטי מתקבל. Diphenylethylene vicinal -oriented אנטי נקבע על ידי ניתוח רנטגן במתחם 3 (איור 3).

jpg "/>
איור 3: ציור ORTEP של ketoester 3. מחדש להדפיס באישור התייחסות 24.

כפי שניתן לראות ניתן להשיג ketoester הטהור 1 לאחר פרוטוקול בירור ושטיפה פשוט. אז יכול להיות ממוחזר IL לאחר האידוי של פתרון methanolic. IL כבר ממוחזר עד חמש פעמים ללא ירידה בתשואת תגובה. 24

יתר על כן, 1,6-ketoesters גם gelators החזק בממסי פחמימנים כגון הקסאן וheptane (איור 4). 29 gelation היא ריכוז תלוי וketoester 1 gelates כבר בריכוז של 2 מ"ג / מיליליטר תוך 10 דקות. בריכוזים גבוהים יותר gelation מתרחשת בתוך דקות. Gelation היא הפיכה ותוספת של dichloromethane או חימום מחדש לפזר את ketoester.

ig4.jpg "/>
איור 4: gelation בheptane (A ו- B) organogel של gelator 1 בheptane (5 מ"ג / מיליליטר).. (ג) ג'ל הוסר מהכוס.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

בהתבסס על -configuration אנטי נקבע על ידי ניתוח רנטגן של ketoester 3 ועל החקירה מכניסטית שהוצעה על ידי בודה ועמיתים לעבודה 30 בדרך התגובה הבאה הוא הציע (איור 5). Deprotonation של IL מייצר מיני NHC; NHC מגיב עם אלדהיד בלתי רווי ליצירת Breslow ביניים I. Breslow ביניים וchalcone להגיב בתגובת בנזואין הצולב כדי ליצור diene השני. ביניים השני עובר סידור מחדש Oxy-קופ באמצעות המדינה מעבר סירה (TS), הגדרת מרכזי stereogenic -oriented אנטי III. לאחר tautomerization, azolium acyl IV מגיב עם מתנול כדי לספק את המוצר והתחדשות הזרז.

איור 5
איור 5: מחזור קטליטי של תוספת הזרז-NHC של chalcone לcinnamaldehyde (R =, ET). מִחָדָשׁ-להדפיס באישור התייחסות 24.

שלב קריטי של חשיבות הוא רצף התוספת של חומרים כימיים. אם DBU לא הוסיף כמגיב האחרון תשואות התגובה נוטות להיות מאוד נמוך. מומלץ גם להתאדות EMIMAc לפני השימוש מאז סכום שייר של הווה חומר נדיף בEMIMAc עלול להוביל לתוצרי לוואי. בשלב הכביסה (1.12) נתחים הגדולים של מוצר חייבים להיות מרוסקים כדי להשיג חומר מספיק טהור.

פתרון תקלות

מדינת ג'ל היא מדינה metastable וג'לים הפך באופן בלתי נמנע מגורען לאורך זמן. עם זאת, אם ג'לי הוא מגורענים ישירות לאחר היווצרות סיבה אפשרית יכולה להיות שgelation נערכה לריכוז gelator גבוה.

נכון לעכשיו, את התגובות צריכה להתנהל עם כמויות עודפות של EMIMAc, אלדהיד ומתנול כדי להשיג המרה גבוהה. מנקודת מבט יעילותזה לא אופטימלי אבל עומסים נמוכים יותר של חומרים כימיים או לגרום לתשואות תגובת ירד.

הסינתזה של 1,6-ketoesters היא stereoselective ביותר, ממשיכה בטוב לתשואות מצוינות. בנוסף, פרוטוקול כביסה יעיל הופך מוצר סופי ketoester טהור ללא הצורך בכרומטוגרפיה דורש ממס. שיטות אלטרנטיביות כדי לגשת באופן סלקטיבי 1,6-ketoesters פונקציונליות ביותר הן הרבה יותר מייגע.

