Høyt stereoselektiv syntese av 1,6-ketoestere formidlet av ioniske væsker: A Tre-komponent Reaction Aktivere rask tilgang til en ny klasse av lavmolekylære Gelators

Chemistry

Your institution must subscribe to JoVE's Chemistry section to access this content.

Fill out the form below to receive a free trial or learn more about access:

 

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations

Sundén, H., Ta, L., Axelsson, A. Highly Stereoselective Synthesis of 1,6-Ketoesters Mediated by Ionic Liquids: A Three-component Reaction Enabling Rapid Access to a New Class of Low Molecular Weight Gelators. J. Vis. Exp. (105), e53213, doi:10.3791/53213 (2015).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

Introduction

TOC 1

(Ovenfor) Tre-komponent syntese av 1,6-ketoestere: en ny klasse av lavmolekylære gelators.

Ioniske væsker (ILS) har høy stabilitet, lav flyktighet, ikke-brennbarhet og har derfor gjort oppmerksomhet som trygge reaksjonsmedier og ideelle løsemidler for resirkulering. 1-3 Dialkyl imidazoliums er en viss type av ioniske væsker som, i nærvær av en base kan deprotoneres til å gjengi en N-heterosyklisk karben (NHC). 4 Innen organocatalysis, NHCs, som opererer under forskjellige reaksjonsveier, har funnet utstrakt bruk i et bredt spekter av generiske reaksjoner. 5-11

Til tross for dette, sammenhengen mellom ILs og CC bindingen forming NHC-katalyse er relativt uutforsket. Likevel NHCs avledet fra ILs har blitt rapportert til å katalysere bindingen CC dannende reaksjoner som for eksempel benzoin kondensasjon og Stetter-reaksjonen. 12-22 kan for eksempel Davis et al., Har vist at ILs avledet fra N-alkyl-thiazoliums tjener som precatalysts i dannelsen av benzoin fra -benzaldehyd. 12

Mer nylig, Chen og medarbeidere utvidet dette konseptet ved hjelp av en imidazolium basert IL, 1-etyl-3-metyl-imidazolium-acetat (EMIMAc), for å utføre benzoin kondens på 5-hydroxymethylfurfural (HMF) for å generere 5,5 '-di (hydroksymetyl) Furoin (DHMF). 23 Gitt at ILs er kommersielt tilgjengelige og tilby en rimelig måte å generere NHCs, vi var interessert i å undersøke hva andre typer reaksjoner ILs kunne utføre. For å oppnå dette, har vi funnet at dialkylderi imidazoliums kan effektivt brukes som precatalysts i den formelle konjugerte additipå av umettede aldehyder til chalconer (figur 1), hvilket gir 1,6-ketoestere. Den mest effektive IL, EMIMAc, fremmer et høyt stereoselektiv reaksjon mellom cinnamaldehyd og chalcon. Reaksjonen foregår med høy preferanse for anti -diastereomer og 1,6-ketoestere kan isoleres i utbytter på opptil 92%. 24,25,26

Figur 1
Figur 1: IL-mediert tre-komponent, stereoselektiv tilsetning av cinnamaldehyd til chalconforbindelsen.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. Gram-skala Syntese av metyl 6-okso-3,4,6-triphenylhexanoate

  1. Tørr 1-etyl-3-metyl-imidazolium-acetat (EMIMAc) i en rundbunnet kolbe på en rotasjonsfordamper ved 10 mBar, 40 ° C i 1 time.
  2. Legg 2,1 g tørt EMIMAc og 1,0 g 1,3-difenyl-2-propen-1-on Til en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetrører.
  3. Legg 2.019 ml metanol og 2,3 g cinnamaldehyd til kolben.
  4. Ved romtemperatur (22 ° C) oppløsning av blandingen i 60 ml diklormetan med omrøring i 1 min.
  5. Deretter å tilsette 0,37 ml 1,8-diazabisyklo [5.4.0] undec-7-en (DBU) til den omrørte blandingen (trinn 1.4) og cap rundbunnet kolbe.
  6. Rør med en magnetisk rørestav med en hastighet på 500 rpm ved romtemperatur (22 ° C).
  7. Kontroller ferdig reaksjon med 1H NMR. 24 Se etter forsvinning av dobbeltbindingen i chalconforbindelsen i 7,8 ppm-området.
  8. Når reaksjonen har nådd komplettering fjerne de flyktige stoffene på en rotasjonsfordamper ved 10 mBar, 20 ° C i 15 min.
  9. Tilsett 50 ml metanol til resten for å oppløse EMIMAc ved omrøring med en magnetisk rørestav.
  10. Fjern de faste stoffer fra veggene i kolben ved å røre kraftig med en magnetisk rørestav med en hastighet på 750 rpm i 30 min. Om nødvendig, bruk en slikkepott til å fjerne gjenværende faste stoffer fra veggene.
  11. Filtrer blandingen på en fritte (porestørrelse 3).
  12. Vask med ytterligere 20 ml metanol. Hvis gjenvinning av EMIMAc er ønskelig å fordampe den metanoliske filtratet. (trinn 2.1).
  13. Fortsatt på fritten, forsiktig dele filterkaken (fra trinn 1.11) i mindre stykker med en spatel og overføre de faste stoffer via en pulvertrakt til en forhånds-veid rundkolbe og tørk det faste materiale under vakuum.
  14. Vei kolben og beregne avkastningen.
  15. Analyser av produktet ved 1H NMR (trinn 1.7). Sammenlign med rapporterte spektra. 24
title "> 2. Gjenvinning av EMIMAc

  1. Fjern de flyktige bestanddeler fra den metanoliske blanding (fra trinn 1.12) under redusert trykk på 10 mbar, ved 40 ° C i 30 min.
  2. Analyser den resulterende olje ved 1H NMR og 13C NMR for å kontrollere at EMIMAc er til stede. 24
  3. Bruk resirkulert EMIMAc fra trinn 1.2.

3. Gele

  1. Utarbeidelse av en lagerløsning
    1. Tilsett 200 mg av metyl-6-okso-3,4,6-triphenylhexanoate (produktet fra trinn 1.15), og en magnetisk rørestav i en ampulle. Tilsett 2,0 ml diklormetan for å oppløse ketoester. Rør til alt er oppløst.
  2. Geling
    1. Tilsett 50 ml heptan i et 500 ml begerglass. Tilsett 1,5 ml av lagerløsningen til heptan. Rør raskt for å sikre tilstrekkelig blanding og la stå uten omrøring ved omgivelsestemperatur inntil gelering finner sted.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Som eksemplifisert ovenfor, EMIMAc tjene som en precatalyst i den formelle konjugat tilsetning av α, β-umettet aldehyd til chalconer. Andre kommersielt tilgjengelige imidazolium basert ILs så som 1-etyl-3-metylimidazoliumklorid (EMIMCl) og 1-butyl-3-metylimidazoliumklorid (BMIMCl) ble også undersøkt, men disse reaksjonene fortsatte i lavere utbytter som indikerer at acetatet anion kan være viktig for reaktivitet (tabell 1, oppføring 1-3). 27,28 *

* Rollen av anionet i denne reaksjon er for tiden uklart. For undersøkelser av rollen til anionet i NHC-katalyse se referanser 27 og 28.

Tabell 1

Tabell 1: optimalisering av reaksjonsbetingelsene for syntesen av en.

som A og B var mindre effektiv enn EMIMAc og ga en ketoester i 33% og 46% utbytte, respektivt (tabell 1, oppføring 4 og 6). I tillegg, for å oppnå en effektiv reaksjon ved bruk av et ko-oppløsningsmiddel er nødvendig, hvor den ko-løsningsmiddel gir en homogen fasereaksjon ved å oppløse både IL og sluttproduktet. Som et ko-løsningsmiddel, diklormetan ga best resultat med hensyn til reaksjonsutbytte. Arbeidet med å finne en mer godartet løsemiddel ble gjort; metanol og acetonitril er også mulig å anvende som ko-løsningsmidler, men på bekostning av lavere utbytter (tabell 1, oppføring 7 og 8). Valget av base er også viktig, uten tilsetning av basen ingen reaksjon kan observeres (tabell 1, oppføring 9). DBU ble funnet å være optimal base (Tabell 1, oppføring 1), men karbonat-baser ble også levedyktig gir full omdannelse innen 1,5 time, men med en høyere grad of biprodukt-dannelse (tabell 1, oppføring 11, 72% utbytte). Mildere baser som trietylamin bare ga spormengder av produktet (tabell 1, oppføring 10). Videre er de enkelte komponenter av IL mediert trekomponent-reaksjon kan varieres for å innføre flere funksjonelle grupper til ketoesteren ryggrad. Chalconer bærer elektrondonerende grupper og halogensubstituenter er godt tolerert og fortsetter i høy dr og gode avlinger (figur 2, oppføringer 2-10). For eksempel, ketoester 6 bærer en brom-substituent på den aromatiske ringen, et passende stillas for krysskopling kjemi, kan isoleres i 75% utbytte. Den α, β-umettet aldehyd kan også endres slik at innføring av en klor-, metyl- og metoksy-gruppen på ketoesteren ryggraden uten å påvirke selektiviteten eller utbyttet (figur 2, oppføringer 11-13). Videre, forskjellige primære alkoholer, slik som etanol og benzylalkohol kan en LSO bli innført (figur 2, oppføringer 14 og 15).

Figur 2
Figur 2:. (. 2.5 ekv) Omsetning omfanget av den formelle konjugat tilsetning av a, p-umettede aldehyder til chalconer (a) Reaksjoner utført ved romtemperatur, diklormetan, DBU (. 0,5 ekv), IL, aldehyd (3 ekv.) , chalkon (1 ekv. 0,08 M), alkohol (10 ekv.). (B) Gir refererer til isolerte utbytter etter rensing. Modifisert fra referanse 24.

Spesielt reaksjonene er meget stereoselektiv og bare anti -diastereoisomer oppnås. Den anti -orientert vicinal difenyletylen ble bestemt ved røntgenanalyse av forbindelse 3 (figur 3).

jpg "/>
Figur 3: Ortep tegning av ketoester 3. Re-print med tillatelse fra referanse 24.

Som vist den rene ketoester 1 kan oppnås etter en enkel opparbeiding og vasking protokoll. IL kan deretter gjenvinnes etter fordampning av metanolisk oppløsning. IL er gjenvunnet opp til fem ganger uten reduksjon i reaksjonsutbyttet. 24

Videre er 1,6-ketoestere er også potente gelators i hydrokarbonløsningsmidler slik som heksan og heptan (figur 4). 29 Gelerings er konsentrasjonsavhengig og ketoester 1 gelates allerede ved en konsentrasjon på 2 mg / ml i løpet av 10 min. Ved høyere konsentrasjoner forekommer gelering i løpet av et min. Geldannelsestiden er reversibel og tillegg av diklormetan eller oppvarming vil re-oppløse ketoester.

ig4.jpg "/>
Figur 4: Gelering i heptan (a og b) organogel av gelator 1 i heptan (5 mg / ml).. (C) Gel fjernes fra begeret.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Basert på det anti-konfigurasjon bestemt ved røntgenanalyse av ketoester 3 og på den mekanistiske undersøkelsen foreslått av Bode og medarbeidere 30 det følgende reaksjonsskjema er foreslått (figur 5). Deprotonering av IL genererer NHC arter; den NHC reagerer med den umettede aldehyd for å danne det mellomliggende Breslow I. Breslow mellomliggende og chalconet reagere i en kryss-benzoin reaksjon under dannelse av dien II. Intermediate II gjennomgår en oksygen-Cope omorganisering via båt overgangstilstand (TS), sette anti -orienterte stereosentre III. Etter tautomerisering, reagerer med metanol for å gi produktet, og regenerering av katalysatoren acyl azolium IV.

Figur 5
Figur 5: Katalytisk syklus av NHC-katalysert addisjon av chalcone til cinnamaldehyd (R = Me, Et). Re-skrive ut med tillatelse fra referanse 24.

Kritisk trinn av betydning er tillegg sekvens av reagensene. Dersom DBU ikke blir tilsatt som den siste reagens reaksjonsutbyttene tendens til å bli meget lav. Det er også anbefalt, siden restmengde av flyktig materiale som er tilstede i EMIMAc kan føre til biprodukter for å fordampe EMIMAc før bruk. I vasketrinnet (1,12) de store biter av produktet må knuses for å oppnå tilstrekkelig rent materiale.

Feilsøking

Geltilstand er en metastabil tilstand, og gelene uunngåelig bli kornete over tid. Men hvis gelene er kornete direkte etter dannelsen en mulig årsak kan være at geleringen utføres ved en for høy konsentrasjon gelator.

I dag er reaksjonene må gjennomføres med overskuddsmengder av EMIMAc, aldehyd og metanol for å oppnå en høy omdannelse. Fra effektivitet perspektivDette er ikke optimalt, men lavere innhold av enten reagenser medføre redusert reaksjonsutbytter.

Syntesen av 1,6-ketoestere er svært stereo, fortsetter i god til gode utbytter. I tillegg gjør en effektiv vasking protokoll et rent ketoester sluttprodukt uten behov for løsningsmiddel-krevende kromatografi. Alternative metoder for selektivt å få tilgang til de høyt funksjonaliserte 1,6-ketoestere er vesentlig mer omstendelig.

Metodikken present gitt enkel syntese av en via en tre-komponent reaksjon, og tilbyr en rask måte å generere molekylær mangfold. Kombinert med styrken av en som en organogelator Denne teknikken kan således anvendes for en rask evaluering av 1,6-ketoestere som en ny klasse av LMWG. Metoden tillater produksjon av skreddersydde gelators med ønskelige egenskaper, som gir tilgang til nye materialer.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1-ethyl-3-methyl imidazolium acetate Aldrich 51053-100G-F Produced by BASF ≥90%, dried on a rotary evaporated before use (10 mBar, 40 °C, 1 hr)
CAS NUMBER: 143314-17-4
1,3-diphenyl-2-propen-1-one Aldrich 11970-100G 98.0%
CAS NUMBER: 94-41-7
trans-cinnamaldehyde  Aldrich C80687-25G 99%, stored under nitrogen prior to use
CAS NUMBER: 14371-10-9
1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene Aldrich 139009-25G 98%
CAS NUMBER: 6674-22-2
Methanol Sigma-Aldrich 32213N-2.5L puriss. P.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur. ≥99.8% (GC)
CAS NUMBER: 67-56-1
Dichloromethane Fischer Chemical D/1852/17X Analytic reagent grade, stabilized with amylene
CAS NUMBER: 9/2/1975
n-Heptane Fischer Chemical H/0160/17X Analytic reagent grade
CAS NUMBER: 142-82-5

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Hallett, J. P., Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids: Solvents for Synthesis and Catalysis. 2. Chem. Rev. 111, 3508-3576 (2011).
  2. Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids. Solvents for Synthesis and Catalysis. Chem. Rev. 99, 2071-2084 (1999).
  3. Vora, H. U., Wheeler, P., Rovis, T. Exploiting acyl and enol azolium intermediates via N-hetero- cyclic carbene-catalyzed reactions of α-reducible aldehydes. Adv. Synth. Catal. 354, 1617-1639 (2012).
  4. Holloczki, O., et al. Carbenes in ionic liquids. New J. Chem. 34, 3004-3009 (2010).
  5. Enders, D., Balensiefer, T. Nucleophilic Carbenes in Asymmetric Organocatalysis. Acc. Chem. Res. 37, 534-541 (2004).
  6. Enders, D., Niemeier, O., Henseler, A. Organocatalysis by N-Heterocyclic Carbenes. Chem. Rev. 107, 5606-5655 (2007).
  7. List, B. Enamine Catalysis Is a Powerful Strategy for the Catalytic Generation and Use of Carbanion Equivalents. Acc. Chem. Res. 37, 548-557 (2004).
  8. Nair, V., Bindu, S., Sreekumar, V. N-Heterocyclic carbenes: Reagents, not just ligands! Angew. Chem. Int. Ed. 43, 5130-5135 (2004).
  9. Marion, N., Dìez-González, S., Nolan, S. P. N-Heterocyclic Carbenes as Organocatalysts. Angew. Chem. Int. Ed. 46, 2988-3000 (2007).
  10. Biju, A. T., Kuhl, N., Glorius, F. Extending NHC-Catalysis: Coupling Aldehydes with Unconventional Reaction Partners. Acc. Chem. Res. 44, 1182-1195 (2011).
  11. Bugaut, X., Glorius, F. Organocatalytic umpolung: N-heterocyclic carbenes and beyond. Chem. Soc. Rev. 41, 3511-3522 (2012).
  12. Davis, hj Jr., Forrester, K. J. Thiazolium-ion based organic ionic liquids (OILs).1,2 Novel OILs which promote the benzoin condensation. Tetrahedron Lett. 40, 1621-1622 (1999).
  13. Xu, L. -W., Gao, Y., Yin, J. -J., Li, L., Xia, C. -G. Efficient and mild benzoin condensation reaction catalyzed by simple 1-N-alkyl-3-methylimidazolium salts. Tetrahedron Lett. 46, 5317-5320 (2005).
  14. Jiang, F. S., Yu, H., Gao, G., Xie, R. G. Benzoin condensation in imidazolium based room-temperature ionic liquids. Chin. Chem. Lett. 16, 321-324 (2005).
  15. Estager, J., Lévêque, J. M., Turgis, R., Draye, M. Solventless and swift benzoin condensation catalyzed by 1-alkyl-3-methylimidazolium ionic liquids under microwave irradiation. J. Mol. Catal. A: Chem. 256, 261-264 (2006).
  16. Estager, J., Lévêque, J. -M., Turgis, R., Draye, M. Neat benzoin condensation in recyclable room-temperature ionic liquids under ultrasonic activation. Tetrahedron Lett. 48, 755-759 (2007).
  17. Orsini, M., Chiarotto, I., Elinson, M. N., Sotgiu, G., Inesi, A. Benzoin condensation in 1,3-dialkylimidazolium ionic liquids via electrochemical generation of N-heterocyclic carbene. Electrochem. Commun. 11, 1013-1017 (2009).
  18. Dunn, M. H., Cole, M. L., Harper, J. B. Effects of an ionic liquid solvent on the synthesis of [gamma]-butyrolactones by conjugate addition using NHC organocatalysts. RSC Advances. 2, 10160-10162 (2012).
  19. Kelemen, Z., Holloczki, O., Nagy, J., Nyulaszi, L. An organocatalytic ionic liquid. Org. Biomol. Chem. 9, 5362-5364 (2011).
  20. Yu, F. -L., Zhang, R. -L., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Synthesis of thermoregulated phase-separable triazolium ionic liquids catalysts and application for Stetter reaction. Tetrahedron. 66, 9145-9150 (2010).
  21. Aupoix, A., Vo-Thanh, G. Solvent-free synthesis of alkylthiazolium-based ionic liquids and their use as catalysts in the intramolecular Stetter reaction. Synlett. 1915-1920 (2009).
  22. Yu, F. -L., Jiang, J. -J., Zhao, D. -M., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Imidazolium chiral ionic liquid derived carbene-catalyzed conjugate umpolung for synthesis of [gamma]-butyrolactones. RSC Advances. 3, 3996-4000 (2013).
  23. Liu, D., Zhang, Y., Chen, E. Y. X. Organocatalytic upgrading of the key biorefining building block by a catalytic ionic liquid and N-heterocyclic carbenes. Green Chem. 14, 2738-2746 (2012).
  24. Ta, L., Axelsson, A., Bijl, J., Haukka, M., Sundén, H. Ionic Liquids as Precatalysts in the Highly Stereoselective Conjugate Addition of α,β-Unsaturated Aldehydes to Chalcones. Chem. Eur. J. 20, 13889-13893 (2014).
  25. Nair, V., et al. Nucleophilic Heterocyclic Carbene Catalyzed Annulation of Enals to Chalcones in Methanol: A Stereoselective Synthesis of Highly Functionalized Cyclopentanes. Org. Lett. 11, 2507-2510 (2009).
  26. Ma, J., Huang, Y., Chen, R. N-Heterocyclic carbene-catalyzed (NHC) three-component domino reactions: highly stereoselective synthesis of functionalized acyclic ϵ-ketoesters. Org. Biomol. Chem. 9, 1791-1798 (2011).
  27. Domingo, L. R., Saez, J. A., Arno, M. A DFT study on the NHC catalysed Michael addition of enols to α,β-unsaturated acyl-azoliums. A base catalysed C-C bond-formation step. Org. Biomol. Chem. 12, 895-904 (2014).
  28. Kaeobamrung, J., Mahatthananchai, J., Zheng, P., Bode, J. W. An Enantioselective Claisen Rearrangement Catalyzed by N-Heterocyclic Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132, 8810-8812 (2010).
  29. Zweep, N., van Esch, J. H. Functional Molecular Gels. The Royal Society of Chemistry. 1-29 (2014).
  30. Chiang, P. -C., Kaeobamrung, J., Bode, J. W. Enantioselective, Cyclopentene-Forming Annulations via NHC-Catalyzed Benzoin−Oxy-Cope Reactions. J. Am. Chem. Soc. 129, 3520-3521 (2007).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics