1,6-酮酯高立体选择性合成离子液体介导:三组分反应启用快速进入低分子量胶凝剂的新型类

Chemistry

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Sundén, H., Ta, L., Axelsson, A. Highly Stereoselective Synthesis of 1,6-Ketoesters Mediated by Ionic Liquids: A Three-component Reaction Enabling Rapid Access to a New Class of Low Molecular Weight Gelators. J. Vis. Exp. (105), e53213, doi:10.3791/53213 (2015).

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Abstract

Introduction

TOC 1

(以上)的1,6-酮酯三组分合成:一类新的低分子量胶凝剂。

离子液体(离子液体)具有高稳定性,低挥发性,不可燃性,并因此呈现关注,因为安全的反应介质和理想的溶剂进行回收。1-3二烷基咪唑鎓是一个特定类型的离子液体,在碱的存在下可以去质子化,以使一个N-杂环卡宾(NHC)。4在有机催化的领域中,的NHCs,根据不同的反应路径操作时,已经被广泛的使用在广泛的通用反应。5-11

尽管如此,ILS和CC键formin之间的连接摹NHC催化相对未开发的。尽管如此,从的NHCs离子液体衍生已经报道了催化CC键形成反应,如苯偶姻缩合和施德达反应。12-22。例如,Davis等人已经表明,从N-烷基thiazoliums衍生离子液体作为在预催化剂形成苯甲醛安息香12

最近,Chen和同事扩展使用基于IL咪唑这个概念,1-乙基-3-甲基咪唑鎓乙酸盐(EMIMAc),对5-羟甲基糠醛(HMF)执行安息香缩合以生成5,5' -二(羟甲基)furoin(DHMF)。23由于离子液体可以买到,报价产生NHC的的一种廉价的方式,我们有兴趣在研究什么其他类型的反应,离子液体可以执行。为此,我们发现,二烷基咪唑鎓可有效用作在正规共轭additi预催化剂上的不饱和醛以查耳酮图1),得到1,6-酮酯。最有效的IL,EMIMAc,促进肉桂醛和查尔之间的高立体选择性反应。发生反应以高偏爱 -非对映和1,6-酮酯可以分离在产率高达92%。24,25,26

图1
图1:IL-介导的三组分,立体选择性加成肉桂醛以查耳酮。

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Protocol

甲基-6-氧代-3,4,6- triphenylhexanoate 1.革兰氏规模合成

  1. 干1-乙基-3-甲基咪唑鎓乙酸盐(EMIMAc)在10毫巴,40℃下1小时,在旋转蒸发器的圆底烧瓶中。
  2. 添加2.1克干燥EMIMAc和1.0克1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮向100毫升圆底烧瓶配备有磁力搅拌器。
  3. 添加2.019毫升甲醇和2.3克肉桂烧瓶中。
  4. 在室温(22℃)搅拌1分钟溶解在60毫升二氯甲烷的混合物中。
  5. 接着添加0.37 ml的1.8二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)到搅拌的混合物(步骤1.4)和帽的圆底烧瓶中。
  6. 搅拌,在500rpm在室温(22℃)的速度一磁力搅拌棒。
  7. 检查 1 H-NMR。24查找在7.8 ppm的区域中的查耳酮的双键消失反应完成。
  8. 当该反应达到完成除去挥发旋转蒸发器上在10毫巴,20℃下进行15分钟。
  9. 加入50毫升甲醇向残余物通过有磁性搅拌棒搅拌以溶解EMIMAc。
  10. 通过用磁力搅拌棒搅拌下剧烈在750 rpm的速度为30分钟,除去从烧瓶壁上的固体。如果有必要,用刮刀从墙上去除剩余的固体。
  11. 过滤器玻璃料(孔径3)的混合物。
  12. 用另外20ml甲醇洗。如果回收EMIMAc的期望蒸发甲醇滤液。 (步骤2.1)。
  13. 仍然在玻璃料上,轻轻地划分滤饼(从步骤1.11)成较小的块用刮勺和经由粉末漏斗转移到固体预称重的圆底烧瓶中,并在真空下干燥固体。
  14. 称量烧瓶并计算产率。
  15. 1 H NMR(步骤1.7)分析产物。有报道光谱进行比较。24
EMIMAc的标题“> 2。循环