בהתחשב בסינתזה קלה של 1 באמצעות תגובת שלושה רכיבים, מתודולוגיה שהוצגה מציעה דרך מהירה ליצירת גיוון מולקולרי. בשילוב עם העוצמה של 1 כorganogelator, טכניקה זו יכולה לשמש לכך הערכה מהירה של 1,6-ketoesters כסוג חדש של LMWG. השיטה מאפשרת ייצור של gelators המותאם עם תכונות רצויות, המאפשרת גישה לחומרים חדשים.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1-ethyl-3-methyl imidazolium acetate Aldrich 51053-100G-F Produced by BASF ≥90%, dried on a rotary evaporated before use (10 mBar, 40 °C, 1 hr)
CAS NUMBER: 143314-17-4
1,3-diphenyl-2-propen-1-one Aldrich 11970-100G 98.0%
CAS NUMBER: 94-41-7
trans-cinnamaldehyde  Aldrich C80687-25G 99%, stored under nitrogen prior to use
CAS NUMBER: 14371-10-9
1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene Aldrich 139009-25G 98%
CAS NUMBER: 6674-22-2
Methanol Sigma-Aldrich 32213N-2.5L puriss. P.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur. ≥99.8% (GC)
CAS NUMBER: 67-56-1
Dichloromethane Fischer Chemical D/1852/17X Analytic reagent grade, stabilized with amylene
CAS NUMBER: 9/2/1975
n-Heptane Fischer Chemical H/0160/17X Analytic reagent grade
CAS NUMBER: 142-82-5

