البروتوكول لا يمكن التنبؤ بها من الإجهاد المزمن المعتدل لحمل أنهيدونيا في الفئران

Behavior

Your institution must subscribe to JoVE's Behavior section to access this content.

Fill out the form below to receive a free trial or learn more about access:

 

Summary

وهنا يقدم البروتوكول لا يمكن التنبؤ بها من الإجهاد المزمن المعتدل في الفئران. هذا البروتوكول الحث النمط الظاهري مثل الاكتئاب طويلة الأمد، ويمكن لتقييم فعالية مضادات الاكتئاب المفترضة في عكس اتجاه العجز مثل الاكتئاب السلوكية ونيوروموليكولار.

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations

Burstein, O., Doron, R. The Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Inducing Anhedonia in Mice. J. Vis. Exp. (140), e58184, doi:10.3791/58184 (2018).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

الاكتئاب شرط منتشرة للغاية والموهنة، إلا بصورة جزئية موجهة من فارماكوثيرابيس الحالية. عدم وجود استجابة للعلاج من العديد من المرضى يطالب الحاجة إلى تطوير بدائل علاجية جديدة، وفهم أفضل لمسببات هذا الاضطراب. نماذج ما قبل السريرية مع مزايا المتعدية بدائية لهذه المهمة. نقدم هنا بروتوكولا لأسلوب الضغط معتدل المزمن لا يمكن التنبؤ بها (أوكمس) في الفئران. في هذا البروتوكول، يتعرض الفئران المراهقين المزمن إلى جانب تتبادل الضغوطات خفيفة لا يمكن التنبؤ بها. تشبه الآلية المرضية للاكتئاب في البشر، التعرض للإجهاد أثناء فترة المراهقة الفئران الحساسة يحرض النمط الظاهري مثل الاكتئاب واضحة في مرحلة البلوغ. يمكن استخدام أوكمس لعروض من مضادات الاكتئاب في مجموعة متنوعة من السلوكيات مثل الاكتئاب ومؤشرات نيوروموليكولار. من بين الاختبارات أكثر بروزا لتقييم السلوك مثل الاكتئاب في القوارض هو اختبار التفضيل السكروز (SPT)، مما يعكس anhedonia (الأعراض الرئيسية للاكتئاب). كما ستعرض SPT في هذا البروتوكول. ويعزز قدرة أوكمس حمل anhedonia ويحرضون العجز السلوكية الطويلة الأجل وتمكين عكس هذا العجز عن طريق العلاج المزمن (ولكن ليس الحاد) مع مضادات الاكتئاب صلاحية البروتوكول بالمقارنة مع البروتوكولات الأخرى الحيوانية حمل السلوكيات مثل الاكتئاب.

Introduction

اضطراب الاكتئاب الرئيسي (MDD) هو شرط منهكة، التي أوضحت 11 قضيةال من العبء العالمي من الأمراض1، مع انتشار مدى حياة من 11 – 16%2،3. لقد ارتبطت MDD ذوي العاهات الشديدة على المرضى الأداء الاجتماعي والمهني، وتدني نوعية الحياة، عديدة الاضطرابات العقلية والجسدية والمخاطر المتزايدة للوفيات4،،من56 , 7-وهناك عدة فارماكوثيرابيس الناجعة والتدخلات النفسية ل MDD؛ ومع ذلك، لا تحقق أكثر من ثلث المرضى مغفرة مع القائمة الخيارات العلاجية8،9،،من1011. ولذلك، تعيين أفضل الفسيولوجيا المرضية ل MDD وتطوير أدوية جديدة ما زالت ذات أهمية قصوى. وبغية تلبية هذه الاحتياجات المهام صحتها علمياً نماذج حيوانية لاستخدامها.

لا يمكن التنبؤ بها الإجهاد المزمن المعتدل (أوكمس) نموذج القوارض الشهير تستخدم للحث على الاكتئاب والقلق مثل السلوكيات12،13،،من1415. والهدف الرئيسي من أوكمس هو لتوليد العجز السلوكية (مثل anhedonia واليأس السلوكي12،15) في الفئران والجرذان، وتشجيع عروض لوكلاء الدوائية العلاجية المحتملة. الإجراء لأول مرة قبل كاتز16 ووضعتها في وقت لاحق ويلنير17،18، تسفر عن النتائج السلوكية والعصبية الحيوية واسعة بالحنين الأعراض الاكتئابي12. وكان صممت في البداية للفئران واستيعابها في وقت لاحق للفئران13،19. في الإجراء، تتعرض الحيوانات المراهقين مزمن لمختلف عوامل الإجهاد خفيفة لا يمكن التنبؤ بها. وفي وقت لاحق، تدار وكلاء الدوائية. يتم الحصول على المؤشرات السلوكية والبيولوجية عند انتهاء المعاملة. واحدة من التجارب أكثر بروزا التي أجريت عقب أوكمس هو اختبار التفضيل السكروز (SPT). يستند إلى الأفضلية القوارض الفطرية للمياه المحلاة الحل بدلاً من SPT والمسلم به على نطاق واسع كنموذج متعدية الجنسيات ضرورية لتقييم أنهيدونيا12،،من1820، 21 (والذي أحد أعراض أساسية في الاكتئاب البشري22،23).

أثناء دخول العقد الرابع منذ إطلاقها، تم تطبيق أوكمس على الفئران والجرذان في عدد لا يحصى من الدراسات. ويعمل معظم هذه الدراسات أوكمس كوسيلة للحث على السلوكيات مثل الاكتئاب12،13،،من2124. كما استخدمت دراسات نموذجية لتوليد أنكسيوجينيك آثار25،26،27،،من2829. تفضيلات السكروز والسكرين هي الاختبارات الرئيسية المستخدمة لتقييم أنهيدونيا عقب أوكمس12،18،،من3031،،من3233. نتائج ملحوظة والتدابير الأخرى التي أدرجت عاليا في الأدب أوكمس: اختبار تعليق الذيل (TST)28،،من3435، اختبار السباحة القسري (الجراحي)28،34 , 36 , 37 (كل قياس الإجهاد السلوكية/التغلب على إلياس)، اختبار حقل مفتوح (OFT؛ قياس السلوك الاستكشافي، والسلوك مثل القلق والنشاط الحركي)25،،من2838، ارتفاع بالإضافة إلى اختبارات إضافية والمتاهة (EPM؛ قياس السلوك مثل القلق)25،،من3940 قياس السلوكيات مثل الاكتئاب والسلوكيات مثل القلق والأداء المعرفي والسلوك الاجتماعي12 . الإدارة المزمن من مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (TCAs؛ إيميبرامين35،41،،من4243، ديسيبراميني18،44،45 )، مضادات الاكتئاب تيتراسيكليك (تيكاس؛ مابروتيليني،من4647، ميانسيرين48)، مثبطات امتصاص السيروتونين (إس إس أراي؛ فلوكستين46،47،49 ، اسيتالوبرام30،50،51،بارواكسيتين52)، الميلاتونين،من4349، أجوميلاتيني53، مثبط هيدرولاز (فاه) أميد حمض الدهنية وقد URB59754 وعدد المركبات الطبيعية30،37،50،55،56،،من5758 تظاهر بعكس الأعراض التي يسببها أوكمس الاكتئاب والقلق-مثل. عموما، هذه الآثار العلاجية لا تم الحصول عليها عن طريق العلاج الحاد12 (مثلاً، بارواكسيتين51،52، إيميبرامين53،54،59 ،60، فلوكستين53، أجوميلاتيني53، URB59754، بروفاروميني60).

التعرض للإجهاد أثناء الطفولة والمراهقة عامل خطر رئيسي لتشكيل الأمامي MDD (بين العديد من الاضطرابات النفسية الأخرى) في مرحلة البلوغ61،،من6263. المحور (HPA) طائي-الغدة النخامية-الغدة الكظرية نظام الغدد الصم العصبية رئيسية تنظيم الاستجابة الحيوية السلوكية للتشديد على64. ويضعف الإجهاد طويل الأجل خلال فترات حساسة النمائية للطفولة والمراهقة بالتوازن للمحور HPA. قد إثارة حالة التنشيط متعاطفة مع تعزيز ومفاعليه غير متوازن ودائم من خلال الدولة يستريح؛ هايبركورتيسوليميا وهكذا، مما يجعل الأفراد عرضه للاكتئاب أو القلق المتصلة psychopathologies65،66،،من6768. أوكمس الكافي يترجم هذا المرضية: التأكيد على التطبيق خلال الفئران ' المراهقة الحث قابلية مثل الاكتئاب طويلة الأجل. وعلاوة على ذلك، هي تقع تحتها العجز السلوكية الناجمة عن أوكمس، بتغييرات كبيرة في HPA محور الأداء (مثلاً، بالتسبب في انخفاض معامل هيبوكامبال نيوروتروفيك المستمدة من الدماغ [بدنف؛ بروتين عالية تشارك في التوازن 69،HPA محور70]30، أو عن طريق إضعاف تنظيم إفراز القشري إلى71،الدم72)، في تشابه إلى الفسيولوجيا المرضية في البشر12، 50،73.

أوكمس لديها العديد من الميزات دعم كنموذج للاكتئاب: مثلاً (ط) الاستثارة أنهيدونيا (وهو يعتبر اندوفينوتيبي من MDD23،74)؛ (ثانيا) أوكمس تمكن من تقييم مجموعة واسعة من السلوكيات مثل الاكتئاب مثل إلياس السلوكية وانخفاض السلوك الاجتماعي، والتدهور في الدولة الفراء و أكثر34؛ و (ثالثا) المزمنة (2-4 أسابيع)، لكن الإدارة لم الحادة، من مضادات الاكتئاب بعد الإجهاد التعرض يمكن أن تنتج تأثير علاجي طويلة موازية للتأثير التي تم الحصول عليها في المرضى البشرية بنفس العوامل30،75 ،،من7677.

هذه الميزات تعزيز صحة UCMS مقارنة بنماذج حيوانية أخرى للاكتئاب. الجراحي78 و79 تجارة الرقيق عبر الأطلسي هي نموذجين التي تستخدم أما للحث أو لتقييم السلوك مثل الاكتئاب. كنماذج لحفز السلوكيات مثل الاكتئاب لديهم عجز واضح بالمقارنة مع UCMS؛ لم يفعلوا ذلك موجه التغيرات السلوكية الطويلة الأجل وربما مجرد يعكس تعديلاً للإجهاد الحاد بدلاً من العائد من مظاهر مثل الاكتئاب دائم76.

نموذج حيوان بديل للاكتئاب هو نموذج الهزيمة الاجتماعية. على عكس الجراحي وتجارة الرقيق عبر الأطلسي يتطلب هذا النموذج (مثل أوكمس) تطبيق الإجهاد المزمن (معرف est [أي]، إخضاع المتكررة للحيوان الاجتماعي البرود لقاءات مع نظرائهم المهيمنة)76،77 , 80 , 81 , 82-والميزة الرئيسية لنموذج الهزيمة الاجتماعية أن توظف المحفزات الاجتماعية كعوامل الإجهاد، مما يعكس دور الإجهاد النفسي في الآلية المرضية للاكتئاب البشرية. شبيه أوكمس، يتسبب نموذج الهزيمة الاجتماعية طويلة الأجل من السلوكيات مثل الاكتئاب والتعديلات الجهاز الهرموني. مرة أخرى موازية أوكمس، يمكن عكس العجز الناجم عن الهزيمة الاجتماعية عبر الإدارة المزمنة، ولكنها ليست حادة، من مضادات الاكتئاب. وعموما، هناك دعم كبير للاستفادة من أوكمس والهزيمة الاجتماعية كالتجهيزات قبل الإكلينيكية للتحقيق في الفسيولوجيا المرضية للاكتئاب76،،من7781،82 . عجزا كبيرا نموذج الهزيمة الاجتماعية غير أنها لا تنطبق على القوارض الذكور، كما لا يحمل الإناث كافية السلوك العدواني تجاه بعضها البعض83. كونتراستينجلي، لقد ثبت أوكمس لإنتاج العديد من الآثار مثل الاكتئاب في الفئران الذكور والإناث على حد سواء34.

يمكن التنبؤ به الإجهاد المزمن المعتدل (PCMS) هو آخر نموذج القوارض التي تفرض نظام التعرض المتكرر اليومي لضبط النفس الإجهاد28،84،85،،من8687. لقد بينت دراسات عديدة أن PCMS زيادة السلوكيات مثل القلق28،87؛ أن كان هناك تناقض التقارير المقارنة PCMS القدرة على الحث على السلوكيات مثل الاكتئاب طويلة الأجل. خلافا أوكمس، PCMS إلى نتائج أقل مرضية مشيراً إلى قدرته على الحث84،28،أنهيدونيك--مثل دولة86. وهذا يتسق مع الظواهر البشرية، التي أكثر ضررا من التنبؤ منها88الضغوطات لا يمكن التنبؤ بها.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

عليها جميع الأساليب الموصوفة هنا برعاية الحيوان المؤسسية واستخدام اللجنة للأكاديمية كلية تل-أبيب-يافو.

1-الحيوانات

  1. استخدام المراهقين قبل (أي، 3 أسابيع من العمر) معهد للسرطان بحوث (الممثل المدني) أووتبريد الفئران الذكور.
  2. الفئران إلى مجموعة الضغط متساوية الحجم اثنين (UCMS مقابل السذاجة) بطريقة عشوائية. استخدام الفئران 15 كل مجموعة العلاج (مثلاً: إذا كان هناك 3 الدوائي مجموعات العلاج استخدام 90 الفئران عموما؛ 2 × [UCMS مقابل السذاجة] 3 [علاج] × 15 [الفئران] = 90)
  3. بيت الفئران وفقا لمجموعة الضغط؛ هما البيت السذاجة الفئران مع الفئران السذاجة فقط، وبيت UCMS المجموعة الفئران مع الفئران من UCMS المجموعة فقط.
  4. بيت الحيوانات في أقفاص منزلية القياسية (30 × 15 × 14 سم؛ 5 الفئران في قفص؛ كل قفص يحتوي على الفئران من جميع المجموعات المعاملة [أي، مجموعات العلاج الدوائي]؛ والحفاظ على الفئران في القفص نفسه طوال هذه التجربة، ما عدا عندما أشار إلى خلاف ذلك) .
  5. ملء أقفاص المنزل مع نشارة الخشب الطازجة (الاستعاضة عن مرتين في أسبوع) وإضافة قطعة من القطن والصوف لتخصيب اليورانيوم.
  6. بيت الحيوانات في قفص المنزل لفترة التأقلم لمدة أسبوع واحد. السماح بالوصول إعلانية libitum تشو القوارض والمياه (باستثناء خلال التطبيقات الضغوطات أوكمس).
  7. الاحتفاظ بدوره ضوء/الظلام متسقة ح 12 (ما عدا عند الإشارة إلى خلاف ذلك). خلال إجراءات UCMS الحفاظ على الفئران ساذجة في قفص على الصفحة الرئيسية.

2-أوكمس

  1. تعيين غرفة منفصلة في المختبر، لاستخدام بروتوكول UCMS الوحيد.
  2. تصميم نظام الضغوطات 4-الأسبوع فيه كل من الضغوطات السبعة (أي، قفص الرطب، نشارة الخشب المبلل، قفص إمالة، قفص فارغ، والتوتر الاجتماعي، والفئران ضبط النفس والإخلال بدوره الضوء/الظلام) يستخدم مرة واحدة في أسبوع، في يوم آخر كل أسبوع ( تصميم ممكن انظر التكميلية الجدول 1).
  3. وبعد أسبوع واحد من التأقلم (انظر 1.6) الشروع في تطبيق عوامل الإجهاد (ضمان أن الفئران حوالي 4 أسابيع من العمر).
  4. كل يوم، قبل تطبيق الضغوطات، نقل الأقفاص للفريق أوكمس من غرفة السكن للغرفة أوكمس.
  5. خلال التطبيقات الضغوطات، حظر الوصول إلى تشو القوارض والمياه لمجموعة أوكمس (فيما عدا أثناء عكس الضوء/الظلام دورة).
    ملاحظة: هذا يمكن الحصول على استبدال الأصلي القفص غطاء (التي تحتوي على الأغذية والمياه)، غطاء قفص فارغاً.
  6. تطبيق عوامل الإجهاد التالية وفقا لنظام المعالجة المصممة في وقت سابق (انظر 2، 2):
    1. قفص الرطب
      1. ضع الفئران جنبا إلى جنب مع نظرائهم في قفص المنزل في قفص فارغ (أي، القفص دون نشارة الخشب).
      2. ملء القفص فارغة مع الماء أبقى في 24 ± 1 درجة مئوية على عمق 1 سم (من أجل بحذر لتجنب تسرب المياه مباشرة على الفئران). الحفاظ على الفئران في قفص الرطب ح 4.
      3. نقل كل الماوس إلى عابرة فردية منفصلة تجفيف القفص مع مصباح حرارة فوقها، وسادة تدفئة تحت ذلك والفراش منشفة ورقة. وضع مقياس حرارة في القفص عابر التحقق من عدم تجاوز درجة الحرارة 37 درجة مئوية.
      4. تبقى كل الماوس في قفص عابرة حتى أنها جافة وتبدو قوية (حوالي 10-15 دقيقة). تعود الفئران إلى قفص المنزل مع نفس النظراء.
    2. نشارة الخشب المبلل
      1. صب الماء أبقى في 24 ± 1 درجة مئوية إلى القفص المنزل حتى نشارة الخشب هو قلل بصورة معتدلة (من أجل بحذر لتجنب تسرب المياه مباشرة على الفئران).
        ملاحظة: ليس من الضروري استخدام نشارة الخشب جديدة قبل سكب الماء.
      2. بعد ح 4، جاف الفئران في أقفاص عابر كما هو موضح في 2.6.1.3. ضع الفئران مع نظرائهم قفص المنزل في قفص عقيمة مع نشارة الخشب الطازجة.
    3. قفص إمالة
      1. إمالة أقفاص في 45° ضد الجدار ح 4.
        ملاحظة: خلال هذه الفترة، تبقى الفئران الضغوطات في قفص المنزل مع نظرائهم.
    4. قفص فارغ
      1. نقل الفئران، جنبا إلى جنب مع نظرائهم قفص منزل محدد، من قفص المنزل لقفص فارغ ح 4.
    5. الضغوط الاجتماعية
      1. نقل الفئران، جنبا إلى جنب مع نظرائهم قفص منزل محدد، من قفص المنزل إلى قفص الذي كان يضم مجموعة مختلفة من الفئران لفترة على الأقل 3 د قبل تطبيق الضغوطات. الحفاظ على الفئران في القفص غير مألوف ح 4.
        ملاحظة: لتجنب عدم اليقين ضع ملصقا في كل قفص للإشارة إلى القفص المنشأ الفئران.
    6. ضبط النفس في الفئران
      1. ضع كل الماوس بشكل منفصل في ريسترينير ماوس نظيفة للفئران 4 h. العودة إلى القفص المنزل مع نظرائهم نفس.
    7. اضطراب دورة الضوء/الظلام
      1. نقل الفئران، في قفص المنزل مع نظرائهم محددة، إلى الغرفة أوكمس. إبقاء الضوء على، عن 24 ساعة متتالية.
        ملاحظة: فقط خلال هذه الضغوطات الفئران سيسمح الوصول إعلانية libitum تشو القوارض والمياه.
  7. في أعقاب تطبيق الضغوطات، العودة أقفاص مجموعة أوكمس من الغرفة أوكمس إلى غرفة السكن.
  8. خلال 4 أسابيع التعرض للإجهاد، الاحتفاظ بمجموعة من السذاجة في اقفاصها منزل يقع في غرفة السكن.
    ملاحظة: الفئران ساذجة لا يتم نقلها إلى غرف أوكمس أن التعرض للفئران الأخرى تمر الداخلي الإجهاد يمكن أن يؤدي إلى تأثير ستريسوجينيك، وحتى بدون التعرض المباشر ل الضغوطات89،90.
  9. مراقبة الحيوانات خلال أوكمس
    1. خلال الضغوطات رصد التطبيقات (فيما عدا أثناء انقطاع الضوء/الظلام دورة) الفئران كل 30 دقيقة مجرب ذوي خبرة. إذا لوحظ الشدة شاذة (مثل، يرتجف، الخمول، وقلة الحركة) (تنبيه خاص ينبغي أن ينصب على احتمال انخفاض درجة حرارة الجسم أثناء 'قفص الرطب' و 'قلل نشارة الخشب') تخفيف الماوس من الضغوطات الفور.
    2. افحص كل الماوس يوميا للجروح أو غيرها شذوذ المادية أو السلوكية. إذا كان هذا يتم تفتيشها التشاور مع طبيب بيطري في المختبر تقرر ما إذا كان الماوس ينبغي أن تستبعد من التجربة.
    3. تزن كل الماوس كل 3 أيام. الحد قوية في وزن الجسم (أي، > خفض 10% من الوزن الأساسي أو > آخر قياس خفض 15% من الوزن) يجب إبلاغ الطبيب البيطري في المختبر والماوس يجب أن تستبعد من التجربة.

3-الكشف عن مضادات الاكتئاب

  1. في اليوم التالي وقف بروتوكول أوكمس، بدء تشغيل إدارة وكلاء الدوائية العلاجية المفترضة (أي، اسيتالوبرام [15 مغ/كغ؛ 3 أسابيع؛ والقائمة على الإدارة يوميا]50من30،، أو رواية العشبية العلاج [مخصصاته؛ 30 ملغ/كغ؛ القائمة؛ 3 أسابيع؛ إدارة واحدة يوميا]30،50).
    ملاحظة: للحصول على جرعة من المخدرات الأخرى غير المدرجة في هذا البروتوكول راجع: فلوكسيتيني46، 47، 49، 89، 90، بارواكسيتين51، إيميبرامين35,41,42,43، ديسيبراميني18,44,45، مابروتيليني46,47، ميانسيرين48، الميلاتونين43,49، URB59754، والأخرى الطبيعية مركبات37,55,56,57,58.
    ملاحظة: مخصصاته هو صيغة عشبية التي وضعت في المختبر لدينا. وهو يتألف من 4 مكونات:
    زعرور Pinnatifida، أيستيفوم قمح وبراوني زنبق، و عناب Fructus زيزيفي. تعد الصيغة تذويب المقومات (المكتسبة كحبيبات المعصوفه) معا في المياه المالحة التي تحتوي على 1% [دمس] إعطاء تركيز نهائي 0.47 مغ/مل (كل)27,50.
  2. وتشمل مجموعة علاج مراقبة وإدارة المياه المالحة (القائمة؛ 3 أسابيع حقنه واحدة في اليوم الواحد) لهذه المجموعة.
  3. حساب جرعة المخدرات وفقا للفئران ' الوزن، كما حصل في وزنها السابق.
  4. إدارة المخدرات المزمن (إدارة المخدرات عادة واحدة يوميا عن طريق الحقن داخل [القائمة] لمدة 3 أسابيع).
    ملاحظة: ليست هناك حاجة تخدير الفئران قبل الحقن القائمة.
  5. تزال تلقي بثقلها على الفئران كل 3 د؛ ينبغي أن يكون وزنها الماضي د 3 قبل الدواء الأخير.

4-تقييم نغمة السعادة في SPT

  1. بعد مرحلة العلاج، إزالة كل الماوس من قفص المنزل ووضعه على حدة في قفص مليئة بنشارة الخشب الطازجة وقطعة من القطن والصوف لتخصيب اليورانيوم.
  2. إعداد زجاجات اثنين وواحد مع الماء المقطر وآخر مع محلول السكروز 2% (يمكن استخدام مادة أخرى: مثلاً، السكرين91، الإيثانول30).
    ملاحظة: يجب أن كل زجاجة تحتوي على نفس الحجم من السائل. هناك حاجة إلى التأقلم السابقة لا مراحل التعود قبل الأخذ بالسوائل.
  3. تزن زجاجتين وتضعها في غطاء القفص للسماح الفئران إعلانية libitum الوصول إلى كل الحلول لمدة (واحد من التالي): 24/48/72/144 ح.
  4. ضع الزجاجات اثنين في كلا طرفي غطاء القفص. ضع القوارض تشاو بين زجاجتين للسماح بالوصول libitum الإعلانية للغذاء.
  5. استبدال زجاجات كل 24 ساعة، باستخدام زجاجات معقمة مع السائل الطازج.
    ملاحظة: كما يتم إيواء الفئران منفردة ليست هناك حاجة لتغيير نشارة الخشب حتى بعد 144 ح92.
  6. تبديل مواقع فوهات كل ح 12 (عند اختبار مدة 24 ساعة) أو مرة واحدة في يوم (عند تجاوز مدة الاختبار ح 24) لمواجهة احتمال أن النتائج كانت مرتبك بتفضيل موقف.
  7. وزن زجاجات كل يوم لتقدير الاستهلاك من كل زجاجة.
  8. حساب الأفضلية السكروز ثيراتيو كمية السكروز من إجمالي كمية السائل (أي، السكروز/السكروز + المياه).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

من أجل تأكيد فعالية الإجراء أوكمس لحمل العجز مثل الاكتئاب، أجرى فحص تلاعب. تم عشوائياً الفئران الذكور الممثل المدني الدولي أووتبريد لشروط أوكمس أو السذاجة (4 أسابيع، كما هو موضح في البروتوكول 2.2). وفي وقت لاحق، تدار SPT (6 أيام، كما هو موضح في البروتوكول 4) تقييم ما إذا كانت الفئران بعد أن خضع UCMS أظهرت عجز مكبرة. بعد فترة وجيزة، كانت التضحية بالفئران وكان تشريح الحصين خارجاً تماما بدنف (بروتين عالية متورطين في الفسيولوجيا المرضية للاكتئاب70،93) التقييم عن طريق المرتبط بالانزيم المرتبط بالانزيم (ELISA). انظر الشكل 1 لتصميم الدراسة.

المستقلة عينات تي-اختبار كشف فرقا كبيرا بين المجموعات في تفضيلها السكروز (t(23) = 2.32، ف < 0.05). UCMS المجموعة أثبتت تقلص تفضيل السكروز السذاجة بالمقارنة مع الفريق (انظر الشكل 2 أ). وهذا يوحي بأن البروتوكول UCMS كان فعالاً في حفز anhedonia. المستقلة عينات تي-اختبار في بدنف هيبوكامبال كشف المستويات فرق كبير بين المجموعات (t(23) = 2.43، ف < 0.05). UCMS المجموعة أثبتت تقلص مستويات بدنف هيبوكامبال السذاجة بالمقارنة مع الفريق (انظر الشكل 2). وهذا يوحي بأن البروتوكول UCMS أدى إلى تناقص مستويات بدنف هيبوكامبال، كما يتضح من الاكتئاب البشرية94.

وفي دراسة أخرى من لدينا مختبر، قمنا بفحص الآثار المضادة للاكتئاب مثل المخدرات اثنين بعد بروتوكول UCMS. 30 "أوكمس التالي" إجراء (كما هو موضح في 2.) أووتبريد الذكور الممثل المدني الدولي الفئران التي تلقت العلاج المزمن (3 أسابيع) مع اسيتالوبرام SSRI (15 مغ/كغ؛ القائمة)، مخصصاته (30 ملغ/كغ؛ والقائمة؛ لمزيد من المعلومات فيما يتعلق بمخصصاته المراجع انظر25 ،30،،من5075) أو المالحة. بعد مرحلة العلاج، أجريت SPT وقيمت هيبوكامبال بدنف المستويات. انظر الشكل 3 لتصميم الدراسة.

اتجاهين تحليل التباين (ANOVA) على تفضيل السكروز وكشف العلاج كبيرة (F(2,92) = 4.01، ف < 0.05) والتفاعل العلاج × أوكمس (و(2,92) = 4.92، ف < 0.01) الآثار (انظر الشكل 4A). وكشف تحليل الوظائف المخصصة سيداك أن الملوحة UCMS المجموعة أظهرت انخفاضا كبيرا في تفضيل السكروز مقارنة بالمجموعة السذاجة الملوحة (ف < 0.001)؛ ولوحظت لا نقصان في أوكمس-اسيتالوبرام ومجموعات مخصصاته UCMS مقارنة بالمجموعات السذاجة (لا هامة [نوفاسكوتيا]). بالإضافة إلى ذلك، المجموعة أوكمس-سالين أثبتت تفضيل السكروز انخفض بالمقارنة مع UCMS-اسيتالوبرام (ف < 0.05) ومجموعات أوكمس-NHT (ف < 0.001). وتوحي هذه أن اسيتالوبرام ومخصصاته تطبيع anhedonia الناجمة عن أوكمس.

كشفت ANOVA ثنائي الاتجاه في مستويات بدنف هيبوكامبال UCMS كبيرة (و(1,22) = 8.92، ف < 0.01)، العلاج (و(2,22) = 18.36، ف < 0.001) والتفاعل العلاج × أوكمس (و(2,22) = 5.19، ف < 0.05) الآثار (انظر الشكل 4 باء). وكشف تحليل الوظائف المخصصة صداق أن الملوحة UCMS المجموعة أظهرت انخفاضا كبيرا في مستويات بدنف هيبوكامبال مقارنة بالمجموعة السذاجة الملوحة (ف < 0.001)؛ ولوحظت لا انخفاضات مماثلة في أوكمس-اسيتالوبرام ومجموعات مخصصاته UCMS مقارنة بالمجموعات السذاجة (نوفاسكوتيا). بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الملوحة UCMS المجموعة بدنف هيبوكامبال انخفاض المستويات بالمقارنة لكل من UCMS-اسيتالوبرام والجماعات أوكمس-NHT (ف < 0.001 في كلا المتناقضات). وتوحي هذه أن اسيتالوبرام ومخصصاته تطبيع الحد الناجمة عن أوكمس في مستويات بدنف في قرن آمون.

Figure 1
رقم 1: رسم تخطيطي لتصور تصميم تجريبي ممكن. وبعد أسبوع واحد من التأقلم، انتدب الفئران عشوائياً ل UCMS أو السذاجة الشروط (استمرار 4 أسابيع). وبعد ذلك، فحص تفضيل السكروز والفئران أعدت لتقييم بدنف. SPT: السكروز تفضيل الاختبار؛ مؤتمر نزع السلاح: التفكك عنق الرحم. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-

Figure 2
رقم 2: آثار أوكمس على تفضيل السكروز ومستويات بدنف هيبوكامبال- (أ) تعرض لمدة 4 أسابيع UCMS الفئران أظهرت انخفاضا كبيرا في تفضيل السكروز مقارنة بالفئران ساذجة. (ب) تعرض لمدة 4 أسابيع UCMS الفئران أظهرت انخفاضا كبيرا في مستويات بدنف هيبوكامبال مقارنة بالفئران ساذجة. n = 12 – 13 الفئران كل مجموعة. يتم التعبير عن النتائج بمتوسط ± sem. *ف < 0.05 الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-

Figure 3
الشكل 3: رسم تخطيطي يصور تصميم تجريبي ممكن. وبعد أسبوع واحد من التأقلم، انتدب الفئران عشوائياً ل UCMS أو السذاجة الشروط (استمرار 4 أسابيع). وفي وقت لاحق، تلقي الفئران العلاج المزمن مع المياه المالحة، اسيتالوبرام (15 مغ/كغ؛ القائمة) أو مخصصاته (30 ملغ/كغ؛ القائمة)، تدوم 3 أسابيع (إدارة واحدة في اليوم الواحد). وبعد العلاج، وفحص تفضيل السكروز والفئران أعدت لتقييم بدنف. SPT: السكروز تفضيل الاختبار؛ مؤتمر نزع السلاح: التفكك عنق الرحم. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-

Figure 4
الشكل 4: آثار العلاج المزمن مع اسيتالوبرام ومخصصاته في التخفيضات الناجمة عن أوكمس في تفضيل السكروز ومستويات بدنف هيبوكامبال- (أ) كلا اسيتالوبرام ومخصصاته حالت دون الحد الناجمة عن أوكمس في تفضيل السكروز؛ n = 15 – 17 الفئران كل مجموعة. (ب) كلا اسيتالوبرام ومخصصاته حالت دون تخفيض المستحثة UCMS هيبوكامبال بدنف المستويات؛ n = 4 – 6 الفئران كل مجموعة. يتم التعبير عن النتائج بمتوسط ± sem. *ف < 0.05 * * *ف < 0.001. هذا الرقم قد تم تعديله من دراسة نشرت سابقا من لدينا مختبر ويتم طبعها بموجب ترخيص الوصول المفتوح "بلوس واحد" ("نسخة من") التي تتيح إعادة طبع30. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-

تكميلية الجدول 1: الجدول الزمني للإجهاد الخفيف المزمن لا يمكن التنبؤ بها (أوكمس)- اضغط هنا لتحميل هذا الملف.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

البحث العلمي لعلاجات أفضل قدر MDD اضطراب شديدة موهنة على نطاق واسع، موجهة جزئيا فقط من الخيارات العلاجية الحالية، لا تزال مسألة ملحة. جنبا إلى جنب مع الابتكارات في مجال تقنيات النفسية، فارماكوثيرابيس إضافية مطلوبة لجزء كبير من المرضى الذين لا يستجيبون للأدوية الموجودة. النماذج الحيوانية الدقيقة للاكتئاب هي العنصر الرئيسي في هذه المهمة. تيسير عرضان لمضادات الاكتئاب مبتكرة مثل هذه النماذج وتوسيع فهم مسببات الفوضى. أوكمس واحد من أبرز نماذج القوارض من الاكتئاب. أن ' مكانة معروض بالمنشورات الواسعة والأفكار الجديرة بالذكر12،18،82،95،،من9697.

أنهيدونيا أحد الأعراض الأساسية من MDD22،،من2374. ارتبط أشد لهجة أنهيدونيك مع الأكثر فقراً تشخيص MDD المرضى74،98. نقاط قوة رئيسية من UCMS كنموذج للاكتئاب قدرته على توليد anhedonia31 كما يتضح من السكروز SPT. نحوّله فطرية لمختلف أنواع القوارض51،،من5259، 99؛ وهذا ما يفسر الدعم الشامل من SPT كنموذج واقعي للهجة السعادة في القوارض14،،من31100. نظراً لدور التنسيق أنهيدونيا في أي نموذج من نماذج حيوانية من الاكتئاب، اقترح عند النظر في تنفيذ أوكمس في مختبر، وينبغي أن تكون الخطوة الأولى لتحقق من قدرة الإجراء للحث دولة أنهيدونيك12. وهذا سيسهل توحيد أفضل عبر مختبرات ويمكن أن تكون أساسا للدراسات المستقبلية تسليط مزيد من الضوء على الاضطراب.

ميزة أخرى التي تدعم صحة UCMS كنموذج للاكتئاب هو أن يتم عكس التغييرات السلوكية والجزيئية الناجمة عن أوكمس بالعلاج المزمن، ولكن لا الحاد، مع العوامل التي قد تحققت سابقا فعالة 12من مضادات الاكتئاب. التأثير العلاجي الذي طال أمده مشابهة لآثار مضادات الاكتئاب في البشر، والذي عادة ما يبدأ يظهر فقط بعد 2-3 أسابيع من العلاج،من101102. وفي هذا الصدد، تمتلك أوكمس صحة وجه متفوقة مقارنة ب الجراحي78 وأن تجارة الرقيق عبر الأطلسي103، التي يتم الحصول عليها الآثار أيضا بعد العلاج الحاد. خلافا تجارة الرقيق عبر الأطلسي والجراحي، هذا النقص ليس واضحا في طراز هزيمة الاجتماعي للاكتئاب، والذي (جنبا إلى جنب مع UCMS) تبرز كنموذج حيوان ممتازة من الاكتئاب. بالمقارنة مع الجراحي، وتجارة الرقيق عبر الأطلسي، أوكمس، ونماذج أخرى من الإجهاد المزمن غير مطولة ومكلفة أكثر بكثير.

وقد استخدمت سلالات الفئران الملحوظة في الدراسات أوكمس. بين سلالات أكثر تواترا هي C57BL/6 و21،بالب/cJ34. أننا استخدمت الفئران الذكور الممثل المدني الدولي أووتبريد كما أظهرت العديد من الدراسات فعالية أوكمس في هذه السلالة. وعلاوة على ذلك، أووتبريد الاستفادة من الممثل المدني الدولي يعزز الفئران في صحة البيئية للبروتوكول، بسبب الارتفاع بين الحيوانات التنوع الجيني لهذه السلالة (مقارنة بسلالات الفئران المعدلة وراثيا)30،،من75104 , 105 , 106.

اقترح جرعة من المخدرات الأخرى لا المدرجة في هذا البروتوكول، ولكن استخدمت في البروتوكولات UCMS الأخرى انظر: فلوكسيتيني46،47،49،،من104105، بارواكسيتين51، إيميبرامين35،41،،من4243، ديسيبراميني18،،من4445، مابروتيليني،من4647، ميانسيرين48و43،الميلاتونين49، URB59754 واﻷخرى الطبيعية المركبات37،،من5556،57،58 .

هناك عدة تدابير إضافية نتيجة كثيرا ما يطبق في البروتوكولات UCMS، من بينها: (ط) الجراحي: مقياسا لليأس السلوكية (انظر المرجع78 لتحديد البروتوكول)؛ (ثانيا) تجارة الرقيق عبر الأطلسي: تدبير آخر لليأس السلوكية (انظر المرجع103 لتحديد البروتوكول)؛ (ثالثا) دفقة اختبار وتقييم معطف الدولة: مؤشرات اثنين من الاستمالة تدابير المفترضة من اللامبالاة والسلوك (انظر المرجع107 لتحديد البروتوكول)؛ (رابعا) الاجتماعية/الأفضلية للجدة الاجتماعية: تدابير للسلوك الاجتماعي108 (انظر المرجع109 لتحديد البروتوكول)؛ والسلوك الجنسي (v): مقياس آخر مكبرة (انظر المرجع75 لتحديد البروتوكول). وعلاوة على ذلك، يتم استخدام أوكمس لتقييم نيوروموليكولار، والغدد الصماء وغيرها من التدابير البيولوجية ذات الصلة للاكتئاب50،،من72110،،من111112، 113 , 114 , 115 , 116 (على وجه التحديد، انظر المراجع117،118 لتقييم بدنف عن طريق تحديد بروتوكول أليسا).

وهناك العديد من الخطوات الحاسمة ضمن البروتوكول أوكمس: (ط) من الأهمية بمكان أنه سيتم إيواء الفئران من كل معاملة المجموعات معا، وليس في أقفاص منفصلة. على سبيل المثال، إذا كان هناك 3 مجموعات العلاج (مثلاً، اسيتالوبرام ومخصصاته والمالحة) سيكون هناك الفئران 2 من 2 المجموعات وماوس واحد من المجموعة المتبقية في كل قفص. سيتم إحباط إسكان مجموعة مختلطة في إمكانية أن النتائج كانت تقع تحتها بظروف السكن ولا العلاج في حد ذاته. (ثانيا) الفئران السذاجة يجب أن تكون يفصلون عن الماوس أكد، نظراً للسكن مع الفئران أكد المجهدة90،،من119120 ، ولذلك، يمكن أن تعرقل أو تخفف من التلاعب بالإجهاد. (ثالثا) السابقة UCMS البروتوكولات أوعزت إلى الإسكان واحد بدلاً من مجموعة الإسكان121من32،؛ وقد اقترحنا هذا الأخير السكن واحدة قد يسبب زيادة التعرض للإجهاد في الفئران والجرذان122،123،،من124125. (رابعا) الجدول الزمني أوكمس يجب أن تصمم جد لضمان عدم القدرة على التنبؤ (أي، تعرض عشوائي لكل الضغوطات مرة واحدة في أسبوع)؛ ومع ذلك، يمكن تعديل جداول طوال التجربة طالما يتم الاحتفاظ بعدم القدرة على التنبؤ.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

الكتاب ليس لها علاقة بالكشف عن.

Acknowledgments

المؤلف يود أن يشكر بروير غالي لمساعدتها في إنتاج الفيديو. وأيد هذا البحث إسرائيل وزارة العلوم والتكنولوجيا والفضاء (المنحة رقم 313552)، المعهد الوطني لعلم في إسرائيل (نيبى-208-16-17b) ومؤسسة "الجامعة المفتوحة".

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Heating lamp Ikea AA-19025-3
Heating pillow Sachs EF-188B
Mice restrainer
Portable electronic balance (*.** g)
Standard rubber stopper, size 5 Ancare #5.5R To avoid spillage during SPT
Straight open drinking tube (2.5") Ancare OT-100 To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper)
2% sucrose solution
50 mL conical centrifuge tube For the SPT
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice Envigo Hsd:ICR (CD-1)

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Murray, C. J., et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 380, (9859), 2197-2223 (2010).
  2. Bromet, E., et al. Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Medicine. 9, (2011).
  3. Kessler, R. C., et al. The Epidemiology of Major Depressive Disorder. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 289, (23), 3095 (2003).
  4. Doom, J. R., Haeffel, G. J. Teasing apart the effects of cognition, stress, and depression on health. American Journal of Health Behavior. 37, (5), 610-619 (2013).
  5. Mykletun, A., Bjerkeset, O., Øverland, S., Prince, M., Dewey, M., Stewart, R. Levels of anxiety and depression as predictors of mortality: The HUNT study. British Journal of Psychiatry. 195, (2), 118-125 (2009).
  6. Moussavi, S., Chatterji, S., Verdes, E., Tandon, A., Patel, V., Ustun, B. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys. Lancet. 370, (9590), 851-858 (2007).
  7. Otte, C., et al. Major depressive disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2, (2016).
  8. Rush, A. J., et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: A STAR*D report. Amerian Journal of Psychiatry. 163, (11), 1905-1917 (2006).
  9. Cuijpers, P., Karyotaki, E., Weitz, E., Andersson, G., Hollon, S. D., Van Straten, A. The effects of psychotherapies for major depression in adults on remission, recovery and improvement: A meta-analysis. Journal of Affective Disorder. 159, 118-126 (2014).
  10. Lam, R. W., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder. Canadian Journal of Psychiatry. 61, (9), 510-523 (2016).
  11. Kupfer, D. J., Frank, E., Phillips, M. L. Major depressive disorder: New clinical, neurobiological, and treatment perspectives. Lancet. 379, (9820), 1045-1055 (2012).
  12. Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: Consistency and behavioural- neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52, (2), 90-110 (2005).
  13. Surget, A., Belzung, C. Unpredictable chronic mild stress in mice. Experimental Animal Model in Neurobehavior Research. 79-112 (2009).
  14. Hoffman, K. L. 2 -What can animal models tell us about depressive disorders?. Modelling Neuropsychiatric Disorder in Laboratory Animals. (2016).
  15. Cryan, J. F., Holmes, A. The ascent of mouse: advances in modelling human depression and anxiety. Nature Review Drug Discovery. 4, (9), 775-790 (2005).
  16. Katz, R. J., Roth, K. A., Carroll, B. J. Acute and chronic stress effects on open field activity in the rat: Implications for a model of depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 5, (2), 247-251 (1981).
  17. Willner, P. The validity of animal models of depression. Psychopharmacology (Berlin). 83, (1), 1-16 (1984).
  18. Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology (Berlin). 93, (3), 358-364 (1987).
  19. Ducottet, C., Belzung, C. Behaviour in the elevated plus-maze predicts coping after subchronic mild stress in mice. Physiology and Behavior. 81, (3), 417-426 (2004).
  20. Treadway, M. T., Zald, D. H. Reconsidering anhedonia in depression: Lessons from translational neuroscience. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 35, (3), 537-555 (2011).
  21. Pothion, S., Bizot, J. C., Trovero, F., Belzung, C. Strain differences in sucrose preference and in the consequences of unpredictable chronic mild stress. Behavioural Brain Research. 155, (1), 135-146 (2004).
  22. American Psychiatric Association. . Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th Edition (DSM-5). (2013).
  23. Pizzagalli, D. A. Depression, stress, and anhedonia: toward a synthesis and integrated model. Annual Review Clinical Psychology. 10, 393-423 (2014).
  24. Nollet, M., Le Guisquet, A. -M., Belzung, C. Models of depression: unpredictable chronic mild stress in mice. Current Protocols in Pharmacology. Chapter 5 (June), Unit 5.65 (2013).
  25. Doron, R., Lotan, D., Rak-Rabl, A., Raskin-Ramot, A., Lavi, K., Rehavi, M. Anxiolytic effects of a novel herbal treatment in mice models of anxiety. Life Science. 90, (25-26), 995-1000 (2012).
  26. Rössler, A. S., Joubert, C., Chapouthier, G. Chronic mild stress alleviates anxious behaviour in female mice in two situations. Behavioural Processes. 49, (3), 163-165 (2000).
  27. Maslova, L. N., Bulygina, V. V., Markel, A. L. Chronic stress during prepubertal development: Immediate and long-lasting effects on arterial blood pressure and anxiety-related behavior. Psychoneuroendocrinology. 27, (5), 549-561 (2002).
  28. Zhu, S., Shi, R., Wang, J., Wang, J. -F., Li, X. -M. Unpredictable chronic mild stress not chronic restraint stress induces depressive behaviours in mice. Neuroreport. 25, (14), 1151-1155 (2014).
  29. Bondi, C. O., Rodriguez, G., Gould, G. G., Frazer, A., Morilak, D. A. Chronic unpredictable stress induces a cognitive deficit and anxiety-like behavior in rats that is prevented by chronic antidepressant drug treatment. Neuropsychopharmacology. 33, (2), 320-331 (2008).
  30. Burstein, O., et al. Escitalopram and NHT normalized stress-induced anhedonia and molecular neuroadaptations in a mouse model of depression. PLoS One. 12, (11), (2017).
  31. Willner, P., Muscat, R., Papp, M. Chronic mild stress-induced anhedonia: A realistic animal model of depression. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 16, (4), 525-534 (1992).
  32. Papp, M., Willner, P., Muscat, R. An animal model of anhedonia: attenuation of sucrose consumption and place preference conditioning by chronic unpredictable mild stress. Psychopharmacology (Berlin). 104, (2), 255-259 (1991).
  33. Kumar, B., Kuhad, A., Chopra, K. Neuropsychopharmacological effect of sesamol in unpredictable chronic mild stress model of depression: Behavioral and biochemical evidences. Psychopharmacology (Berlin). 214, (4), 819-828 (2011).
  34. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behavioral Brain Research. 175, (1), 43-50 (2006).
  35. Ibarguen-Vargas, Y., et al. Deficit in BDNF does not increase vulnerability to stress but dampens antidepressant-like effects in the unpredictable chronic mild stress. Behavioral Brain Research. 202, (2), 245-251 (2009).
  36. Luo, D. D., An, S. C., Zhang, X. Involvement of hippocampal serotonin and neuropeptide Y in depression induced by chronic unpredicted mild stress. Brain Research Bulletin. 77, (1), 8-12 (2008).
  37. Bhutani, M. K., Bishnoi, M., Kulkarni, S. K. Anti-depressant like effect of curcumin and its combination with piperine in unpredictable chronic stress-induced behavioral, biochemical and neurochemical changes. Pharmacolology and Biochemistry Behavior. 92, (1), 39-43 (2009).
  38. Lin, Y. H., Liu, A. H., Xu, Y., Tie, L., Yu, H. M., Li, X. J. Effect of chronic unpredictable mild stress on brain-pancreas relative protein in rat brain and pancreas. Behavior Brain Research. 165, (1), 63-71 (2005).
  39. Cox, B. M., Alsawah, F., McNeill, P. C., Galloway, M. P., Perrine, S. A. Neurochemical, hormonal, and behavioral effects of chronic unpredictable stress in the rat. Behavior Brain Research. 220, (1), 106-111 (2011).
  40. Lagunas, N., Calmarza-Font, I., Diz-Chaves, Y., Garcia-Segura, L. M. Long-term ovariectomy enhances anxiety and depressive-like behaviors in mice submitted to chronic unpredictable stress. Hormones and Behavior. 58, (5), 786-791 (2010).
  41. Papp, M., Klimek, V., Willner, P. Parallel changes in dopamine D2 receptor binding in limbic forebrain associated with chronic mild stress-induced anhedonia and its reversal by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 115, (4), 441-446 (1994).
  42. Harkin, A., Houlihan, D. D., Kelly, J. P. Reduction in preference for saccharin by repeated unpredictable stress in mice and its prevention by imipramine. Journal of Psychopharmacology. 16, (2), 115-123 (2002).
  43. Detanico, B. C., et al. Antidepressant-like effects of melatonin in the mouse chronic mild stress model. European Journal of Pharmacology. 607, (1-3), 121-125 (2009).
  44. Kubera, M., et al. Prolonged desipramine treatment increases the production of interleukin-10, an anti-inflammatory cytokine, in C57BL/6 mice subjected to the chronic mild stress model of depression. Journal of Affective Disorder. 63, (1-3), 171-178 (2001).
  45. Moreau, J. L., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P., Haefely, W. E. Antidepressant treatment prevents chronic unpredictable mild stress-induced anhedonia as assessed by ventral tegmentum self-stimulation behavior in rats. European Neuropsychopharmacoly. 2, (1), 43-49 (1992).
  46. Muscat, R., Papp, M., Willner, P. Reversal of stress-induced anhedonia by the atypical antidepressants, fluoxetine and maprotiline. Psychopharmacology (Berlin). 109, (4), 433-438 (1992).
  47. Yalcin, I., Belzung, C., Surget, A. Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey. Behavioural Brain Research. 193, (1), 140-143 (2008).
  48. Moreau, J. L., Bourson, A., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P. Curative effects of the atypical antidepressant mianserin in the chronic mild stress-induced anhedonia model of depression. Journal of Psychiatry Neuroscience. 19, (1), 51-56 (1994).
  49. Kopp, C., Vogel, E., Rettori, M. C., Delagrange, P., Misslin, R. The effects of melatonin on the behavioural disturbances induced by chronic mild stress in C3H/He mice. Behavioural Pharmacology. 10, (1), 73-83 (1999).
  50. Doron, R., et al. Escitalopram or novel herbal mixture treatments during or following exposure to stress reduce anxiety-like behavior through corticosterone and BDNF modifications. PLoS One. 9, (4), (2014).
  51. Elizalde, N., et al. Long-lasting behavioral effects and recognition memory deficit induced by chronic mild stress in mice: Effect of antidepressant treatment. Psychopharmacology (Berlin). 199, (1), 1-14 (2008).
  52. Casarotto, P. C., Andreatini, R. Repeated paroxetine treatment reverses anhedonia induced in rats by chronic mild stress or dexamethasone. European Neuropsychopharmacology. 17, (11), 735-742 (2007).
  53. Papp, M., Gruca, P., Boyer, P. -A., Mocaër, E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacology. 28, (4), 694-703 (2003).
  54. Bortolato, M., et al. Antidepressant-like activity of the fatty acid amide hydrolase inhibitor URB597 in a rat model of chronic mild stress. Biological Psychiatry. 62, (10), (2007).
  55. Liu, Y., et al. Antidepressant-like effects of tea polyphenols on mouse model of chronic unpredictable mild stress. Pharmacology Biochemistry Behavior. 104, (1), 27-32 (2013).
  56. Dai, Y., et al. Metabolomics study on the anti-depression effect of xiaoyaosan on rat model of chronic unpredictable mild stress. Journal of Ethnopharmacology. 128, (2), 482-489 (2010).
  57. Zhang, D., Wen, X. S., Wang, X. Y., Shi, M., Zhao, Y. Antidepressant effect of Shudihuang on mice exposed to unpredictable chronic mild stress. Jouranl of Ethnopharmacology. 123, (1), 55-60 (2009).
  58. Li, Y. C., et al. Antidepressant-like effects of curcumin on serotonergic receptor-coupled AC-cAMP pathway in chronic unpredictable mild stress of rats. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33, (3), 435-449 (2009).
  59. Monleon, S., Parra, A., Simon, V. M., Brain, P. F., D'Aquila, P., Willner, P. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 117, (4), 453-457 (1995).
  60. Papp, M., Moryl, E., Willner, P. Pharmacological validation of the chronic mild stress model of depression. European Journal of Pharmacology. 296, (2), 129-136 (1996).
  61. Jansen, K., et al. Childhood trauma, family history, and their association with mood disorders in early adulthood. Acta Psychiatrica Scandinavica. (4), (2016).
  62. Kessler, R. C. THE EFFECTS OF STRESSFUL LIFE EVENTS ON DEPRESSION. Annual Review of Psychology. 48, (1), 191-214 (1997).
  63. Brady, K. T., Back, S. E. Childhood trauma, posttraumatic stress disorder, and alcohol dependence. Alcohol Research. 34, (4), 408-413 (2012).
  64. Pariante, C. M., Lightman, S. L. The HPA axis in major depression: classical theories and new developments. Trends in Neurosciences. 31, (9), 464-468 (2008).
  65. De Bellis, M. D., et al. Developmental traumatology part I: biological stress systems. Biological Psychiatry. 45, (10), 1259-1270 (1999).
  66. de Kloet, E. R., Joëls, M., Holsboer, F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nature Reviews Neurosciences. 6, (6), 463-475 (2005).
  67. Heim, C., Newport, D. J., Mletzko, T., Miller, A. H., Nemeroff, C. B. The link between childhood trauma and depression: Insights from HPA axis studies in humans. Psychoneuroendocrinology. 33, (6), 693-710 (2008).
  68. Trickett, P. K., Noll, J. G., Susman, E. J., Shenk, C. E., Putnam, F. W. Attentuation of cortisol across development for victims of sexual abuse. Developmental Psychopathology. 22, (1), 165-175 (2010).
  69. Bremne, J. D., Vermetten, E. Stress and development: behavioral and biological consequences. Developmental Psychopathology. 13, (3), 473-489 (2001).
  70. Nestler, E. J., Barrot, M., DiLeone, R. J., Eisch, A. J., Gold, S. J., Monteggia, L. M. Neurobiology of depression. Neuron. 34, (1), 13-25 (2002).
  71. Liu, D., et al. Resveratrol reverses the effects of chronic unpredictable mild stress on behavior, serum corticosterone levels and BDNF expression in rats. Behavioural and Brain Research. 264, 9-16 (2014).
  72. Silberman, D. M., Wald, M., Genaro, A. M. Effects of chronic mild stress on lymphocyte proliferative response. Participation of serum thyroid hormones and corticosterone. Int Immunopharmacol. 2, (4), 487-497 (2002).
  73. Bielajew, C., Konkle, A. T., Merali, Z. The effects of chronic mild stress on male Sprague-Dawley and Long Evans rats: I. Biochemical and physiological analyses. Behavioural and Brain Research. 136, (2), 583-592 (2002).
  74. Vrieze, E., et al. Dimensions in major depressive disorder and their relevance for treatment outcome. Journal of Affective Disorder. 155, (1), 35-41 (2014).
  75. Doron, R., et al. A novel herbal treatment reduces depressive-like behaviors and increases BDNF levels in the brain of stressed mice. Life Sciences. 94, (2), 151-157 (2014).
  76. Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal models of neuropsychiatric disorders. Nature Neurosciences. 13, (10), 1161-1169 (2010).
  77. Yan, H. -C., Cao, X., Das, M., Zhu, X. -H., Gao, T. -M. Behavioral animal models of depression. Neuroscience Bulletin. 26, (4), 327-337 (2010).
  78. Yankelevitch-Yahav, R., Franko, M., Huly, A., Doron, R. The Forced Swim Test as a Model of Depressive-like Behavior. Journal of Visualized Experiment. (97), (2015).
  79. Cryan, J. F., Mombereau, C., Vassout, A. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: Review of pharmacological and genetic studies in mice. Neurosciences and Biobehavioral Reviews. 29, (4-5), 571-625 (2005).
  80. Berton, O., et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science. 80, (5762), 864-868 (2006).
  81. Krishnan, V., Nestler, E. J. Animal models of depression: Molecular perspectives. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 7, (1), 121-147 (2011).
  82. Belzung, C., Lemoine, M. Criteria of validity for animal models of psychiatric disorders: focus on anxiety disorders and depression. Biology of Mood and Anxiety Disorder. 1, (1), 9 (2011).
  83. Björkqvist, K. Social defeat as a stressor in humans. Physiology and Behavior. 73, (3), 435-442 (2001).
  84. Parihar, V. K., Hattiangady, B., Kuruba, R., Shuai, B., Shetty, A. K. Predictable chronic mild stress improves mood, hippocampal neurogenesis and memory. Molecular Psychiatry. 16, (2), 171-183 (2011).
  85. Haile, C. N., GrandPre, T., Kosten, T. A. Chronic unpredictable stress, but not chronic predictable stress, enhances the sensitivity to the behavioral effects of cocaine in rats. Psychopharmacology (Berlin). 154, (2), 213-220 (2001).
  86. Suo, L., et al. Predictable chronic mild stress in adolescence increases resilience in adulthood. Neuropsychopharmacology. 38, (8), 1387-1400 (2013).
  87. Gameiro, G. H., et al. Nociception- and anxiety-like behavior in rats submitted to different periods of restraint stress. Physiology and Behavior. 87, (4), 643-649 (2006).
  88. Anisman, H., Matheson, K. Stress, depression, and anhedonia: Caveats concerning animal models. Neuroscience and Biobehavioural Reviews. 29, (4-5), 525-546 (2005).
  89. Carr, W. J., Martorano, R. D., Krames, L. Responses of mice to odors associated with stress. J Comp Physiol Psychol. 71, 223-228 (1970).
  90. Zalaquett, C., Thiessen, D. The effects of odors from stressed mice on conspecific behavior. Physiology and Behavior. 50, (1), 221-227 (1991).
  91. Burstein, O., Shoshan, N., Doron, R., Akirav, I. Cannabinoids prevent depressive-like symptoms and alterations in BDNF expression in a rat model of PTSD. Progess in Neuro-Psychopharmacology Biological psychiatry. 84, (Part A), 129-139 (2018).
  92. Hedrich, H. J., Nicklas, W. Housing and Maintenance. Lab Mouse. 521-545 (2012).
  93. Molendijk, M. L., Spinhoven, P., Polak, M., Bus, B. A. A., Penninx, B. W. J. H., Elzinga, B. M. Serum BDNF concentrations as peripheral manifestations of depression: evidence from a systematic review and meta-analyses on 179 associations (N=9484). Molecular Psychiatry. 19, (7), 791-800 (2014).
  94. Chen, B., Dowlatshahi, D., MacQueen, G. M., Wang, J. F., Young, L. T. Increased hippocampal BDNF immunoreactivity in subjects treated with antidepressant medication. Biological Psychiatry. 50, (4), 260-265 (2001).
  95. Tye, K. M., et al. Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour. Nature. 493, (7433), 537-541 (2013).
  96. Hamani, C., et al. Deep brain stimulation reverses anhedonic-like behavior in a chronic model of depression: Role of serotonin and brain derived neurotrophic factor. Biological Psychiatry. 71, (1), 30-35 (2012).
  97. Hill, M. N., Hellemans, K. G. C., Verma, P., Gorzalka, B. B., Weinberg, J. Neurobiology of chronic mild stress: Parallels to major depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 36, (9), 2085-2117 (2012).
  98. Kasch, K. L., Rottenberg, J., Ba Arnow,, Gotlib, I. H. Behavioral activation and inhibition systems and the severity and course of depression. Journal of Abnormal Psychology. 111, (4), 589-597 (2002).
  99. Faull, J. R., Halpern, B. P. Reduction of sucrose preference in the hamster by gymnemic acid. Physiology and Behavior. 7, (6), 903-907 (1971).
  100. Moreau, J. -L., Scherschlicht, R., Jenck, F., Martin, J. R. Chronic mild stress-induced anhedonia model of depression; sleep abnormalities and curative effects of electroshock treatment. Behavioural Pharmacology. 6, (7), 682-687 (1995).
  101. Blier, P. Optimal use of antidepressants: when to act? J Psychiatry Neurosci. 34, (1), 80 (2009).
  102. Frazer, A., Benmansour, S. Delayed pharmacological effects of antidepressants. Mol Psychiatry. 7, S23-S28 (2002).
  103. Can, A., Dao, D. T., Terrillion, C. E., Piantadosi, S. C., Bhat, S., Gould, T. D. The Tail Suspension Test. Journal of Visualized Experiments. (58), (2011).
  104. Song, L., Che, W., Min-wei, W., Murakami, Y., Matsumoto, K. Impairment of the spatial learning and memory induced by learned helplessness and chronic mild stress. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 83, (2), 186-193 (2006).
  105. Mao, Q. Q., Ip, S. P., Ko, K. M., Tsai, S. H., Che, C. T. Peony glycosides produce antidepressant-like action in mice exposed to chronic unpredictable mild stress: Effects on hypothalamic-pituitary-adrenal function and brain-derived neurotrophic factor. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33, (7), 1211-1216 (2009).
  106. Lutz, C. M., Linder, C. C., Davisson, M. T. Strains, Stocks and Mutant Mice. Lab Mouse. 37-56 (2012).
  107. Yalcin, I., Aksu, F., Belzung, C. Effects of desipramine and tramadol in a chronic mild stress model in mice are altered by yohimbine but not by pindolol. European Journal of Pharmacology. 514, (2-3), 165-174 (2005).
  108. Van Boxelaere, M., Clements, J., Callaerts, P., D'Hooge, R., Callaerts-Vegh, Z. Unpredictable chronic mild stress differentially impairs social and contextual discrimination learning in two inbred mouse strains. PLoS One. 12, (11), (2017).
  109. Nadler, J. J., et al. Automated apparatus for quantitation of social approach behaviors in mice. Genes, Brain Behavior. 3, (5), 303-314 (2004).
  110. Girard, I., Garland, T. Plasma corticosterone response to acute and chronic voluntary exercise in female house mice. Journal of Applied Physiology. 92, (4), 1553-1561 (2002).
  111. Gumuslu, E., et al. The antidepressant agomelatine improves memory deterioration and upregulates CREB and BDNF gene expression levels in unpredictable chronic mild stress (UCMS)-exposed mice. Drug Target Insights. 2014, (8), 11-21 (2014).
  112. Willner, P., Golembiowska, K., Klimek, V., Muscat, R. Changes in mesolimbic dopamine may explain stress-induced anhedonia. Psychobiology. 19, (1), 79-84 (1991).
  113. Peng, Y. L., Liu, Y. N., Liu, L., Wang, X., Jiang, C. L., Wang, Y. X. Inducible nitric oxide synthase is involved in the modulation of depressive behaviors induced by unpredictable chronic mild stress. Journal of Neuroinflammation. 9, (2012).
  114. Liu, B., et al. Icariin exerts an antidepressant effect in an unpredictable chronic mild stress model of depression in rats and is associated with the regulation of hippocampal neuroinflammation. Neuroscience. 294, 193-205 (2015).
  115. Yalcin, I., Aksu, F., Bodard, S., Chalon, S., Belzung, C. Antidepressant-like effect of tramadol in the unpredictable chronic mild stress procedure: Possible involvement of the noradrenergic system. Behavioural Pharmacology. 18, (7), 623-631 (2007).
  116. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Functional implications of decreases in neurogenesis following chronic mild stress in mice. Neuroscience. 150, (2), 251-259 (2007).
  117. Simchon-Tenenbaum, Y., Weizman, A., Rehavi, M. Alterations in brain neurotrophic and glial factors following early age chronic methylphenidate and cocaine administration. Behav Brain Research. 282, 125-132 (2015).
  118. ELISA: Methods and Protocols. Hnasko, R. (2015).
  119. Watanabe, S. Social factors modulate restraint stress induced hyperthermia in mice. Brain Research. 1624, 134-139 (2015).
  120. Mineur, Y. S., Prasol, D. J., Belzung, C., Crusio, W. E. Agonistic behavior and unpredictable chronic mild stress in mice. Behaviour Genetics. 33, (5), 513-519 (2003).
  121. Frisbee, J. C., Brooks, S. D., Stanley, S. C., d'Audiffret, A. C. An Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Instigating Depressive Symptoms, Behavioral Changes and Negative Health Outcomes in Rodents. Journal of Visualized Experiments. (106), (2015).
  122. Westenbroek, C., Ter Horst, G. J., Roos, M. H., Kuipers, S. D., Trentani, A., Den Boer, J. A. Gender-specific effects of social housing in rats after chronic mild stress exposure. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 27, (1), 21-30 (2003).
  123. Bartolomucci, A., et al. Individual housing induces altered immuno-endocrine responses to psychological stress in male mice. Psychoneuroendocrinology. 28, (4), 540-558 (2003).
  124. Võikar, V., Polus, A., Vasar, E., Rauvala, H. Long-term individual housing in C57BL/6J and DBA/2 mice: Assessment of behavioral consequences. Genes, Brain and Behavior. 4, (4), (2005).
  125. Krohn, T. C., Sørensen, D. B., Ottesen, J. L., Hansen, A. K. The effects of individual housing on mice and rats: a review. Animal Welfare. 15, (4), 343-352 (2006).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics