마우스의 보조 모터 피질에서 양측 지역 필드 전위 기록을 가진 반구 측면화의 평가

Neuroscience

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Summary

우리는 마우스의 양측 이차 모터 피질 (M2)에서 국소 전위 (LFP)의 생체 내 전기 생리학적 기록을 제시하며, 이는 반구 측면화를 평가하기 위해 적용될 수 있다. 연구 결과는 WT 통제에 비교된 APP/PS1 마우스에 있는 좌우 M2 사이 동기화의 변경한 수준을 밝혔습니다.

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Chen, Y., Li, M., Zheng, Y., Yang, L. Evaluation of Hemisphere Lateralization with Bilateral Local Field Potential Recording in Secondary Motor Cortex of Mice. J. Vis. Exp. (149), e59310, doi:10.3791/59310 (2019).

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Abstract

이 문서는 가능한 측면 적자를 평가하는 데 유용한 마우스의 피질 영역에서 생체 내 양자 기록 및 로컬 필드 전위 (LFP)의 분석에 대한 완전하고 상세한 절차를 보여줍니다. 설치류에서 뇌 연결 및 신경 네트워크 활동의 커플링을 평가합니다. 일반적인 신경 퇴행성 질환인 알츠하이머 병(AD)의 근본적인 병리학 적 메커니즘은 크게 알려지지 않았습니다. 변경된 두뇌 측면은 노화 사람들에서 입증되었습니다, 그러나 이상한 측공은 AD의 초기 표시의 한개인지 여부는 결정되지 않았습니다. 이를 조사하기 위해 3-5개월 된 AD 모델 마우스APP/PS1에 리터메이트 야생형(WT) 대조군과 함께 양측 LFP를 기록했습니다. 좌우 보조 모터 피질(M2)의 LFP는 특히 감마 대역에서 WT 대조군보다 APP/PS1 마우스에서 더 동기화되었으며, 이 AD 마우스 모델에서 양측 M2의 반구적 비대칭이 감소됨을 시사한다. 특히, 기록 및 데이터 분석 프로세스는 유연하고 수행하기 쉽고, 또한 신경 회로에 초점을 맞춘 실험을 수행 할 때 다른 뇌 경로에 적용 할 수 있습니다.

Introduction

알츠하이머병(AD)은 치매의 가장 흔한형태이며 1,2. 세포외 베타 아밀로이드 단백질(β-아밀로이드 단백질, Aβ) 증착 및 세포내 신경섬유 엉킴(NFTs)은 AD 3,4,5의주요 병리학적 특징이지만 AD의 근본적인 메커니즘은 병인은 크게 불분명남아 있습니다. 인식과 기억의 핵심 구조인 대뇌 피질은 AD6에서손상되고, 느린 보행, 환경 탐색 의어려움 및 걸음걸이 장애와 같은 운동 결핍은7세가되면 발생합니다. Aβ 증착 및 신경 섬유성 엉킴은 또한 AD 환자 8의 전운동 피질(PMC) 및 보조 운동 영역(SMA)에서 관찰되었으며, 인지적으로 영향을 받은 노인9,손상된 운동장의 침범을 나타내는 AD 병인의 시스템.

뇌는 세로 균열에 의해 분할되는 두 개의 별개의 대뇌 반구에 의해 형성된다. 건강한 두뇌는 구조적 및 기능적 비대칭10을모두 나타내며, 이는 "측면화"라고 불리며, 뇌가 여러 작업과 활동을 효율적으로 처리할 수 있도록 합니다. 노화는 뇌 측면의 감소와 함께 인식및 운동의 악화를 초래한다11,12. 좌반구의 운동 능력은 건강한뇌(13)에서쉽게 명백하지만, AD 뇌의 비정상적인 측면성은 좌측 피질 위축과 관련된 좌반구 우세의 실패의 결과로 발생한다14, 15,16. 그러므로, AD 병인및 근본적인 기계장치에 있는 두뇌 측면화의 가능한 변경의 이해는 AD 병인에 새로운 통찰력을 제공하고 처리를 위한 잠재적인 biomarkers의 확인으로 이끌어 낼 수 있습니다.

전기 생리학적 측정은 동물의 신경 활동의 변화를 평가하는 민감하고 효과적인 방법입니다. 장로 (HAROLD)17에서 반구 성 비대칭의 감소는 동기화 된 간반구 전달 시간과 전기 생리학적 연구에 의해 문서화되었습니다, 이는 약화 또는 반구 비대칭의 부재를 보여줍니다. 노인의 음성 자극18. APP / PS1을 활용, 가장 일반적으로 사용되는 AD 마우스 모델 중 하나19,20,21,22,좌우 M2 모두에서 LFP의 생체 내 양측 세포 외 기록과 함께, 우리는 AD에서 가능한 측면 적자를 평가했습니다. 또한 간단한 매개 변수 설정을 통해 데이터 분석 소프트웨어의 내장 기능(재료 참조)은 수학적으로보다 전기 신호의 동기화를 보다 빠르고 간단하게 분석할 수 있는 방법을 제공합니다. 복잡한 프로그래밍 언어, 이는 생체 내 전기 생리학 초보자에게 친절.

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Protocol

중국 과학기술정보통신부(SOf Of Science And The 공) 연구실 의 지침에 따라 모든 동물은 표준 조건(12시간 빛/어두운, 일정한 온도 환경, 음식과 물에 대한 자유로운 접근)에 따라 페어링처리되었으며 실험은 승인되었습니다. 광저우대학교 지역윤리위원회에 회부한다. 이것은 비 생존 절차입니다.

참고: 대표적인 결과에 표시된 데이터의 경우, APP/PS1(B6C3-Tg(Ap6C3-Tg) 85Dbo/J) 이중 형질전환 마우스 및 3-5개월의 리터메이트 야생형(WT) 대조군을 기록(그룹당 n=10)에 사용하였다.

1. 동물 마취 및 수술

  1. 현지 동물 관리 위원회에서 승인된 마취 요법으로 마우스를 계량하고 마취합니다.
  2. 수술 전에 깊은 마취를 확인하기 위해 집게로 꼬리 또는 발가락 핀치를 수행합니다.
  3. 마우스를 입체 전지 장치에 놓고 머리를 고정합니다.
  4. 촉촉한 유지를 위해 두 눈에 눈 연고를 바하십시오. 수술 전 및 수술 후 진통에 관한 현지 동물 관리 지침을 따르십시오.
  5. 수술용 클리퍼를 사용하여 모발을 면도하십시오. 가위로 노출 된 수술 부위 의 중간에 작은 절개 (12-15mm)를 만듭니다. 집게를 사용하여 두피를 중간선에서 부드럽게 당깁니다.
  6. 피부를 부드럽게 분리하고 잔류 조직을 제거합니다. 과산화수소 코팅 면봉을 사용하여 두개골을 청소합니다.
  7. 두개골의 왼쪽과 오른쪽 모두에 반경 1.0-1.5 mm의 두 개의 작은 구멍을 뚫어 기록 된 미세 전극을 입체 현미경으로 M2 영역에 삽입 할 수 있습니다 (그림1A).
    참고 : 양측 M2의 입체 위치 : 브레그마에 1.94 mm 전방, 미드 라인에 1.0 mm 측면, 그리고 dura에 0.8-1.1 mm 복부.
  8. 텅스텐 바늘로 경막미를 조심스럽게 제거하십시오.
  9. 유리 보로실리케이트 마이크로파이펫(외경: 1.0mm)을 1-2MΩ의 저항으로 마이크로 전극을 기록합니다.
  10. 기계식 마이크로 매니퓰레이터를 사용하여 0.5 M NaCl으로 채워진 두 개의 별도의 기록 마이크로 전극을 구멍에 삽입합니다(60°, 그림 1B).

2. 마우스의 양측 M2에 LFP 기록

  1. 왼쪽 및 오른쪽 유리 전극을 양측 M2의 적절한 좌표로 천천히 낮춥니다(그림1C).
  2. 품질 관리를 위해 LFP를 캡처하기 전에 차동 증폭기를 사용하여 각 전극의 저항을 테스트합니다.
  3. 1,000x 증폭으로 0.1Hz 하이패스 및 1,000Hz 로우 패스로 레코딩 프로세스를 설정합니다.
  4. 안정된 상태에서 적어도 60s의 자발적인 활동의 디지털화된 원시 LFP 데이터를 수집, 마취하에 초당 2 호흡의 호흡 속도로 균등하게 호흡 마우스와.
  5. 기록 후, 천천히 뇌에서 전극을 제기, 다음 빠른 자궁 경부 탈구에 의해 마우스를 안락사.
  6. 데이터를 저장하고 오프라인으로 분석합니다.

3. 상호 상관 분석

  1. 분석 - 분석 소프트웨어의 파형 상관 관계를 클릭하고 데이터를 가져옵니다.
  2. 매개 변수 설정
    1. 하나의 파형 채널 신호를 첫 번째 채널로 정의하고 다른 하나는 참조로 정의합니다. 너비를 2로 설정하고 간격띄우기는 1(그림2A)으로 설정합니다.
    2. 시작 시간과 종료 시간을 선택하여 두 LfP의 기간을 100초로 설정합니다. 프로세스 버튼을 눌러 상호 상관 분석을 수행합니다(그림2B).
      참고 : 이러한 기간과 동시 양측 신호는 신경 자발적 활동을 표시하기에 충분히 길어, 따라서 동기화의 기본 특성을 공개.
  3. 파일 - 내보내기를클릭한 다음 결과 팝업 차트에 해당하는 상관 간 결과를 .txt 형식으로 저장합니다.
  4. .txt 파일 (그림2C)을 열고, 시간 시한의 상관 값을 제거하여 0 ± 0.01 s (두 개의 연속 감마 파는 적어도 0.01 s 간격을 갖기 때문에), 음의 시간 지연 부분 또는 평균에서 나머지 상호 상관 데이터를 평균합니다. 양수 시간 지연 부분의 나머지 상호 상관 데이터입니다.

4. 일관성 분석

  1. 분석 소프트웨어에서 데이터를 가져오고 실행합니다.
  2. 두 LFP 신호를 제1 및 제2 파형 채널로 별도로 지정합니다. 그런 다음 블록 크기 값을 설정합니다(그림3A).
    참고: 블록 크기는 FFT에 사용되는 데이터 점수를 의미합니다. 블록 크기가 클수록 주파수 분해능이 향상됩니다. 여기서는 4096으로 설정하는 것이 좋습니다.
  3. 점선을 수동으로 이동하여 두 채널의 신호에 대한 시간 정확도가 같은 기간으로 설정되도록 합니다(그림3B). 영역 추가 버튼을 눌러 영역을 로드하고 일관성 분석을 수행합니다.
  4. 파일 클릭 - 저장As를 저장하여 결과 팝업 차트에 해당하는 일관성 결과를 .txt 형식(그림3B)으로저장합니다.

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Representative Results

초기 AD 병리학이 반구 측면화의 용량을 손상시키는지 확인하기 위해 APP/PS1 마우스및 WT 대조군(3-5개월 숙성)의 좌우 M2에서 양측 세포 외 LFP 기록을 실시하고 이들 좌측및 좌측및 좌측의 상호상관관계를 분석하였다. 오른쪽 LFP. WT 마우스에서, 결과는 양수 시간 시차에 좌우 LFP 사이의 평균 상관관계가 음의 시간 시차에서 그와 크게 다르다는 것을 보여주었으며, WT 컨트롤의 M2 영역에서 반구 적 비대칭의 존재를 연루시켰다 (그림4 C; WT 양성, 0.08161 ± 0.01246; WT 음성, 0.0206 ± 0.01218; p = 4.74531E-4 < 0.001 두 샘플 t-test에 의해). 이에 비해, APP/PS1 마우스의 좌우 LFP는 시간 영역에서 더 높은 동기화를 보였으며, 좌우 M2 사이의 비대칭 감소를 시사한다(도4C; APP/PS1 양성, 0.13336 ±0.0105 APP/PS1-음성, 0.12635±0.01066; p = 0.64157 > 0.05 두 샘플 t-test).

그런 다음 LFPs로부터 감마 진동을 필터링(도5A)하고 감마 주파수 범위에서 전기 신호의 유사성을 측정하기 위해 프로토콜에 설명된 대로 일관성 분석을 수행하였다. 결과는 APP/PS1에서 좌우 M2 사이의 감마 일관성이 WT 마우스의 감마 일관성보다 유의히 높다는 것을 보여주었다(그림5B,C; WT, 0.13267 ± 0.00598; APP/PS1, 0.17078 ± 0.0072; p = 0.00550 < 0.01 by 2 개의 샘플 t-test), 더 높은 동기화를 나타내는, 결과적으로 APP/PS1 마우스에서 좌우 M2 사이의 측면화를 감소시음.

Figure 1
그림 1 : 동시 LFP 녹화 절차의 다이어그램. (A) 두개골이 노출된 스테레오탁틱 마우스와 좌우 M2의 LFP의 생체 내 양자 기록을 위해 제거된 듀라 메이터. (B) 구멍의 피질 표면과 접촉하는 두 개의 유리 마이크로 전극이 동시에 뚫었다. (C) Ag/AgCl 와이어와 함께 마이크로 전극을 적절한 부위에 위치한 기준 전극으로 기록합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 2
그림 2 : 상호 상관 분석 그림입니다. (A) 파형 상관 대화 상자에 대한 설정입니다. 이렇게 하면 참조되는 파형 채널을 선택하고 두 신호의 상관 관계를 분석할 수 있는 옵션이 제공됩니다. (B) 프로세스 대화 상자입니다. 이렇게 하면 참조 파형의 시간 길이를 설정하고 다른 파형의 지속 시간이 추가됩니다. 분석은 두 파형 채널이 존재하는 데이터 영역에 대해서만 수행됩니다. (C) 네거티브 및 양수 시간 지연 범위에서 상호 상관 값이 있는 예제 .txt 파일은 통계에 대해 별도로 따로 있습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 3
그림 3 : 일관성 분석 그림입니다. (A) 일관성 대화 상자에 대한 매개 변수 설정입니다. 블록 크기는 분석에 사용되는 데이터 점의 수와 주파수 분해능을 결정합니다. (B) 분석시 신호 의 지속 시간을 설정하기 위해 연산자가 수동으로 이동할 수 있도록 점선조정이 가능합니다. (C) 소프트웨어가 차트를 만든 후 파일 - 저장을 클릭하여 .txt 파일 이름 확장명을 가진 파일로 일관성 결과를 저장합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 4
그림 4 : 상호 상관관계는 APP/PS1 마우스의 좌우 M2 사이의 감소된 반구 측면화를 나타낸다. (a) 세포외 기록 방법을 사용하여 WT 및 APP/PS1 마우스의 양측 M2에서 동시에 기록된 LFP의 대표적인 원시 트레이스(L: 좌측 M2; R: 오른쪽 M2). (B) 교차 상관 곡선은 서로 다른 시간 시차로 양측 LFP 신호의 상관관계를 나타낸다. (C) 좌우 M2 사이에서, WT 대조군들은 음수보다 양수 시간 지연 범위에서 상당히 높은 상호 상관값을 보였다. 대조적으로, APP/PS1 마우스의 상호 상관값은 비대칭의 감소를 나타내는 유사성을 가린다(n=10, 그룹당). 값은 평균 ±표준 오차를 나타냅니다. p < 0.001; 두 개의 샘플 t-test. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

Figure 5
그림 5 : WT와 APP/PS1 마우스의 좌우 M2 사이의 감마 진동의 일관성. (A) 왼쪽 및 오른쪽 M2의 LfP에서 필터링된 감마 진동의 대표적인 흔적. (B) 동시에 양측 M2에 기록 된 LFO 사이의 일관성 분포. APP/PS1 마우스는 감마 주파수 범위의 WT 대조군과 크게 다릅니다. (C) 양측 M2의 감마 진동 사이의 일관성
APP/PS1 마우스는 WT 대조군(n=10, 그룹당)보다 상당히 높다. 값은 평균 ±표준 오차를 나타냅니다. **, p< 0.01; 두 개의 샘플 t-test. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

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Discussion

우리는 여기에 생체 양측 세포 외 기록에 대한 절차를보고, 이중 영역 LFP 신호의 동기화를 분석과 함께, 이는 모두 유연하고 뇌 반구 측면화를 추정하기 위한 수행하기 쉬운, 뿐만 아니라 연결, 방향성 또는 두 뇌 영역의 신경 활동 간의 커플링. 이것은 그룹 신경 활동뿐만 아니라 지역 간 전기 생리학의 몇 가지 기본 특성, 특히 진동 활동 이나 시스템이없는 실험실을 선별하는 데 관심이있는 실험실을 밝히는 데 널리 사용될 수 있습니다. 행동 동물23에서멀티 채널 기록.

일반적으로 뇌전도(EEG), 자기뇌전도(MEG), 기능성 자기 공명 영상(fMRI)을 포함한 일련의 기술을 뇌 활동을 모니터링할 수 있습니다. 이러한 방법은 제시된 기록과 비교하여 상대적으로 시간적 및 공간적 해상도가 낮습니다. 예를 들어, EEG는 뇌의 세포 외 활동을 조사하기 위한 가장 오래되고 가장 상업적으로 이용 가능한 기기 중 하나입니다. 불충분 한 공간 해상도 를 개선하기 위해 자유롭게 움직이는 설치류에 "고밀도"EEG를 사용하는 연구가 있지만24,25,26,두개골은 항상 더 많은 노이즈를 생성하고 따라서 신호 - 투 - 노이즈를 감소시킵니다. 특히 작은 크기의 마우스에 대한 피질 감마 진동의 비율. 유리 마이크로 전극을 가진 우리의 방법은 마이크로 전극이 두뇌 구조물에 직접 삽입될 수 있기 때문에 그 "왜곡하는 소음"에서 연구원을 방지하기 위하여 좋은 선택이 될 것입니다. 또한, 여기에 사용되는 기록 유리 파이펫은 저렴하고 기동성이 높으며 피질 영역에 국한되지 않고 더 깊은 뇌 영역을 탐험하기 위해 적용 할 수 있습니다.

세심한 주의를 기울여야 합니다. 첫째, 체중에 따라 엄격하게 마취를 수행하고 매시간 마취의 깊이를 테스트해야합니다. 이는 마우스의 생리학적 상태가 기록된 LFP의 품질에 중요한 역할을 하기 때문에, 동물의 갑작스런 각성에 의한 참조 부위의 움직임은 배경 전기생리학적 노이즈를 생성할 수 있기 때문이다. 가용성이 하락할 수 있습니다. 둘째, 미세 전극 저항은 유리 파이펫 팁의 모양과 직경에 따라 다르기 때문에 미세 전극을 당길 때 적절한 임피던스범위 내에서 가열을 신중하게 조정해야 합니다. 프로토콜 섹션의 앞에서 설명했듯이, 우리는 1에서 2 MΩ에 이르는 임피던스를 가진 전극이 높은 품질의 피질 진동 활동을 포착한다는 것을 발견했습니다.

감마 진동은 동물이 학습 또는 자극 큐에 종사하는 경우 다른 뇌 영역의 신경 동기화를 반영27,28,29. 감마밴드의 동기화는 흥분을 빠르게 조절하여 후성 신경세포를 효과적으로 활성화시켜30. 감마 진동이 여러 그룹28,31,32에의해 도시된 바와 같이 25-80 Hz 범위의 주파수를 가진 진동 활성으로 본 연구에서 정의되었지만, 낮은 감마와 70-100 Hz로 30-70 Hz를 설명 높은 감마33,34,35. 정의에 관계없이 데이터 분석원칙은 비슷합니다. 신호 처리에서, 상호 상관관계는 두 뇌 영역(36)의 전기신호 사이의 시간 지연을 결정하는데 사용된다. 자극 조건하에서 신호의 경우 상호 상관 분석을 위해 선택한 기간이37보다짧을 수 있습니다.

신경 활동의 평가를 위한 LFP 기록의 사용에있는 한계가 있지만; 예를 들어, 시냅스 전활동과 시냅스 후 활동을 구별하거나기록된뉴런의 휴식 막 전위를 감지할 수 없으며, 여기에 도입된 접근법은 그룹의 활동을 측정하는 데 유용한 도구로 작용한다. 쥐의 다른 두뇌 지역에서 뉴런, 뇌 영역 기능 연결및 약물 주입 전후 전기 신호의 결합의 조사를 허용.

반구형 비대칭의 출현에 대한 몇 가지 설명이 제안되었습니다, 예를 들어, 비대칭은 동시에 두 개의 서로 다른 작업을 수행하는 개인의 능력을 향상38; 또는 비대칭신경망의 불필요한 중복을 피하면서신경용량을 증가시킨다(39; 또는 2개의 다른 인식 프로세스는 다른 반구40에 측면화되는경우에 더 쉽게 동시에 능력을 발휘할 수 있습니다. 반구 측면화는 인지적 이점을 제공하는 것으로 가정되지만12세,41세에 따라 변경됩니다. 신경 이미징 연구는 전두엽 활성화가 젊은 개인보다 노인에서 덜 측면화되는 경향이 지속적으로 보여 주었다42,43. 초기 일방 또는 양측 병리학적 변화를 가진 AD 환자는 건망증과 연관된 측면화, 소리 자극및 인지 기능 저하에 대한 느린 반응을 포함하여 뇌 이상을 개발11,44. 우리는 관찰, 본 연구에서, 3-5 개월에서 APP / PS1 마우스의 왼쪽과 오른쪽 M2 사이의 반구 측면화의 중단 수준, 이러한 마우스베타 아밀로이드 플라크의 명백한 증착을 집계하지 않는 기간입니다45, 46, 수용성 베타 아밀로이드 올리고머에 의해 유도된 독성이 적어도 부분적으로는 비정상적인 피질 성 반구 측면화에 기여할 수 있음을 암시하며, 이는 AD 병인증16에서 뇌의 악화를 가속화할 수 있다. 47.

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Disclosures

저자는 공개 할 것이 없다.

Acknowledgments

이 작품은 중국 국립자연과학재단(31771219, 31871170), 광동과학기술과(2013KJCX0054), 광동성 자연과학재단(2014A030313418) 보조금으로 지원되었다. 2014A030313440).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
AC/DC Differential Amplifier A-M Systems Model 3000
Analog Digital converter Cambridge Electronic Design Ltd. Micro1401
Glass borosilicate micropipettes Nanjing spring teaching experimental equipment company 161230 Outer diameter: 1.0mm
Microelectrode puller Narishige PC-10
NaCl Guangzhou Chemical Reagent Factory 7647-14-5
Pin microelectrode holder World Precision Instruments, INC. MEH3SW10
Spike2  Cambridge Electronic Design Ltd.
Stereomicroscope Zeiss 435064-9020-000
Stereotaxic apparatus  RWD Life Science 68045
Urethane Sigma-Aldrich 94300

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References

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