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Hallett, J. P., Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids: Solvents for Synthesis and Catalysis. 2. Chem. Rev. 111, 3508-3576 (2011).
  2. Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids. Solvents for Synthesis and Catalysis. Chem. Rev. 99, 2071-2084 (1999).
  3. Vora, H. U., Wheeler, P., Rovis, T. Exploiting acyl and enol azolium intermediates via N-hetero- cyclic carbene-catalyzed reactions of α-reducible aldehydes. Adv. Synth. Catal. 354, 1617-1639 (2012).
  4. Holloczki, O., et al. Carbenes in ionic liquids. New J. Chem. 34, 3004-3009 (2010).
  5. Enders, D., Balensiefer, T. Nucleophilic Carbenes in Asymmetric Organocatalysis. Acc. Chem. Res. 37, 534-541 (2004).
  6. Enders, D., Niemeier, O., Henseler, A. Organocatalysis by N-Heterocyclic Carbenes. Chem. Rev. 107, 5606-5655 (2007).
  7. List, B. Enamine Catalysis Is a Powerful Strategy for the Catalytic Generation and Use of Carbanion Equivalents. Acc. Chem. Res. 37, 548-557 (2004).
  8. Nair, V., Bindu, S., Sreekumar, V. N-Heterocyclic carbenes: Reagents, not just ligands! Angew. Chem. Int. Ed. 43, 5130-5135 (2004).
  9. Marion, N., Dìez-González, S., Nolan, S. P. N-Heterocyclic Carbenes as Organocatalysts. Angew. Chem. Int. Ed. 46, 2988-3000 (2007).
  10. Biju, A. T., Kuhl, N., Glorius, F. Extending NHC-Catalysis: Coupling Aldehydes with Unconventional Reaction Partners. Acc. Chem. Res. 44, 1182-1195 (2011).
  11. Bugaut, X., Glorius, F. Organocatalytic umpolung: N-heterocyclic carbenes and beyond. Chem. Soc. Rev. 41, 3511-3522 (2012).
  12. Davis, hj Jr., Forrester, K. J. Thiazolium-ion based organic ionic liquids (OILs).1,2 Novel OILs which promote the benzoin condensation. Tetrahedron Lett. 40, 1621-1622 (1999).
  13. Xu, L. -W., Gao, Y., Yin, J. -J., Li, L., Xia, C. -G. Efficient and mild benzoin condensation reaction catalyzed by simple 1-N-alkyl-3-methylimidazolium salts. Tetrahedron Lett. 46, 5317-5320 (2005).
  14. Jiang, F. S., Yu, H., Gao, G., Xie, R. G. Benzoin condensation in imidazolium based room-temperature ionic liquids. Chin. Chem. Lett. 16, 321-324 (2005).
  15. Estager, J., Lévêque, J. M., Turgis, R., Draye, M. Solventless and swift benzoin condensation catalyzed by 1-alkyl-3-methylimidazolium ionic liquids under microwave irradiation. J. Mol. Catal. A: Chem. 256, 261-264 (2006).
  16. Estager, J., Lévêque, J. -M., Turgis, R., Draye, M. Neat benzoin condensation in recyclable room-temperature ionic liquids under ultrasonic activation. Tetrahedron Lett. 48, 755-759 (2007).
  17. Orsini, M., Chiarotto, I., Elinson, M. N., Sotgiu, G., Inesi, A. Benzoin condensation in 1,3-dialkylimidazolium ionic liquids via electrochemical generation of N-heterocyclic carbene. Electrochem. Commun. 11, 1013-1017 (2009).
  18. Dunn, M. H., Cole, M. L., Harper, J. B. Effects of an ionic liquid solvent on the synthesis of [gamma]-butyrolactones by conjugate addition using NHC organocatalysts. RSC Advances. 2, 10160-10162 (2012).
  19. Kelemen, Z., Holloczki, O., Nagy, J., Nyulaszi, L. An organocatalytic ionic liquid. Org. Biomol. Chem. 9, 5362-5364 (2011).
  20. Yu, F. -L., Zhang, R. -L., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Synthesis of thermoregulated phase-separable triazolium ionic liquids catalysts and application for Stetter reaction. Tetrahedron. 66, 9145-9150 (2010).
  21. Aupoix, A., Vo-Thanh, G. Solvent-free synthesis of alkylthiazolium-based ionic liquids and their use as catalysts in the intramolecular Stetter reaction. Synlett. 1915-1920 (2009).
  22. Yu, F. -L., Jiang, J. -J., Zhao, D. -M., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Imidazolium chiral ionic liquid derived carbene-catalyzed conjugate umpolung for synthesis of [gamma]-butyrolactones. RSC Advances. 3, 3996-4000 (2013).
  23. Liu, D., Zhang, Y., Chen, E. Y. X. Organocatalytic upgrading of the key biorefining building block by a catalytic ionic liquid and N-heterocyclic carbenes. Green Chem. 14, 2738-2746 (2012).
  24. Ta, L., Axelsson, A., Bijl, J., Haukka, M., Sundén, H. Ionic Liquids as Precatalysts in the Highly Stereoselective Conjugate Addition of α,β-Unsaturated Aldehydes to Chalcones. Chem. Eur. J. 20, 13889-13893 (2014).
  25. Nair, V., et al. Nucleophilic Heterocyclic Carbene Catalyzed Annulation of Enals to Chalcones in Methanol: A Stereoselective Synthesis of Highly Functionalized Cyclopentanes. Org. Lett. 11, 2507-2510 (2009).
  26. Ma, J., Huang, Y., Chen, R. N-Heterocyclic carbene-catalyzed (NHC) three-component domino reactions: highly stereoselective synthesis of functionalized acyclic ϵ-ketoesters. Org. Biomol. Chem. 9, 1791-1798 (2011).
  27. Domingo, L. R., Saez, J. A., Arno, M. A DFT study on the NHC catalysed Michael addition of enols to α,β-unsaturated acyl-azoliums. A base catalysed C-C bond-formation step. Org. Biomol. Chem. 12, 895-904 (2014).
  28. Kaeobamrung, J., Mahatthananchai, J., Zheng, P., Bode, J. W. An Enantioselective Claisen Rearrangement Catalyzed by N-Heterocyclic Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132, 8810-8812 (2010).
  29. Zweep, N., van Esch, J. H. Functional Molecular Gels. The Royal Society of Chemistry. 1-29 (2014).
  30. Chiang, P. -C., Kaeobamrung, J., Bode, J. W. Enantioselective, Cyclopentene-Forming Annulations via NHC-Catalyzed Benzoin−Oxy-Cope Reactions. J. Am. Chem. Soc. 129, 3520-3521 (2007).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics