Sintesi altamente stereoselettiva di 1,6-chetoesteri Mediata da liquidi ionici: una reazione a tre componenti Abilitazione accesso rapido a una nuova classe di basso peso molecolare Gelators

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Sundén, H., Ta, L., Axelsson, A. Highly Stereoselective Synthesis of 1,6-Ketoesters Mediated by Ionic Liquids: A Three-component Reaction Enabling Rapid Access to a New Class of Low Molecular Weight Gelators. J. Vis. Exp. (105), e53213, doi:10.3791/53213 (2015).

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Abstract

Introduction

TOC 1

(Sopra) sintesi tricomponente di 1,6-chetoesteri: una nuova classe di gelators basso peso molecolare.

I liquidi ionici (ILS) hanno elevata stabilità, bassa volatilità, non infiammabilità e hanno quindi reso attenzione come mezzo di reazione sicure e solventi ideali per il riciclaggio. 1-3 imidazoliums dialchil sono un certo tipo di liquidi ionici che, in presenza di una base , può essere deprotonato rendere un carbene N-eterociclico (NHC). 4 Nel campo dell'organocatalisi, NHCs, operando sotto percorsi di reazione distinti, hanno trovato uso diffuso in un'ampia gamma di reazioni generiche. 5-11

Nonostante questo, la connessione tra ILs e legame CC Forming NHC-catalisi è relativamente inesplorato. Tuttavia, NHCs derivato da ILs sono stati segnalati per catalizzare reazioni di formazione di legami CC, come la condensazione benzoino e la reazione Stetter. 12-22 Ad esempio, Davis et al. Hanno dimostrato che ILs derivati ​​da thiazoliums N-alchil servono come precatalysts nel formazione di benzoino dal benzaldeide. 12

Più di recente, Chen e colleghi di lavoro ampliato questo concetto con un imidazolio basato IL, 1-etil-3-metil imidazolio acetato (EMIMAc), per eseguire la condensa benzoino, il 5-idrossimetilfurfurale (HMF) per generare 5,5 '-di (idrossimetil) Furoin (DHMF). 23 Dato che ILs sono disponibili in commercio e offrono un modo economico di generare NHCs, siamo stati interessati a indagare quello che altri tipi di reazioni ILs potrebbe svolgere. A tal fine, abbiamo scoperto che dialchilici imidazoliums potrebbero efficacemente essere utilizzati come precatalysts nel coniugato additi formalesu aldeidi insature a calconi (figura 1) dà 1,6-chetoesteri. Il più efficiente IL, EMIMAc, promuove una forte reazione stereoselettiva tra cinnamaldeide e calcone. La reazione avviene con alta preferenza per l'anti -diastereomer e gli 1,6-chetoesteri può essere isolato con rese fino al 92%. 24,25,26

Figura 1
Figura 1: IL-mediata tricomponente, addizione stereoselettiva di cinnamaldeide a calconi.

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Protocol

1. Gram-scala Sintesi di metile 6-oxo-3,4,6-triphenylhexanoate

  1. Lavaggio 1-etil-3-metil acetato imidazolio (EMIMAc) in un pallone a fondo rotondo su un evaporatore rotante a 10 mBar, 40 ° C per 1 ora.
  2. Aggiungere 2,1 g di secco EMIMAc e 1,0 g di 1,3-difenil-2-propen-1-one per un Pallone da 100 ml a fondo tondo dotato di un agitatore magnetico.
  3. Aggiungere 2.019 ml di metanolo e 2,3 g di cinnamaldeide al pallone.
  4. A temperatura ambiente (22 ° C) sciogliere la miscela in 60 ml di diclorometano agitando per 1 min.
  5. Successivamente aggiungere 0,37 ml di 1,8 diazabiciclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) alla miscela di agitazione (passo 1.4) e tappare il pallone a fondo tondo.
  6. Mescolare con una ancoretta magnetica ad una velocità di 500 rpm a temperatura ambiente (22 ° C).
  7. Controllare il completamento della reazione con 1 H NMR. 24 Cercare scomparsa del doppio legame del chalcone nell'area 7,8 ppm.
  8. Quando la reazione è raggiunto completamento rimuovere le sostanze volatili in un evaporatore rotante a 10 mBar, 20 ° C per 15 min.
  9. Aggiungere 50 ml di metanolo al residuo di sciogliere il EMIMAc mescolando con un bastoncino magnetico.
  10. Rimuovere i solidi dalle pareti del pallone agitando violentemente con ancoretta magnetica ad una velocità di 750 rpm per 30 min. Se necessario, utilizzare una spatola per rimuovere residui solidi dalle pareti.
  11. Filtrare la miscela su una fritta (dimensione dei pori 3).
  12. Lavare con altri 20 ml di metanolo. Se si desidera il riciclaggio del EMIMAc evaporare il filtrato metanolica. (passo 2.1).
  13. Sempre sul fritta, dividere delicatamente il panello di filtrazione (dal punto 1.11) in pezzi più piccoli con una spatola e trasferire i solidi tramite una tramoggia ad un pallone a fondo rotondo pre-pesato e asciugare i solidi sotto vuoto.
  14. Pesare il pallone e calcolare il rendimento.
  15. Analizzare il prodotto da 1 H NMR (punto 1.7). Confronta con spettri riportati. 24
title "> 2. Riciclaggio di EMIMAc

  1. Rimuovere le sostanze volatili dalla miscela metanolica (dal punto 1.12) sotto pressione ridotta di 10 mbar, a 40 ° C per 30 min.
  2. Analizzare l'olio risultante da 1H NMR e 13 C NMR per controllare che EMIMAc è presente. 24
  3. Utilizzare il EMIMAc riciclato a partire dal punto 1.2.

3. gelificazione

  1. Preparazione di una soluzione madre
    1. Aggiungere 200 mg di metil 6-oxo-3,4,6-triphenylhexanoate (il prodotto dal punto 1.15) e di una ancoretta magnetica di una fiala. Aggiungere 2,0 ml di diclorometano per sciogliere il chetoestere. Mescolare fino a quando tutto si è dissolto.
  2. Gelificazione
    1. Aggiungere 50 ml di eptano in un becher da 500 ml. Aggiungere 1,5 ml della soluzione madre al eptano. Mescolate rapidamente per garantire un'adeguata miscelazione e lasciare riposare senza agitazione a temperatura ambiente finché non si verifica gelificazione.

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Representative Results

Come esemplificato sopra, EMIMAc servire come precatalyst nel coniugato aggiunta formale α, β-insaturo aldeidi a calconi. Altri commercialmente disponibili imidazolio ILs base come il cloruro di 1-etil-3-methylimidazolium (EMIMCl) e cloruro di 1-butil-3-methylimidazolium (BMIMCl) sono stati esaminati, tuttavia, queste reazioni sono svolte in rese inferiori che indicano che l'anione acetato può essere importante per la reattività (Tabella 1, ingresso 1-3). 27,28 *

* Il ruolo degli anioni in questa reazione è al momento chiaro. Per gli studi sul ruolo della anione in NHC-catalisi vedere, fa riferimento 27 e 28.

Tabella 1

Tabella 1: ottimizzazione delle condizioni di reazione per la sintesi di 1.

A e B erano meno efficienti di EMIMAc e ha dato chetoestere 1 nel 33% e 46% dei rendimenti, rispettivamente (Tabella 1, ingresso 4 e 6). Inoltre, per ottenere una reazione efficace è necessario l'uso di un co-solvente, in cui il cosolvente fornisce una reazione fase omogenea sia dissoluzione del prodotto IL e fine. Come co-solvente diclorometano fornito il miglior risultato per quanto riguarda la resa di reazione. Si è cercato di trovare un solvente più benigna; metanolo e acetonitrile è possibile utilizzare come cosolventi ma a scapito delle rese inferiori (Tabella 1, ingresso 7 e 8) anche. La scelta di base è anche importante, senza base aggiunta alcuna reazione può osservare (Tabella 1, voce 9). DBU è risultato essere la base ottimale (Tabella 1, voce 1), ma basi carbonato erano anche realizzabile dando conversione completa entro 1,5 ore ma con un più alto grado oformazione f sottoprodotto (Tabella 1, ingresso 11, 72% di resa). Basi più lievi quali trietilammina dato solo tracce di prodotto (Tabella 1, voce 10). Inoltre, i singoli componenti del IL mediati reazione a tre componenti può essere variata per introdurre vari gruppi funzionali alla dorsale chetoestere. Calconi portanti donatore di elettroni gruppi e alogenati sono ben tollerati e procedere in alta dr e buone rese (Figura 2, record 2-10). Ad esempio, chetoestere 6 recante una bromo-sostituente sull'anello aromatico, un ponteggio comoda per la chimica cross-coupling, può essere isolato nel 75% di rendimento. L'α, β-insaturo aldeide può essere alterato permettere l'introduzione di un cloro-, metil- e metossi-gruppo sul backbone chetoestere senza influenzare la selettività o resa (Figura 2, voci 11-13). Alcoli Inoltre, diverso primari come l'etanolo e alcol benzilico può un LSO essere introdotto (Figura 2, ingressi 14 e 15).

Figura 2
Figura 2:. (. 2.5 equiv) ambito di reazione del coniugato aggiunta formale alfa, aldeidi beta-insaturi a calconi (a) Le reazioni eseguita a RT, diclorometano, DBU (. 0,5 equiv), IL, aldeidi (3 equiv.) , chalcone (1 equiv. 0,08 M), l'alcol (10 equiv.). (B) produce riferiscono a rendimenti isolati dopo la depurazione. Modificato da riferimento 24.

In particolare le reazioni sono estremamente stereoselettiva e solo si ottiene l'anti -diastereoisomer. Il -oriented difeniletilene contro vicinal stata determinata mediante analisi ai raggi X sul composto 3 (Figura 3).

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Figura 3: Disegno ORTEP di chetoestere 3. Re-stampa con il permesso di riferimento 24.

Come mostrato puro chetoestere 1 può essere ottenuta dopo un semplice protocollo workup e lavaggio. L'IL può essere riciclato dopo l'evaporazione della soluzione di metanolo. La IL è stato riciclato fino a cinque volte senza diminuzione della resa di reazione. 24

Inoltre, i 1,6-chetoesteri sono anche potenti gelators in solventi idrocarburici come esano ed eptano (Figura 4). 29 La gelificazione è dipendente dalla concentrazione e chetoestere 1 gelates già ad una concentrazione di 2 mg / ml in 10 min. A concentrazioni più elevate gelazione avviene entro un min. La gelificazione è reversibile e aggiunta di diclorometano o riscaldamento si ri-sciogliere il chetoestere.

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Figura 4: gelificazione in eptano (A e B) di organogel gelator 1 in eptano (5 mg / ml).. (C) Gel rimosso dal bicchiere.

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Discussion

Sulla base anti configurazione beta determinata mediante analisi ai raggi X di chetoestere 3 e l'indagine meccanicistica proposto da Bode e collaboratori 30 il seguente percorso reazione viene suggerito (Figura 5). Deprotonazione dell'IL genera specie NHC; NHC reagisce con l'aldeide insaturo per formare il Breslow intermedio I. Il Breslow intermedio e il chalcone reagire in reazione di benzoino per formare diene II. Intermedio II subisce un riarrangiamento ossi-Cope via dello stato di transizione barca (TS), l'impostazione dei centri stereogenici -oriented anti-III. Dopo tautomerizzazione, acile azolium IV reagisce con metanolo per consegnare il prodotto e rigenerare il catalizzatore.

Figura 5
Figura 5: ciclo catalitico dell'aggiunta NHC-catalizzata di chalcone a cinnamaldeide (R = Me, Et). Ri-stampare con il permesso di riferimento 24.

Fase critica di importanza è la sequenza aggiunta dei reagenti. Se DBU non viene aggiunto come l'ultimo reagente le rese di reazione tendono a diventare molto basso. Si raccomanda inoltre di far evaporare l'EMIMAc prima dell'uso da quantità residua di materiale volatile presente in EMIMAc può portare a sottoprodotti. Nella fase di lavaggio (1.12) i grandi blocchi di prodotto devono essere schiacciati per ottenere materiale sufficientemente puro.

Risoluzione dei problemi

Lo stato di gel è uno stato metastabile e gel inevitabilmente diventa granuloso nel tempo. Tuttavia, se i gel sono sgranate direttamente dopo la formazione di una possibile causa potrebbe essere che la gelificazione viene condotta ad una concentrazione elevata gelator.

Attualmente, le reazioni devono essere condotte con quantità in eccesso di EMIMAc, aldeidi e metanolo per ottenere una elevata conversione. Dal punto di vista di efficienzaquesto non è ottimale ma inferiori carichi di entrambi i reagenti determinano rese di reazione diminuito.

La sintesi dei 1,6-chetoesteri è altamente stereoselettiva, procede bene ottime rese. Inoltre, un protocollo lavaggio efficace rende un prodotto finale puro chetoestere senza la necessità di cromatografia esigenti solvente. Metodi alternativi per accedere selettivamente i altamente funzionalizzati 1,6-chetoesteri sono molto più laborioso.

Data la facile sintesi di 1 tramite una reazione a tre componenti, la metodologia presentata offre un modo rapido per generare diversità molecolare. In combinazione con la potenza di 1 come organogelator, questa tecnica può quindi essere utilizzata per una rapida valutazione dei 1,6-chetoesteri come una nuova classe di LMWG. Il metodo permette la produzione di gelators misura con proprietà desiderabili, consentendo l'accesso a nuovi materiali.

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
1-ethyl-3-methyl imidazolium acetate Aldrich 51053-100G-F Produced by BASF ≥90%, dried on a rotary evaporated before use (10 mBar, 40 °C, 1 hr)
CAS NUMBER: 143314-17-4
1,3-diphenyl-2-propen-1-one Aldrich 11970-100G 98.0%
CAS NUMBER: 94-41-7
trans-cinnamaldehyde  Aldrich C80687-25G 99%, stored under nitrogen prior to use
CAS NUMBER: 14371-10-9
1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene Aldrich 139009-25G 98%
CAS NUMBER: 6674-22-2
Methanol Sigma-Aldrich 32213N-2.5L puriss. P.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur. ≥99.8% (GC)
CAS NUMBER: 67-56-1
Dichloromethane Fischer Chemical D/1852/17X Analytic reagent grade, stabilized with amylene
CAS NUMBER: 9/2/1975
n-Heptane Fischer Chemical H/0160/17X Analytic reagent grade
CAS NUMBER: 142-82-5

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References

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