Síntese altamente Stereoselective de 1,6-cetoésteres Mediada por líquidos iônicos: A reacção de três componente permitindo o rápido acesso a uma nova classe de baixo peso molecular Gelators Peso

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Sundén, H., Ta, L., Axelsson, A. Highly Stereoselective Synthesis of 1,6-Ketoesters Mediated by Ionic Liquids: A Three-component Reaction Enabling Rapid Access to a New Class of Low Molecular Weight Gelators. J. Vis. Exp. (105), e53213, doi:10.3791/53213 (2015).

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Abstract

Introduction

TOC 1

(Acima) síntese Três-componente do 1,6-cetoésteres: uma nova classe de gelators baixo peso molecular.

Os líquidos iónicos (ILS) têm uma elevada estabilidade, baixa volatilidade, não inflamabilidade e, portanto, têm prestado atenção como meios de reacção seguras e solventes ideais para reciclagem. 1-3 imidazoliums dialquilo é um certo tipo de líquidos iónicos que, na presença de uma base, , pode ser desprotonado para renderizar um carbeno N-heterocíclicos (NHC) 4. No campo da organocatálise, NHCs, operando sob caminhos de reação distintas, têm encontrado uso generalizado em uma ampla gama de reações genéricas. 5-11

Apesar disso, a ligação entre TIs e ligação CC forming NHC-catálise é relativamente inexplorado. No entanto, NHCs derivado de ILS têm sido relatados para catalisar reacções de formação de ligações CC, tais como a condensação de benzoína e a reacção Stetter 12-22. Por exemplo, Davis et ai. Demonstraram que LIs thiazoliums derivados de N-alquilo servir como no precatalysts 12 formação de benzoína do benzaldeído.

Mais recentemente, Chen e colegas de trabalho expandido este conceito utilizando uma base imidazólio IL, 1-etil-3-metil imidazólio de etilo (EMIMAc), para efectuar a condensação de benzoína em 5-hidroximetilfurfural (HMF) para gerar 5,5 '-di (hidroximetil) furoin (DHMF). 23 Dado que as TIs estão disponíveis comercialmente e oferecem uma forma barata de gerar NHCs, estávamos interessados ​​em investigar o que os outros tipos de reações ILs poderia realizar. Para este fim, descobriu-se que de dialquilo imidazoliums poderia ser usado eficientemente como precatalysts no additi formal de conjugadode aldeídos insaturados em a calconas (Figura 1) para dar 1,6-cetoésteres. A IL mais eficiente, EMIMAc, promove uma reacção altamente estereosselectiva entre cinamaldeído e chalcona. A reacção ocorre com elevada preferência pelo anti -diastereero e os 1,6-cetoésteres pode ser isolado com rendimentos de até 92%. 24,25,26

figura 1
Figura 1: IL-mediada de três componentes, além estereosselectiva de cinamaldeído a calcona.

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Protocol

1. Síntese Gram-escala de metil-6-oxo-l, 3,4,6-triphenylhexanoate

  1. Seco 1-etil-3-metil imidazólio de etilo (EMIMAc) em um balão de fundo redondo sobre um evaporador rotativo a 10 mbar, 40 ° C durante 1 h.
  2. Adicionar 2,1 g de EMIMAc seco e 1,0 g de 1,3-difenil-2-propen-1-ona A uma balão de 100 ml de fundo redondo equipado com um agitador magnético.
  3. Adicionar 2,019 ml de metanol e 2,3 g de cinamaldeído para o balão.
  4. À temperatura ambiente (22 ° C) dissolver a mistura em 60 ml de diclorometano por agitao durante 1 min.
  5. Subsequentemente adiciona 0,37 ml de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) à mistura em agitação (passo 1.4) e a tampa do frasco de fundo redondo.
  6. Agita-se com uma barra de agitação magnética, a uma velocidade de 500 rpm à temperatura ambiente (22 ° C).
  7. Verificar se completar a reacção com 1 H-RMN. 24 olhar para o desaparecimento da ligação dupla do chalcona na área de 7,8 ppm.
  8. Quando a reacção atingiu conclusão remover os voláteis num evaporador rotativo a 10 mbar, 20 ° C durante 15 min.
  9. Adicionar 50 ml de metanol ao resíduo para o dissolver EMIMAc por agitação com uma barra de agitação magnética.
  10. Remover os sólidos a partir das paredes do balão por agitação violenta com uma barra de agitação magnética, a uma velocidade de 750 rpm durante 30 min. Se necessário, utilizar uma espátula para remover os sólidos restantes das paredes.
  11. Filtra-se a mistura sobre um filtro poroso (dimensão de poro 3).
  12. Lava-se com 20 ml adicionais de metanol. Se a reciclagem do EMIMAc é desejado evaporar o filtrado metanólico. (passo 2.1).
  13. Ainda sobre a frita, dividir suavemente o bolo de filtração (a partir do passo 1.11) em pedaços pequenos com uma espátula e transferir os sólidos através de um funil de pó para um balão de fundo redondo pré-pesados ​​e secar os sólidos sob vácuo.
  14. Pesa-se o balão e o cálculo do rendimento.
  15. Analisar o produto por RMN de 1 H (passo 1.7). Compare com espectros relatado 24.
title "> 2. Reciclagem de EMIMAc

  1. Remover os voláteis a partir da mistura de metanol (a partir do passo 1.12) sob pressão reduzida de 10 mbar, a 40 ° C durante 30 min.
  2. 24 Analisar o óleo resultante por 1 H RMN e 13 C RMN para verificar se está presente EMIMAc.
  3. Use a EMIMAc reciclado a partir do passo 1.2.

3. Gelation

  1. Preparação de uma solução stock
    1. Adicionar 200 mg de metil-6-oxo-l, 3,4,6-triphenylhexanoate (o produto do passo 1.15) e uma barra de agitação magnética a um frasco. Adicionar 2,0 ml de diclorometano para dissolver o cetoéster. Mexa até que tudo se dissolva.
  2. Gelificação
    1. Adicionar 50 ml de heptano a um copo de 500 ml. Adicionar 1,5 ml de solução de estoque para o heptano. Agita-se rapidamente para assegurar uma mistura adequada e deixe repousar sem agitação à temperatura ambiente até que a gelificação ocorre.

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Representative Results

Tal como exemplificado antes, EMIMAc servir como um pré-catalisador na adição conjugada de formal de α, β-aldeído insaturado de chalconas. Outros LIs disponíveis comercialmente imidazólio base, tais como cloreto de 1-etil-3-metilimidazólio (EMIMCl) e cloreto de 1-butil-3-metilimidazólio (BMIMCl) também foram investigados, no entanto, estas reacções decorreram de rendimentos mais baixos, indicando que o anião de etilo pode ser importante para a reactividade (Tabela 1, entrada 1-3). 27,28 *

* O papel do anião nesta reacção é neste momento pouco clara. Para os estudos sobre o papel do ânion em NHC-catálise ver, faz referência 27 e 28.

tabela 1

Tabela 1: Optimização das condições de reacção para a síntese de 1.

A e B eram menos eficientes do que EMIMAc e deu-cetoéster 1, em 33% e 46% de rendimento, respectivamente (Tabela 1, entrada 4 e 6). Além disso, para conseguir uma reacção eficiente a utilização de um co-solvente é necessário, em que o co-solvente de reacção proporciona uma fase homogénea por dissolução de ambos o produto final e IL. Como co-dissolvente, diclorometano forneceu o melhor resultado no que diz respeito ao rendimento da reacção. Os esforços para encontrar um solvente mais benigna foram feitas; metanol e acetonitrilo também são possíveis de utilizar como co-solventes, mas às custas de mais baixos rendimentos (Quadro 1, entrada 7 e 8). A escolha de uma base também é importante, sem base adicionada nenhuma reacção pode ser observado (Tabela 1, entrada 9). DBU verificou-se ser a base ideal (Tabela 1, entrada 1), mas também bases de carbonato eram viáveis ​​dando conversão completa dentro de 1,5 horas mas com um maior grau óf formação de produtos secundários (Tabela 1, entrada 11, 72% de rendimento). As bases mais suaves, tais como trietilamina deu apenas quantidades vestigiais de produtos (Tabela 1, entrada 10). Além disso, os componentes individuais da IL mediada reacção de três componentes pode ser variada para introduzir vários grupos funcionais ao esqueleto do cetoéster. Chalconas rolamento elétron doar grupos e substituintes de halogéneo são bem tolerados e proceder em alta dr e bons rendimentos (Figura 2, as entradas 2-10). Por exemplo, tendo um cetoéster 6-bromo substituinte no anel aromático, um andaime conveniente para o acoplamento cruzado química, pode ser isolado em 75% de rendimento. O α, β-aldeído insaturado também pode ser alterado, permitindo a introdução de um cloro, metilo e metoxi-grupo no backbone cetoéster sem afectar a selectividade ou rendimento (Figura 2, entradas 11-13). Álcoois Além disso, diferentes primários, tais como etanol e álcool benzílico pode um lso ser introduzido (Figura 2, as entradas 14 e 15).

Figura 2
Figura 2:. (. 2,5 equiv) âmbito Reacção da adição formal de conjugado de a, aldeídos p-insaturados para calconas (a) Reacções realizadas à TA, diclorometano, DBU (. 0,5 equiv), IL, aldeído (3 equiv.) , chalcona (1 equiv. 0,08 M), o álcool (10 equiv.). (B) Rendimentos referem-se aos rendimentos isolados após purificação. Modificado de referência 24.

Nomeadamente as reações são extremamente estereo e apenas o anti -diastereoisomer é obtido. O difeniletileno vicinal -oriented anti foi determinada por análise de raios-X no composto 3 (Figura 3).

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Figura 3: Desenho ORTEP de ceto�ter 3. Re-imprimir com a permissão de referência 24.

Como mostrado o cetoéster 1 puro pode ser obtido depois de um protocolo de processamento e de uma simples lavagem. A IL podem então ser reciclados após a evaporação da solução metanólica. A IL foi reciclado até cinco vezes sem diminuição no rendimento da reação. 24

Além disso, as 1,6-cetoésteres também são potentes gelators em solventes de hidrocarbonetos, tais como hexano e heptano (Figura 4). 29 A gelificação é dependente da concentração e cetoéster 1 gelifica já a uma concentração de 2 mg / ml no prazo de 10 min. Em concentrações mais altas, a gelificação ocorre dentro de um minuto. A gelificação é reversível e adição de diclorometano ou aquecimento será re-dissolver o cetoéster.

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Figura 4: A gelificação em heptano (a e b) organogel de gelator 1 em heptano (5 mg / ml).. (C) Gel removida da proveta.

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Discussion

Com base na configuração- anti determinado por análise de raios-X de cetoéster 3 e na investigação mecanicista proposto por Bode e colegas de trabalho 30 o seguinte caminho reaccional é sugerido (Figura 5). A desprotonação do IL gera espécies NHC; o NHC reage com o aldeído insaturado, para formar o intermediário I. O Breslow Breslow intermédia e a calcona reagir numa reacção cruzada benzoína para formar dieno II. Intermediário II sofre um rearranjo oxi-Cope via estado de transição barco (TS), que estabelece os centros estereogénicos orientada anti III. Depois de tautomerização, acilo azolium IV reage com metanol para proporcionar o produto e a regeneração do catalisador.

Figura 5
Figura 5: ciclo catalítico da adição NHC-catalisada de chalcona de cinamaldeído (R = Me, Et). Ré-imprimir com a permissão de referência 24.

Passo crítico de importância é a sequência de adição dos reagentes. Se DBU não é adicionado como o último reagente os rendimentos da reacção tendem a tornar-se muito baixa. Também é recomendado para evaporar o EMIMAc antes do uso, desde quantidade residual de material volátil presente no EMIMAc pode levar a subprodutos. No passo de lavagem (1.12) os grandes pedaços de produto deve ser esmagados, a fim de obter material suficientemente puro.

Solução de problemas

O estado de gel é um estado metastable e os géis inevitavelmente se tornar granulada ao longo do tempo. No entanto, se os géis são granulado directamente após a formação de uma razão possível poderia ser que a gelificação é realizada a uma concentração elevada de gelator.

Actualmente, as reacções têm de ser conduzidas com quantidades em excesso de EMIMAc, aldeído e metanol, a fim de alcançar uma conversão elevada. Do ponto de vista da eficiênciaeste não é o ideal, mas mais baixas cargas, tanto de reagentes resultar em rendimentos de reação diminuiu.

A síntese das 1,6-cetoésteres é altamente estereosselectiva, prossegue em bons a excelentes rendimentos. Além disso, um protocolo de lavagem eficiente torna um produto final cetoéster puro sem a necessidade de cromatografia em exigindo solvente. Métodos alternativos para acessar seletivamente os altamente funcionalizados 1,6-cetoésteres são consideravelmente mais trabalhoso.

Dada a síntese fácil de 1 por meio de uma reacção de três componentes, a metodologia apresentada oferece uma maneira rápida para gerar a diversidade molecular. Combinado com a potência de 1 como um organogelator, esta técnica pode, assim, ser utilizados para uma avaliação rápida dos 1,6-cetoésteres como uma nova classe de LMWG. O método permite a produção de gelators adaptados com propriedades desejáveis, que permite o acesso a novos materiais.

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
1-ethyl-3-methyl imidazolium acetate Aldrich 51053-100G-F Produced by BASF ≥90%, dried on a rotary evaporated before use (10 mBar, 40 °C, 1 hr)
CAS NUMBER: 143314-17-4
1,3-diphenyl-2-propen-1-one Aldrich 11970-100G 98.0%
CAS NUMBER: 94-41-7
trans-cinnamaldehyde  Aldrich C80687-25G 99%, stored under nitrogen prior to use
CAS NUMBER: 14371-10-9
1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene Aldrich 139009-25G 98%
CAS NUMBER: 6674-22-2
Methanol Sigma-Aldrich 32213N-2.5L puriss. P.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur. ≥99.8% (GC)
CAS NUMBER: 67-56-1
Dichloromethane Fischer Chemical D/1852/17X Analytic reagent grade, stabilized with amylene
CAS NUMBER: 9/2/1975
n-Heptane Fischer Chemical H/0160/17X Analytic reagent grade
CAS NUMBER: 142-82-5

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References

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