  1. 在10毫巴减压除去从甲醇混合物(来自步骤1.12)挥发物,在40℃下30分钟。
  2. 通过 1 H NMR和13 C-NMR分析所得的油,以检查EMIMAc存在。24
  3. 使用回收EMIMAc从步骤1.2开始。

3.凝胶

  1. 储备溶液的制备
    1. 加入200毫克甲基-6-氧代-3,4,6- triphenylhexanoate(从步骤1.15的产物)和磁搅拌棒至小瓶的。加入2.0毫升二氯甲烷中,以溶解酮酯。搅拌,直到一切都已经解散。
  2. 凝胶
    1. 加入50毫升庚烷,以500毫升烧杯中。添加1.5 ml的储备溶液的庚烷。搅拌迅速,以确保充分混合,静置而不直至凝胶化发生在环境温度下搅拌。

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Representative Results

如上述例举EMIMAc充当在正规共轭加成α,β不饱和醛与查耳酮一个前段催化剂。其它市售咪唑鎓基的离子液体,例如1-乙基-3-甲基咪唑氯化物(EMIMCl)和1-丁基-3-甲基咪唑氯化物(BMIMCl)也进行了研究,然而,这些反应进行较低的产率,表明乙酸根阴离子可以是为反应性( 表1,进入1-3)很重要。27,28 *

*阴离子该反应中的作用是在目前还不清楚。关于阴离子的NHC催化的作用的研究看,引用图27和28。

表格1

表1:反应条件的1合成优化。

A和B是比EMIMAc效率较低,在33%和46%的收率,分别酮酯1,得到表1,条目4和6)。此外,实现了高效的反应中使用的共溶剂是必要的,其中共溶剂提供由既溶解IL和最终产品均相反应。作为助溶剂,二氯甲烷提供关于反应收率最好的结果。努力找到一个更良性的溶剂制成;甲醇和乙腈也是可能的作为助溶剂,但在较低的产率表1,条目7和8)为代价来使用。碱的选择也很重要,不加入碱没有反应可以观察到表1,条目9)。 DBU被认为是最佳的底座1,第1项),但碳酸基地也是可行的充分转化在1.5小时,但具有较高程度的Ô˚F副产物形成表1,条目11,72%产率)。温和碱如三乙胺只给了微量的产物( 表1,条目10)的量。此外,该IL的单个组分介导的三组分反应可以变化以介绍几个官能团的酮酯主链。查耳酮轴承供电子基团和卤素取代基的耐受性良好,并继续在高DR和良好的产率图2,条目2-10)。例如,酮酯6轴承在芳环上一个溴取代基,一个方便的支架用于交叉偶联化学,可以分离产率为75%。该α,β不饱和醛也可以改变,允许引进上的酮酯主链上的氯,甲基和甲氧基的基团,而不会影响选择性或收率图2,条目11-13)。此外,不同的伯​​醇,如乙醇和苄醇可以一 LSO被引入图2,条目14和15)。

图2
图2:(2.5当量) 的正式共轭加成α,β不饱和醛到查耳酮的反应范围 )。反应在RT,二氯甲烷,加入DBU(0.5当量),白细胞介素进行,醛(3当量) ,查耳酮(1当量0.08 M),醇(10当量)。 二),得到纯化后参照的分离产率。从参考24修改。

值得注意的是反应是极其立体选择性,并且仅获得的抗-diastereoisomer。 取向连位二苯基物用化合物3(图3)的X射线分析测定。

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图3:3的酮酯的ORTEP绘图与许可参考24重新打印。

如示出的纯酮酯1可以简单的后处理和洗涤之后协议来获得。白细胞介素然后可以在甲醇溶液蒸发后回收。白细胞介素已被再循环至五倍,在反应产率没有降低。24

此外,1,6-酮酯也是有效的胶凝剂中的烃溶剂如己烷和庚烷( 4)。29胶凝是浓度依赖性的,酮酯1凝胶化已经以2mg / ml的10分钟内的浓度。在较高浓度的凝胶化发生分钟内。凝胶化是可逆的,并且加入二氯甲烷或加热将重新溶解的酮酯。

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图4:凝胶在庚烷(a和b)的有机凝胶胶凝剂1的庚烷(5毫克/毫升)。从烧杯中三)凝胶除去。

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Discussion

基于由酮酯3的X射线分析和对所提出的Bode和同事30的机械调查确定 -构型的下述反应路径建议图5)。白细胞介素脱质子产生NHC种;所述NHC反应与不饱和醛形成布瑞斯罗夫中间体I中布瑞斯罗夫中间和在跨安息香反应的查耳酮反应形成二烯二。中级II经过转乘船过渡态(TS)的氧Cope重排,设置取向的手性中心III。互变异构之后,酰基氮鎓IV与甲醇反应来交付产品和再生的催化剂。

图5
图5:NHC催化加成查耳酮向肉桂醛催化周期(R =甲基等)。回覆-与许可参考24打印。

重要性的关键步骤是试剂的加入顺序。如果DBU不添加作为最后的试剂的反应产率往往会变得非常低。此外,还建议以蒸发EMIMAc使用前以来的挥发性物质存在于EMIMAc剩余量可能导致副产物。在洗涤步骤中的产物(1.12)的大块必须粉碎,以获得足够纯的材料。

故障排除

凝胶状态是亚稳态和凝胶不可避免地成为颗粒感随着时间的推移。然而,如果凝胶是颗粒状直接形成后一个可能的原因是,该凝胶化在一个传导到高胶凝剂的浓度。

目前,反应需要用的EMIMAc,醛和甲醇过量,以实现高转化进行。从效率的角度来看这是任一试剂的不是最佳的,但较低的负载导致降低反应收率。

1,6-酮酯的合成是高度立体选择性,继续以优良的产量。此外,一个有效的洗涤协议呈现,而不需要溶剂苛刻色谱纯酮酯的最终产品。替代方法来选择性地访问高度官能1,6-酮酯是相当多的费力。

鉴于容易合成的1经由三组分反应,介绍的方法提供了快速的方式来产生分子多样性。结合1的效力作为有机凝胶剂,这种技术因此可以用于1,6-酮酯为一类新的LMWG的快速评估。该方法允许生产定制胶凝剂具有理想的性质,从而能够获得新的材料。

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
1-ethyl-3-methyl imidazolium acetate Aldrich 51053-100G-F Produced by BASF ≥90%, dried on a rotary evaporated before use (10 mBar, 40 °C, 1 hr)
CAS NUMBER: 143314-17-4
1,3-diphenyl-2-propen-1-one Aldrich 11970-100G 98.0%
CAS NUMBER: 94-41-7
trans-cinnamaldehyde  Aldrich C80687-25G 99%, stored under nitrogen prior to use
CAS NUMBER: 14371-10-9
1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene Aldrich 139009-25G 98%
CAS NUMBER: 6674-22-2
Methanol Sigma-Aldrich 32213N-2.5L puriss. P.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur. ≥99.8% (GC)
CAS NUMBER: 67-56-1
Dichloromethane Fischer Chemical D/1852/17X Analytic reagent grade, stabilized with amylene
CAS NUMBER: 9/2/1975
n-Heptane Fischer Chemical H/0160/17X Analytic reagent grade
CAS NUMBER: 142-82-5

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References

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