イオン液体によって媒介1,6-ケトエステルの高立体選択的合成:低分子ゲル化剤の新しいクラスへの迅速なアクセスを有効にする三成分の反応

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Sundén, H., Ta, L., Axelsson, A. Highly Stereoselective Synthesis of 1,6-Ketoesters Mediated by Ionic Liquids: A Three-component Reaction Enabling Rapid Access to a New Class of Low Molecular Weight Gelators. J. Vis. Exp. (105), e53213, doi:10.3791/53213 (2015).

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Abstract

Introduction

目次1

(上)1,6-ケトエステルの三成分合成:低分子量ゲル化剤の新しいクラス。

イオン液体(ILS)は、高安定性、低揮発性、非可燃性を有し、従って、リサイクルのための安全な反応媒体との理想的な溶剤として注目を描画している。1-3ジアルキルイミダゾリウムイオン性液体の特定のタイプであること、塩基の存在下で、N-複素環カルベン(NHC)をレンダリングするために脱プロトン化することができる。有機触媒の分野では4、NHCSは、明確な反応経路の下で動作し、一般的な反応の広い範囲に広範囲に使用を発見した。5月11日

これにもかかわらず、イオン液体およびCC結合forminとの間の接続G-NHC触媒反応は比較的未開拓です。それにもかかわらず、イオン液体由来NHCSは、ベンゾイン縮合とSTETTER反応などの反応を形成するC-C結合を触媒することが報告されている。12-22、例えば、DavisらN-アルキルthiazoliums由来のILがでプレ触媒として機能することを示しましたベンズアルデヒドからベンゾインを形成する。12

より最近では、Chenおよび共同研究者は、ILベースイミダゾリウムを使用してこの概念を拡張し、1-エチル-3-メチルイミダゾリウムアセテート(EMIMAc)、5,5 'を生成するために、5-ヒドロキシメチルフルフラール(HMF)にベンゾイン縮合を行うためにジ(ヒドロキシメチル)furoin(DHMF)。23のILは、市販されており、NHCSを生成する安価な方法を提供することを考えると、我々は反応のILの他の種類が行うことができるものを調査に興味を持っていました。この目的のために、我々は、ジアルキルイミダゾリウムを効率的に正式な共役additiでプレ触媒として使用することができることを見出しました1,6-ケトエステルを与えるカルコンに不飽和アルデヒド( 図1)の上。最も効率的なIL、EMIMAcは、シンナムアルデヒドとカルコンの間で高度に立体選択的反応を促進します。反応 、抗-ジアステレオマーのために高い優先的に発生し、1,6-ケトエステルは、92%までの収率で単離することができる。24,25,26

図1
図1:三成分、カルコンにシンナムアルデヒドの立体選択的付加を、IL-媒介。

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Protocol

メチル6-オキソ3,4,6- triphenylhexanoateの1グラムスケールの合成

  1. 10ミリバール、1時間、40℃でロータリーエバポレーター上で丸底フラスコ中で乾燥した1-エチル-3-メチルイミダゾリウムアセテート(EMIMAc)。
  2. 100 mlの乾燥EMIMAc 2.1gのと1.0gの1,3-ジフェニル-2-プロペン-1-オンを追加し、マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ。
  3. フラスコにメタノールの2.019ミリリットルとシンナムアルデヒドの2.3グラムを追加します。
  4. 室温(22℃)で1分間撹拌し、ジクロロメタン60ml中の混合物を溶解します。
  5. 続いて攪拌混合物(ステップ1.4)に1.8 mlの0.37ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)を追加し、丸底フラスコをキャップ。
  6. 室温(22℃)で500回転の速度で磁気攪拌棒で攪拌します。
  7. 1 H-NMR。7.8 ppmの領域でカルコンの二重結合の消失のための24ルックとの反応の完了を確認してください。
  8. 反応に達したとき完成は10ミリバール、15分間20℃で回転蒸発器上で揮発性物質を除去。
  9. 磁気撹拌棒で撹拌することによりEMIMAcを溶解残渣にメタノール50mlを追加します。
  10. 30分間750回転の速度で磁気攪拌棒を激しく撹拌することにより、フラスコの壁から固形物を除去します。必要に応じて、壁から残りの固形物を除去するために、スパチュラを使用しています。
  11. フリット(孔径3)の混合物をフィルタリングします。
  12. 追加のメタノール20mlで洗浄します。 EMIMAcのリサイクルを希望する場合は、メタノールろ液を蒸発させます。 (ステップ2.1)。
  13. それでもフリットで、穏やかにスパチュラで小片に(ステップ1.11)からフィルターケーキを分割し、予め秤量した丸底フラスコに粉末漏斗を介して固体を移し、真空下で固体を乾燥させます。
  14. フラスコの重量を測定し、歩留まりを計算します。
  15. 1 H NMR(ステップ1.7)で製品を分析します。報告のスペクトルと比較してください。24
EMIMAcのタイトル "> 2。リサイクル

  1. 30分間40℃で、10ミリバールの減圧下で(ステップ1.12から)のメタノール混合物から揮発性物質を除去します。
  2. EMIMAcが存在することを確認するには、1 H NMRおよび13 C NMRによって得られた油を分析します。24
  3. ステップ1.2から始まるリサイクルEMIMAcを使用してください。

3.ゲル化

  1. ストック溶液の調製
    1. バイアルにメチル6-オキソ3,4,6- triphenylhexanoate(ステップ1.15)からの生成物および磁気撹拌棒を200mg追加します。ケトエステルを溶解させるために2.0ミリリットルのジクロロメタンを追加します。すべてが溶解するまで撹拌します。
  2. ゲル化
    1. 500ミリリットルのビーカーに50mlのヘプタンを追加します。ヘプタンにストック溶液1.5mlを加えます。十分な混合を確保し、ゲル化が起こるまで周囲温度で撹拌することなく放置する迅速に攪拌します。

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Representative Results

上記例示したように、EMIMAcはカルコンのα、β不飽和アルデヒドの正式な共役付加における触媒前駆体としての役割を果たす。例えば1-エチル-3-メチルイミダゾリウムクロリド(EMIMCl)及び1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムクロリド(BMIMCl)などの他の市販のイミダゾリウムベースのイオン液体も調べたが、酢酸アニオンがあってもよいことを示すより低い収率で進行し、これらの反応反応性( 表1、エントリー1-3)のために重要。27,28 *

*この反応におけるアニオンの役割は現時点では不明です。 NHC-触媒における​​アニオンの役割に関する研究のために参照、27と28を参照します。

表1

表1:1の合成のための反応条件の最適化。

AとBのような他の一般的に使用されるNHCのプレ触媒はEMIMAc未満効率的であったと、それぞれ33%と46%の収率、( 表1、エントリー4および6)でケトエステル1を与えました 。共溶媒は、ILと、最終製品の溶解の両方による均一相反応を提供する場合に加えて、効率的な反応を達成するために、共溶媒の使用が必要です。共溶媒として、ジクロロメタンを反応収率に関して最良の結果を与えました。より良性の溶媒を見つける努力が行われました。メタノールとアセトニトリルまた共溶媒としてのより低い収率( 表1、エントリー7および8)を犠牲にして使用することも可能です。ベースの選択は全く反応が観察されないことができる追加の塩基( 表1、エントリー9)なしで、も重要です。 DBUは、最適な基地( 表1、エントリー1)であることが判明したが、炭酸塩基が1.5時間以内に、より高い程度のOでも完全な変換を与える生存していましたF副生成物の形成( 表1、エントリー11、72%収率)。トリエチルアミン等のより穏やかな塩基には、唯一の製品( 表1、エントリー10)の微量ました。さらに、ILの個々の成分が媒介三成分反応がケトエステル骨格にいくつかの官能基を導入するために変化させることができます。電子供与基とハロゲン置換基を有するカルコンの忍容性は良好で、高いDRと良好な収率( 図2、エントリー2-10)で進行されています。例えば、芳香環上のブロモ置換基を有するケトエステル6は 、クロスカップリング化学のための便利な足場は、75%の収率で単離することができます。 α、β不飽和アルデヒドはまた、選択性または収率( 図2、エントリー11-13)に影響を与えることなく、メチル及びケトエステル骨格上のメトキシ基、クロロの導入を可能に変更することができます。エタノール、ベンジルアルコール等また、別の第一アルコール缶 LSO導入される( 図2、図14、図15エントリ)。

図2
図2:(2.5当量) カルコンにα、β不飽和アルデヒドの正式な共役付加の反応範囲(a)の反応RT、ジクロロメタン、DBU(0.5当量)、イリノイ州で行われ、アルデヒド(3当量) 、カルコン(1当量0.08 M)、アルコール(10当量)。 (b)の収率は、精製後に単離収率を参照してください。参照24から変更されました。

特に反応は非常に立体選択的であり、唯一の -ジアステレオ異性体が得られます。 配向ビシナルジフェニルは、化合物3(図3)上のX線分析により決定しました。

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図3:参照24からの許可を得てケトエステル3.再印刷のORTEP描画

示されるように純粋なケトエステル1は、簡単な後処理および洗浄プロトコールの後に得ることができます。 ILは、次いでメタノール溶液を蒸発させた後に再利用することができます。 ILは、反応収率の減少なしで5回まで再利用されている。24

また、1,6-ケトエステルはまた、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒中で強力なゲル化剤( 図4)である。29ゲル化は10分以内に2mg / mlの濃度ですでに濃度依存性であり、ケトエステル1ゲル化です。より高い濃度でゲル化が分以内に起こります。ゲル化は可逆的であり、ジクロロメタンまたは加熱の添加は、ケトエステルを再溶解します。

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図4:ヘプタン中のゲル化(AとB)ヘプタン中ゲル化剤1のオルガノゲル(5 mg / mlの)。 (C)ゲルをビーカーから取り出し。

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Discussion

ケトエステル3のX線分析およびボード線図および共同研究者30により提案されたメカニズムの調査に決定 -配置に基づいて、次の反応経路は、( 図5)を提案しています。 ILの脱プロトン化は、NHC種を生成します。 NHCは、ブレスロー中間I.ザブレスロー中間体を形成する不飽和アルデヒドと反応し、カルコンはジエンIIを形成するために、クロスベンゾイン反応で反応します。中間体II 、抗配向立体中心III設定、ボート遷移状態(TS)を介してオキシコープ転位を受けます。互変異性化した後、アシルアゾリウムIVは、製品と触媒の再生を提供するためにメタノールと反応します。

図5
図5:シンナムアルデヒドへのカルコンのNHC触媒付加の触媒サイクル(Rは、エミー=)。再び参照24からの許可を得て印刷します。

重要性の重要なステップは、試薬の添加順序です。 DBUは、最後の試薬として添加されていない場合、反応収率は非常に低くなる傾向があります。また、EMIMAcにおける揮発性物質の存在の残量が副産物につながる可能性があるので使用前にEMIMAcを蒸発することをお勧めします。洗浄工程(1.12)では、製品の大きな塊は、十分に純粋な材料を得るために破砕されなければなりません。

トラブルシューティング

ゲル状態は準安定状態であり、ゲルは必然的に時間をかけて粗くなります。ゲルを直接形成した後に粗くされている場合は、考えられる理由は、ゲル化が高いゲル化剤の濃度で実施されている可能性があります。

現時点では、反応は、高い転化率を達成するためにEMIMAc、アルデヒドおよびメタノールを過剰量用いて実施する必要があります。効率の観点からこれは最適ではないが、いずれかの試薬の下負荷量が​​減少した反応収率につながります。

1,6-ケトエステルの合成は、高度に立体選択的で優れた収率に良いで進行します。また、効率的な洗浄プロトコルは、溶媒要求クロマトグラフィーを必要とすることなく、純粋なケトエステル最終生成物を与えます。選択的に高度に官能1,6-ケトエステルにアクセスするための別の方法はかなり面倒です。

三成分の反応を介して1の容易な合成を考えると、提示された方法論は、分子多様性を生成するための迅速な方法を提供しています。有機ゲル化剤としての1の効力と合わせ、この手法は、このようLMWGの新しいクラスとして1,6-ケトエステルの迅速な評価のために使用することができます。この方法は、新素材へのアクセスを可能にする、所望の特性に合わせたゲル化剤を製造することができます。

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
1-ethyl-3-methyl imidazolium acetate Aldrich 51053-100G-F Produced by BASF ≥90%, dried on a rotary evaporated before use (10 mBar, 40 °C, 1 hr)
CAS NUMBER: 143314-17-4
1,3-diphenyl-2-propen-1-one Aldrich 11970-100G 98.0%
CAS NUMBER: 94-41-7
trans-cinnamaldehyde  Aldrich C80687-25G 99%, stored under nitrogen prior to use
CAS NUMBER: 14371-10-9
1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene Aldrich 139009-25G 98%
CAS NUMBER: 6674-22-2
Methanol Sigma-Aldrich 32213N-2.5L puriss. P.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur. ≥99.8% (GC)
CAS NUMBER: 67-56-1
Dichloromethane Fischer Chemical D/1852/17X Analytic reagent grade, stabilized with amylene
CAS NUMBER: 9/2/1975
n-Heptane Fischer Chemical H/0160/17X Analytic reagent grade
CAS NUMBER: 142-82-5

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References

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