Dynamisk Digital biomarkører av motor og kognitiv funksjon i Parkinsons sykdom

Behavior
 

Summary

Denne protokollen tilbyr en digitalisering av deler av tradisjonelle kliniske oppgaver som vanligvis brukes til å måle kognisjon og motor kontroll ved Parkinsons sykdom. Kliniske oppgaver er digitalisert mens Biofysiske rytmer er co-registrert fra ulike funksjonelle nivåer av nervesystemet, alt fra frivillig, spontan, automatisk til autonom.

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations | Reprints and Permissions

Ryu, J., Vero, J., Dobkin, R. D., Torres, E. B. Dynamic Digital Biomarkers of Motor and Cognitive Function in Parkinson's Disease. J. Vis. Exp. (149), e59827, doi:10.3791/59827 (2019).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

Som Parkinsons sykdom (PD) er en heterogen lidelse, er personlig medisin virkelig nødvendig for å optimalisere omsorg. I sin nåværende form, standard score fra papir og blyant symptom-tiltak som tradisjonelt brukes til å spore sykdomsprogresjon er for grov (diskret) for å fange opp detaljene i de kliniske fenomener under vurdering, i møte med enorme symptom Mangfold. Av denne grunn blir sensorer, bærbare og mobile enheter i økende grad innlemmet i PD forskning og rutine omsorg. Disse digitale tiltakene, mens mer presis, gir data som er mindre standardiserte og interpretable enn tradisjonelle tiltak, og følgelig, de to typer data forblir i stor grad siloed. Begge disse problemene presenterer barrierer for den brede kliniske anvendelsen av feltets mest presise vurderingsverktøy. Denne protokollen løser begge problemene. Ved å bruke tradisjonelle oppgaver for å måle kognisjon og motor kontroll, tester vi deltakeren, samtidig som man registrerer Biofysiske signaler diskret ved hjelp av bærbare data. Deretter integrerer vi resultatene fra tradisjonelle papir-og blyant metoder med de digitale dataene vi registrerer kontinuerlig. Vi tilbyr en ny standardisert datatype og samlende statistisk plattform som gjør det mulig dynamisk sporing av endring i personens Stokastisk signaturer under ulike forhold som sonde ulike funksjonelle nivåer av neuromotor kontroll, alt fra frivillig til autonom. Protokollen og det standardiserte statistiske rammeverket tilbyr dynamisk Digital biomarkører av fysisk og kognitiv funksjon i PD som tilsvarer validerte kliniske vekter, samtidig som de forbedrer presisjonen betraktelig.

Introduction

Precision medisin (PM) (figur 1) har dukket opp som en kraftig plattform for å utvikle personlig målrettede behandlinger. Innen kreftforskning, har denne modellen vært svært vellykket og dens læresetninger er bundet til å revolusjonere det medisinske feltet i nær framtid1. PM kombinerer flere lag av kunnskap, alt fra pasientens Self-rapporter til Genomics. Integrering av informasjon på tvers av alle disse lagene resulterer i en personlig vurdering som muliggjør tolkning av dataene og mer presise behandlings anbefalinger som tar sikte på å vurdere alle aspekter av personens liv.

Det er flere utfordringer når du prøver å tilpasse PM plattform til nevropsykiatriske og nevrologiske forstyrrelser i nervesystemet2,3, og disse utfordringene har nylig stemt4. Blant de er de forskjellene i data som er ervervet, nemlig diskrete score fra kliniske blyant-og-papir metoder guidet av observasjon, og kontinuerlig Biofysiske data fysisk ervervet fra nervesystemet output (f. eks, ved hjelp biosensors). Dataene fra kliniske score har en tendens til å anta en en-størrelse passer alle statiske modellen som håndhever en enkelt (teoretisk) sannsynlighet fordeling funksjon (PDF). Dette a priori forutsetning er pålagt på data uten riktig empirisk validering, fordi normative data ikke er ervervet og preget i første omgang. Som sådan er det ingen riktig likhet-metrisk-baserte kriterier som beskriver neurotypical maturational tilstander av den menneskelige nervesystemet, som sunn person aldre og sannsynligheten mellomrom brukes til å kaste disse parameter variasjoner Skift på noen rate. Uten normative data og riktig likhet beregninger, er det ikke mulig å måle avganger fra typiske stater som de dynamisk endres på tvers av personens liv. Det er heller ikke mulig å forutsi de sensoriske konsekvensene av de kommende endringene.

Figure 1
Figur 1: Precision medisin plattform: fylle gapet mellom atferd og Genomics for å muliggjøre målrettet behandling utvikling i personlig medisin oversatt til nevrologiske og nevropsykiatriske lidelser i nervesystemet. Den presisjon medisin plattform for utvikling av personlig målrettede behandlinger kan oversettes til å diagnostisere og behandle nevrologiske og nevropsykiatriske lidelser i nervesystemet. I kunnskaps nettverket trenger imidlertid laget av atferds analyser et paradigmeskifte for å integrere nye, voksende digitale resultater fra Biofysiske data med mer tradisjonelle kliniske kriterier. En utfordring fremover er å gi statistisk lyd metoder og nye intuitive visualiseringsverktøy for slik integrering, samtidig som det oppmuntrer til bruk av digitale utfalls tiltak av klinikere, pasienter og omsorgspersoner. Dette tallet er blitt modifisert fra Hawgood et al.1 med tillatelse fra American Association for fremming av vitenskap. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Den nåværende "Grand snitt" tilnærming jevner ut som støy den enkeltes Stokastisk svingninger i data, dvs., signalet variasjon som manifesterer som person naturlig aldre, som lidelsen utvikler seg, og som personens nervesystem motta og svare på behandlinger. Mangelen på normative data (dvs. vurdere store tverrsnitt og langsgående deler av den friske befolkningen) hindrer oss fra å forstå den neurotypical dynamikken i sunn aldring. Som sådan, blir det en utfordring å vite hvordan du mer generelt forutse konsekvensene av en gitt patologi, som at patologi begynner å systemisk manifest i den enkelte. Prediktiv tilnærminger er avgjørende for å designe regenererende terapier og/eller nervecellene terapier som senker den degenerative prosessen. Parkinsons sykdom er et godt eksempel på patologi der manifestasjoner av lidelsen er innledes med mange andre målbare symptomer. Vi vet i dag at de synlige motoriske lidelsene ble innledet av mindre synlige sensoriske problemer som redusert olfactory funksjon5,6, endringer i tale mønstre, Rapid Eye Movement (REM) Sleep7, og andre ikke-motor symptomer knyttet til funksjon av enteric nervesystemet8. Når lidelsen manifesterer, er det allerede høy dopaminerg forringelse i systemet; men ikke-motoriske symptomer kunne ha anslått noen av de synlige motoriske nedskrivninger, der uorden for tiden først og fremst vurderes.

Det er behov for å endre dagens analytiske modeller og vurdere viktigheten av riktig karakteriserer empiriske data på tvers av alle nivåer i nervesystemet, hvorved biorhythmic bevegelser manifestere og kan bli dynamisk utnyttet i form av tidsserier co-registrert med en rekke sensorer. Motion data i sin mer generelle forstand bør ikke være begrenset til bevegelser og lidelser de sender. Digitale data fra alle biorhythms av nervesystemet (inklusive ikke-bevegelse bølgeformer) tilbyr prognoser potensialet at vi kan vi trenger for å forebygge eller å forsinke rask neurodegeneration. Likevel, som vi utvider vårt repertoar av datatyper, bør vi unngå den iboende forutsetning av parametriske lineære modeller for statistisk slutning og tolkning som er i bruk for å analysere slike data. Det vil være avgjørende for å vurdere tilstrekkeligheten av slike lineære modeller for de typer av svært ikke-lineære problemer som vi studerer i nervøse systemer patologi underlagt Stokastisk Skift og dynamiske endringer. Advarsler i gjeldende forutsetning-analyse rørledning løkker er til stede i begge datatyper blir utnyttet: de fra diskrete kliniske score og de fra den kontinuerlige digitale Biofysiske bølgeformer. Mens de forblir frakoblet, vil det være viktig å designe nye rammeverk som muliggjør riktig integrering av begge typer data på måter som justerer digitale utfall med kliniske kriterier for å lette bruken av nye digitale teknologier av pasienter, omsorgspersoner og klinikere.

For å overvinne noen av disse utfordringene har vi nylig tilpasset PM-plattformen i figur 1 for å gi presisjons bestemmelse av fenotype for nevrologiske og nevropsykiatriske tilstander3. For å oppnå dette, har vi utviklet en ny måte å samle, analysere og tolke atferdsdata i tandem med tradisjonelle kliniske scoring tester som konstatere komplekse relasjoner mellom kognitive og motoriske fenomener. Mer presist, har vi digitalisert den blyant-og-papir metoder. Dataene fra slike metoder alene er altfor grov til å fange viktig informasjon unnslippe det blotte øye. Men deres bruk i kombinasjon med digitale data fra Biofysiske sensorer tilbyr en ny vei å koble ny voksende digital teknologi med kliniske kriterier mottagelig for å oppmuntre klinikere å adoptere dem i nær fremtid.

Her introduserer vi bruken av digitale data i forbindelse med kliniske vurderinger. Nemlig, som den personen utfører den kliniske oppgaven, for eksempel, tegne en klokke i Montreal Cognitive Assessment (MoCA) test, den biorhythms produksjonen av nervesystemet er co-registrert på tvers av ulike funksjonelle lag. Disse inkluderer Elektroencefalogram (EEG), elektrokardiografi (EKG eller EKG), stemme mønstre og kinematikk fra kroppen, og Kinematisk utdata fra hånd pennen som personen bruker til å tegne klokken på et digitalisert nettbrett. Vi samler også inn video data fra ansiktet som personen trekker, for å utføre Sentiment analyser prediktiv følelsesmessige tilstander. Disse dataene blir deretter analysert gjennom optikk av en ny statistisk plattform for individualisert atferdsanalyse (SPIBA) og tolkes i henhold til de kliniske kriteriene underliggende slike tester. Mer spesifikt brukes de diskrete resultatene til å rangere kohort for pasientene og på denne måten Stratify gruppen basert på de kliniske kriteriene. Vi kan da undersøke kontinuerlig Biofysiske data av gruppene dermed identifisert, i Søk etter digitalt drevet Stokastisk kriterier som fundamentalt skiller en undergruppe av pasienter fra en annen, på tvers av mer enn én parametrisk dimensjon. Videre, ved å undersøke den kontinuerlige Biofysiske data i sin egen rett, i henhold til den iboende svingninger av hver person i kohort og blindet fra de kliniske kriteriene, kan vi søke etter selv voksende klynger i kohort, og sammenligne omfang som slike klynger kart på de som under typer informert av kliniske kriterier avslørt.

Denne tilnærmingen gir en ny måte å identifisere parametre innenfor det vell av Biofysiske digitale data, som mest effektivt fanger forskjellene på tvers av under typer og gjengir disse forskjellene som potensielt gode kandidater til å Stratify pasienter med Parkinsons sykdom (PWP) i blinde, det vil si over en tilfeldig trekning fra befolkningen generelt. Relevansen av denne metoden er todelt. Vi kan virkelig tilpasse behandlingene, mens riktig integrere ulike datatyper fra biosensors og kliniske kriterier; dvs. kontinuerlige digitale Biofysiske data i form av tidsserier, og diskrete kliniske resultater fra tradisjonelle tester.

Selv om dette er en generell tilnærming, gjelder for alle lidelser i nervesystemet, ramme vi arbeidet innenfor rammen av PWP og tilbyr nye måter å gjøre statistiske slutninger om kontinuerlig digitale data co-registrert under utførelsen av slike kliniske tester med tanke på det diskrete kliniske poengsystemet. Som sådan, gjør arbeidet klinisk tolkning av de digitale resultatene mottagelig for bruk i kliniske innstillinger. Til slutt gir vi anbefalinger for å begynne å designe nye måter å visualisere slike individuelle utfall for å legge inn nye programmer for enkel bruk i hjemmet og kliniske innstillinger av pasientene, omsorgspersoner og klinisk personell alike.

Protocol

Alle metoder som er beskrevet her har blitt godkjent av Rutgers University institusjonelle Review Board.

1. deltakere og oppkjøp system satt opp

  1. Innhente informert samtykke fra deltakerne.
    Merk: deltakerne bør enten bli diagnostisert med Parkinsons lidelse, eller bør ikke diagnostiseres med noen nevrologisk lidelse å tjene som sunn kontroll deltakere. Friske deltakere bør være kjønn og alder matchet til pasienten deltakerne. Alle deltakerne bør ha mobilitet til kontinuerlig gå i 5 minutter.
  2. Mål deltakerens kropps dimensjon (kroppshøyde, fotlengde, arm span, ankel høyde, hofte høyde, hofte bredde, kne høyde, skulder bredde, skulderhøyde; Figur 2a) å senere lage hans/hennes kropp avatar i motion capture-systemet.
    Merk: denne informasjonen brukes i motion capture-systemet for å nøyaktig registrere posisjonsdata for deltakerens kropp.
  3. Konfigurer motion capture-systemet, inkludert de 17 trådløse bevegelses sporings sensorene og programvaren for bevegelsessporing.
    1. Plasser sensorer på følgende kroppsdeler: hodet, brystbenet, bekkenet, høyre skulder, høyre øvre arm, høyre nedre arm, høyre hånd, venstre skulder, venstre øvre arm, venstre underarm, venstre hånd, høyre øvre Ben, høyre leggen, høyre fot, venstre øvre Ben, venstre leggen, venstre fot (fig. 2b). Sikre disse sensorene med stropp bånd for å muliggjøre påtrengende bevegelser.
    2. Når alle sensorer er plassert på riktige steder, kalibrere deltakerens posisjon til å lage sin avatar.
      Merk: detaljer om kalibrerings metode finnes i Roetenberg et al.9.
  4. Sett opp EEG enheten og EEG innspillingen programvare.
    1. Plasser 31 sensorer over hodebunnen og innspillingsenheten på baksiden av deltakerens hode. Plasser kanal sensorer på følgende steder: P7, P4, cz, PZ, P3, P8, O1, O2, T8, F8, C4, F4, Fp2, FZ, C3, F3, Fp1, T7, F7, PO4, FC6, FC2, AF4, CP6, CP2, CP1, CP5, FC1, FC5, AF3, PO3 (figur 2C).
    2. Fest den gjenværende kanal sensoren (oz) til en kontakt for å måle hjerte signalet, ved å plassere den tilkoblede sensoren på deltakerens venstre mage (figur 2C).
    3. Fest to referanse kanal sensorer bak deltakerens venstre øre, og sett deretter elektrode gel inn i sensorene på EEG-lokket ved hjelp av en sprøyte (figur 2C).
    4. Når du er ferdig, start streaming av elektriske aktiviteter på innspillingen programvare i noen minutter til den stabiliserer.
      Merk: figur 2D viser prøve spor fra EEG-signalene som utnyttes fra sentralnervesystemet (CNS) og det autonome nervesystemet (ans).
  5. Konfigurer mikrofonen for å fange opp deltakerens stemme. Plasser mikrofonen foran deltakeren, og koble den til datamaskinen der Lab stream Layer (LSL) skal kjøre (se LSL nedenfor) (figur 2e).

Figure 2
Figur 2: Satt opp til digitalisere tradisjonelle kliniske tester, mens integrere flere bølgeformer fra diskret trådløs bærbar biosensors. (A) satt opp for tegningen oppgaver: faktiske pasienten iført diskret bærbare sensorer og avatar gjengitt i sanntid fra kinematikk som samles inn. (B) sensor plassering av et sett med små og lette Motion-Tracking sensorer (60 Hz), som bevegelsesdata er co-registrert synkront over hele kroppen. (C) EEG kart og referanse sted. (D) sample EEG bølgeformer fra 31 fører og hjerte signal Hentet fra Oz bly. (E) eksempel bølgeform fra deltakerens stemme under en telling aktivitet. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

  1. Sett opp LSL-systemet for å synkronisere strømmer av EEG, bevegelse og lydsignaler, sammen med museklikk tidsstempler (figur 3a).
    1. Åpne Lab Recorder-appen.
    2. Åpne LSL apps for Mouse og in-House bygget XSS synkronisering app og koble dem til Lab Recorder App ved å krysse av i boksene museknappene og tracker kinematikk i Record fra streams delen.
      Merk: Mouse-appen brukes til å tidsstempel hendelser under eksperimentet.
    3. Link EEG, bevegelse, og lydstrømmer til Lab Recorder App ved å krysse av i boksene AudioCaptureWin, LSL-EEG, posisjon i posten fra streams delen.
      Merk: LSL-systemet gjør det mulig med en samlet samling av målings tidsserier i forskningseksperimenter som håndterer tidssynkronisering, sammen med nettverk og sanntidstilgang, og sentralisert innsamling, visning og disk innspilling av dataene. I forbindelse med denne protokollen, er LSL-systemet synkront strømmer fra CNS, perifere nervesystemet (PNS) og ANS, som personen naturlig utfører tradisjonelle kliniske oppgaver.
  2. Sett opp opptak for pennebevegelse, inkludert programvare for Penne nettbrett og bevegelsesanalyse (figur 3b).
    1. Plasser tegnebrettet og tavlepennen foran deltakeren.
    2. Koble nettbrettet til datamaskinen som programvaren for bevegelsesanalyse skal registrere.
    3. Legg et hvitt papir på nettbrettet og fest det med et bånd.
      Merk: Forbered deg på forhånd papirene for å vise en boks for å indikere plass der deltakeren skulle tegne i.
  3. Start opptaket.
    1. Trykk Record i LSL, motion capture-programvare, og EEG innspillingen programvare.
    2. Ved starten og slutten av hver oppgave, tidsstempel med museklikk ved å trykke på tidsstempel knappen på motion capture programvare.
      Merk: denne måten, tidsstempler vil bli registrert i både LSL stream data og i motion capture data. Dette vil sikre at det er et sikkerhets stempel, i tilfelle en av de tidsstempel funksjonene mislykkes under opptak.

Figure 3
Figur 3: Signal digitalisering og synkronisering gjennom en felles sentral prosesserings enhetens Lab stream Layer (LSL)-system. (A) LSL system synkront tillate co-registrering av bevegelse (PNS), EEG (CNS), EKG (ans), stemme og tid stempling gjennom museklikk. (B) digitalisert tavle-og Penne opptaks kinematikk (posisjon) av pennespissen, under tegne oppgaver fra standardiserte kognitive tester. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

2. eksperimentell prosedyre

  1. Gjennomfør oppgave 1 – en kompleks figur kopi (umiddelbar)10 (1 min).
    1. Be deltakeren kopiere Benson-figuren på papiret, og huske utformingen fordi deltakeren vil bli bedt om å tegne den på nytt fra minnet senere.
      Merk: denne testen er utformet for å vurdere deltakerens visuo-konstruksjonsmessige og visuell minnefunksjon (figur 4a).
  2. Gjennomføre oppgaver 2 og 3-Trail Making test del A (3 min).
    1. Be deltakeren om å tegne en linje mellom sirkler som er nummerert i stigende rekkefølge.
      Merk: det er to oppgaver i denne delen, der den første (aktivitet 2) er å fullføre en prøve test (bestående av 8 tall), og den neste (aktivitet 3) er å fullføre den faktiske testen (bestående av 25 tall). Denne testen var en del av Army Individual test batteri11, og vurderer prosesseringshastighet og utøvende funksjon og avhenger av visuomotor og sanse ferdigheter (figur 4b).
  3. Utfør oppgaver 4 og 5 — Trail Making test del B (5 min).
    1. Be deltakeren om å tegne en linje mellom sirkler som inneholder enten tall eller bokstaver, i stigende rekkefølge, mens du veksler mellom tall og bokstaver. Sekvensen vil for eksempel være: A til 1; 1 til B; B til 2; 2 til C.
      Merk: det er to oppgaver i denne delen, der den første (oppgave 4) er å fullføre en prøve test (bestående av 4 tall og 4 bokstaver), og den neste (aktivitet 5) er å fullføre selve testen (bestående av 13 tall og 12 bokstaver). Trail Making test del B er lik Trail Making test del A, men krever mer kognitiv fleksibilitet som deltaker skifter fra tall til bokstav sett. (Figur 4b).
  4. Utfør Oppgave 6 – klokke tegning (1 min).
    1. Be deltakeren tegne en analog klokke med tallene 1 til og med 12, og angi klokkeslettet til 10 siste 11.
      Merk: denne testen er en del av MoCA12 og vurderer deltakerens visuo-konstruksjonsmessige ferdigheter. (Figur 4c).
  5. Gjennomfør oppgave 7-Benson Complex figur Copy (forsinket)10 (1 min).
    1. Be deltakeren tegne den komplekse figuren Benson fra minnet på et blankt ark.
      Merk: denne testen vurderer deltakerens visuo-konstruksjonsmessige og visuelle minnefunksjon. (Figur 4a).
  6. Gjennomfør oppgaver 8 og 9 – antall span test (forover og bakover)13 (10 min).
    1. Be deltakeren gjenta tallene som eksperimentator har lest høyt.
    2. For aktivitet 8 (fremover), instruerer du deltakeren til å gjenta tallene i samme rekkefølge, og for aktivitet 9 (bakover), for å gjenta dem i omvendt rekkefølge. For begge testene er det to forsøk per sekvens lengde som spenner fra 3 til 9 sifre for fremover, og 2 til 8 sifre for bakover testen. Fortsett testingen til to tall strenger med samme lengde mislyktes.
      Merk: begge testene måler kapasiteten til å holde informasjon kort, men den bakoverkompatible testen (oppgave 9) måler også muligheten til å manipulere tallene og reversere sekvensen. Som sådan, i sammenheng med den nåværende protokollen, måler denne oppgaven et minne og en kognitiv komponent i forhold til stemme biorhythms utdata.

Figure 4
Figur 4: mot klinisk informerte digitale biomarkører og poengkort: digitalisering av tradisjonelle kliniske tester for å muliggjøre integrering av kliniske kriterier og digitale Biofysiske data. Eksempel spor fra standardiserte kognitive tester. (A) Benson Complex figur gitt til deltakeren til å reprodusere umiddelbart (i midten), eller etter en 10-minutters forsinkelse fra minnet (til høyre). (B) Trail en aktivitet med tall som skal kobles sammen med en linje i en stigende rekkefølge (øverst), og Trail B oppgave som involverer alternerende mellom bokstaver og tall (nederst). (C) tegne en klokke med instruksjoner for å sette tid til 10 siste 11. For alle eksempel spor representerer grå linjer banen til Penne heiser under tegnings aktiviteten, og blå linjer representerer de faktiske Penne tegningene. For analyse undersøker vi begge typer baner. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

  1. Utfør oppgaver 10, 11 og 12 – Peking (10 min).
    1. Plasser et mål foran deltakeren for å peke og berøre.
    2. For oppgave 10 (kontroll), instruerer deltakeren til å peke på målet 40 ganger på en selv-tempo måte med den dominerende hånden.
    3. For aktivitet 11 (metronom), instruere deltakeren til å peke på målet 40 ganger på et eget tempo måte, mens innstillingen metronom beat på 35 BPM i bakgrunnen, men ikke instruere noe om metronom beat.
    4. For oppgave 12 (tempo peker), instruere deltakeren til å peke på målet 40 ganger på tempoet etter metronom beat satt til 35 BPM.
      Merk: peke oppgaven gir mulighet for å skille deltakerens bevegelse med vilje (bevegelse fremover, fra tiden hånden hviler til hånden når målet) og spontan (bakover bevegelse, fra det tidspunkt hånden berører målet til hånden når tilbake til sin hvileposisjon) segmenter, og dermed analysere Biofysiske signaler når deltakeren er utøve frivillig kontroll (bevisst bevegelse), og når deltakeren er øve liten kontroll (spontan bevegelse) (figur 5a ). Ved å innføre metronom beats og kreve deltakeren til tempo peker på metronom beat, kan sammenligningen være laget av Biofysiske signaler når deltakeren beveger seg på en selv-tempo måte, og når deltakeren er aktivt kontrollere bevegelseshastighet til en ekstern rytme.
  2. Gjennomfør oppgaver 13, 14 og 15 – Turgåing (25 min).
    1. Be deltakeren om å gå naturlig i 5 minutter under tre ulike forhold.
    2. For oppgave 13 (kontroll), be deltakeren til å gå naturlig rundt i rommet.
    3. For aktivitet 14 (metronom), instruere deltakeren til å gå naturlig rundt i rommet mens du setter metronom å slå i bakgrunnen for 12 BPM.
    4. For oppgave 15 (tempo pusting), instruere deltakeren til å gå naturlig rundt i rommet mens han/hun skritt puste hastigheten til metronom beat satt til 12 BPM.
      Merk: ved å innføre metronom beat, kan sammenligningen være laget av Biofysiske signaler mens deltakeren bruker hele kroppen til å flytte og puste på en selv-tempo måte, og når deltakeren er aktivt kontrollere puste tempo (som vanligvis skjer automatisk) mens du flytter hele kroppen (figur 5B).

Figure 5
Figur 5: tredimensjonale (3D) baner og deres hastighet-amplitude tid serieproduksjon under frivillige bevegelser av overkroppen. Mål rettet peker atferd å granske volitional kontroll ved hjelp av en versjon av kinetisk tremor oppgaven av Movement uorden Society-Unified Parkinsons sykdom rating skala (MDS-UPDRS). (A) deltaker og avatar i sittende stilling utføre overkroppen, målrettet peker oppgave (øverst); 3D-posisjons baner fremover (til mål) og bakover (til hvileposisjon) bevegelse (nederst til venstre); og tilsvarende lineære hastighet profiler som viser tidsserien av svingninger i hastighet amplitude (m/s) og inter-peak intervall tidsberegning (MS), avledet fra lineær hastighet vektor flyt (nederst til høyre). (B) deltaker og avatar i walking oppgave (øverst); 3D-posisjons baner av forskjellige kroppsdeler (nederst til venstre) og tilhørende hastighets profiler (nederst til høyre). Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

  1. Gjennomfør oppgaver 16 og 17 – Face Video (10 min).
    1. Instruere deltakeren til å sitte komfortabelt, og sette opp et kamera foran deltakeren.
    2. For oppgave 16 (kontroll), instruere deltakeren til å stirre på et mellomrom uten stimuli i 5 minutter.
    3. For oppgave 17 (smil), instruere deltakeren til å se en morsom video i 5 minutter.
      Merk: oppsettet tar ca. 30 minutter, og hele protokollen tar ca. 60 minutter, og ytterligere 10 minutter for PWP.

Representative Results

Parametere av interesse

Det er mange bevegelses parametre som vi kan trekke fra baner av Biofysiske digitale signaler generert av personens nervesystem. Her fokuserer vi på Elektroencefalogram EEG bølgeformer (representant for de sentrale nervesystemet, CNS utgang), kroppslige bevegelser (representant for perifere nervesystemet, det PNS utgang), og hjertet signaler (representant for det autonome nervesystemet, ANS-utgang).

For CNS-og ANS-relaterte signaler, bruker vi svingningene i maksimal amplitude av EEG-og EKG-kurvene (μV) konvertert til unitless (standardisert) mikro-bevegelse toppene (MMS) (se nedenfor). For PNS-relaterte signaler, bruker vi baner av sentrum av massen (COM) og deres hastighet profiler tid serien (m/s), for å utlede den tilsvarende unitless MMS. Når vi samle MMS, kan vi integrere dem i en vektet-urettet graf, basert på et sett av parvis signal analyse på tvers av sensorer og nivåer av nervøse systemer funksjon. Dette trinnet gjør det mulig for oss å bruke nettverks tilkoblings analyser på de kombinerte signalene. Deretter produserer vi interpretable grafer14,15 som viser endringer i egen voksende nettverkstopologi. Spesielt når vi sammenligner disse grafene over de tre peker og/eller walking oppgaver, kan vi observere hvordan Biofysiske signalene reagerer på en ekstern rytme på en passiv måte (dvs. Når metronom beats spontant entrain biorhythm) og i en aktiv måte (dvs. Når deltakeren bevisst forsøker å tempoet hånden peker eller walking bevegelser til metronom beat). Vi kan også studere mønstre av informasjon overføring over nettverket noder som representerer CNS, PNS og ANS nivåer av funksjon.

Stokastisk analyser på MMS fra multi-funksjonelle lag av Biofysiske signaler

Den Biofysiske signalene utnyttet fra den bærbare rutenettet av sensorer over hele kroppen, gir opphav til tid rekke topper og daler, som varierer i amplitude og timing. MMS av disse Biofysiske signaler16 er svingningene i amplitude og timing av toppene, der amplituder er normalisert til en unitless verdi som spenner i den virkelige [0,1] intervall, og dermed tillater integrering og sammenligning på tvers av signaler fra ulike funksjonelle lag av nervesystemet: CNS, PNS og ANS. Disse ulike lag av funksjonalitet krever ulike nivåer av neuromotor kontroll og har ulike amplitude områder på tvers av individer. De har også ulike Inter-peak-intervall tidsberegning. Mens MMS normalisering sparer tidspunktet for den opprinnelige toppene, det fanger også variasjoner i amplitude. En slik normalisering oppnås ved å dele hver lokale peak amplitude av summen av topp amplitude og gjennomsnittet av signalene samplet innenfor de to nabokommunene lokale Minima rundt Peak:

Equation 1

Disse kontinuerlig toppene i [0,1] reelle tall intervall bevare informasjonen på timing og amplitude svingninger, samtidig som vi kan behandle tidsserien som en tilfeldig prosess. Vi deretter vedta en gamma prosess under den generelle vurderingsmatrise av Poisson tilfeldige prosesser, ofte brukt i feltet av beregningsorientert nevrovitenskap å analysere binære pigger.

Disse analytiske metodene har blitt forklart andre steder i detalj3,14,17,18 og se figur 6 for forklaring av analytisk rørledning og foreslått visualisering til bistand klinisk Tolkning. Her bruker vi gamma parameter planet som er spredt i form-og Skalerings parametrene til gamma-PDF-ene som vi empirisk anslag fra MMS-bølgeformene. Vi har også plottet punktene i tilsvarende gamma øyeblikkene på en fire-dimensjonal graf, der gjennomsnittet, varians og skjev fordeling span tre av dimensjonene og kurtosis er representert i størrelsen på markøren som vi bruker for å betegne personens Stokastisk Signaturer.

For hver aktivitet samles de høyeste MMS-dataene som avledes fra de Biofysiske tids seriene, til en gamma-PDF ved hjelp av maksimal sannsynlighet for estimering (MLE) med 95% sikkerhets intervaller for hver gamma parameter: figuren som angir formen på fordelingen, og skala som betegner spredningen (støy til signal forholdet). Som sådan, anslår vi med høy tillit, den beste sammenhengende familie av PDF-filer som fanger biorhythms svingninger i personens nervesystemet på tvers av ulike nivåer av funksjonalitet som disse oppgavene krever. Disse funksjonelle lagene spenner fra høyt nivå abstrakte kognitive ferdigheter og minne evner, til frivillig neuromotor kontroll og spontane konsekvens bevegelser avledet fra de mål-regissert oppgaver. Vi undersøker også automatiske bevegelser og systemets kapasitet for fysisk entrainment med metronom slag per minutt.

Figure 6
Figur 6: statistisk analytisk rørledning for utvikling av dynamiske digitale biomarkører og applikasjoner til fremtidig applikasjonsutvikling (App). (A) Center of Mass (com) 3D posisjons bane mens personen går rundt. (B) hastighets SVINGNINGER av com med topper i amplitude markert med en rød prikk. (C) standardisert MMS fra SVINGNINGER i com-hastighet topper (røde prikker) i [0, 1] Real-verdi intervall. (D) frekvens histogrammer for MMS-toppene (røde PRIKKER i MMS). (E) sannsynlighetstetthet funksjoner (PDF) montering frekvens histogrammet utvikler seg i tid fra minnet mindre, mest tilfeldig, eksponentiell fordeling (rød) til noen overgangsordning skjev fordeling (blå), til Gaussian (prediktiv) med lav dispersjon (mål, grønn sirkel). Denne ideelle fordelingen (grønn) vises i unge idrettsutøvere og setter målet for prediktiv, høy signal-til-støy ratio tilfeller. (F) Maksimal sannsynlighet ESTIMERING (mle) brukes til å passe den beste PDF (med 95% tillit) til empiriske data. Resulterende parameterverdier lokalisere på Gamma parameter flyet utvikling Stokastisk signaturer (Gamma prosess) fra COM hastighet svingninger: "log form" representerer formen på fordelingen fra eksponentiell til skjev til symmetrisk (ideal Gaussian); "log Scale" er støy-til-signal-forholdet (dispersjon) som antyder den type kinestetiske tilbakemelding hjernen (mest sannsynlig) blir22,23. Farger representerer Stokastisk stater som de utvikler seg dynamisk over tid. (G) Sannsynlighets avstand (Wasserstein metrisk avstand7) fra det ideelle målet for lavt støy-til-signal-forhold (lav spredning) og høy forutsigbarhet (symmetrisk distribusjon) funnet i neurotypicals; vekk fra dårlig feedback (tilfeldig støy) funnet i mer avansert PD, deafferented pasienter24,25,26,27, schizofreni28 og autistiske individer3 , 18 av år , 22 av , 29. (H) forenklet visualisering til å representere disse Stokastisk statene utvikler seg i tid er basert på makt lov forholdet mellom form og skala parametere. Slike visualobjekter for fremtidig app utvikling kan gi sanntid, lett å forstå, klinisk tilbakemelding til PWP og helsepersonell team for å bedre presisjon i vurdering og behandling planlegging. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Resultater fra forskjellige data moduser

For hensikten med dette papiret, undersøkte vi tre PWP og tre friske deltakernes data med demografi vist i tabell 1. De tre PWP ble valgt fra 10 PWP vi registrert, for å representere en sak med mild PD (enhetlig Parkinsons sykdom rating skala [UPDRS] score 16), et moderat tilfelle (UPDRS score 25), og en alvorlig sak (UPDRS score 44). To friske deltakere ble valgt fra 15 friske individer vi registrert, som de nærmest matchet PWP i alder og kjønn; en sunn deltaker ble valgt fra den yngre aldersgruppen til å representere en ideell sunn referanse for sammenligning.

Deltaker Lidelse sex Alder UPDRSen
1 PWP F 64 44
2 PWP M 65 25
3 PWP M 64 16
4 Ingen M 26 N/a
5 Ingen F 65 N/a
6 Ingen M 67 N/a
en egen Maksimal poengsum 108.

Tabell 1: demografi for deltakerne.

I kognitiv og hukommelsestest (pennebevegelse), ble posisjons baner av Penne bevegelsene registrert, og den lineære hastigheten ble ekstrahert for å utlede tidsserien av hastighets amplitude. Deretter ble MMS fra svingninger i hastighet amplitude avledet for hver tegning oppgave. Pasientene ble gruppert i henhold til median rangerte score for Movement Disorder Society − UPDRS (MDS-UPDRS) med høyeste PD-alvorlighetsgrad indikert av den høyest rangerte poengsummen over median verdien av kohort. Tre representative deltakere fra hver klynge som median rangeringen av resultatene bestemmes brukes til å vise resultatene i forhold til tre representative kontroller. En kontroll er ung (26 år gammel mann) som representerer en ideell tilstand av neuromotor kontroll under ungdom. De to andre er sunne aldring kontroller; 1 65 år gammel kvinnelig og 1 67 år gammel mann. Figur 7 viser BANER til com og Figur 8 viser de tilsvarende gamma prosessene fra MMS-en som er avledet fra bane hastighets profilene.

Figure 7
Figur 7: Sample baner av com oppsummerer baner av 17 kroppen steder under utførelsen av utvalgte kognitive tegning tester med faktiske digitalisert spor. Prøveresultater under den komplekse figuren Benson (oppgaver 1 og 7) og Trail Making tester (oppgaver 2 − 5). (A) den komplekse figuren Benson brukte i denne protokollen. (B) Trail test med tall og bokstaver der målet er å koble dem i en foreskrevet rekkefølge ved å tegne en linje langs en ryddig bane (oppgave 4-Trail B). (C) sample penn spor av Benson komplekse FIGUREN og com 3D banen fra 65-år gamle kvinnelige kontroll (blå) og PWP med MDS-UPDRS score på 44 (rød). Venstre side viser resultatene når deltakeren umiddelbart kopierte figuren (aktivitet 1), og høyre side er når deltakeren husket tallet etter 10 minutters forsinkelse (aktivitet 7). I begge tilfeller er kontinuerlig tegning sammen med penn heiser fanget for å vise variasjoner fra nøling, etc. (D) ytelsen til kontrollen kontra PWP i Trail A (aktivitet 3) og Trail B (aktivitet 5) oppgaver. Legg merke til endringene i COM-baner og faktiske tegninger. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figur 8 viser resultatene fra de beste mle montert gamma-PDF med 95% tillit til sunne deltakere og pasient deltakere. I hver tegnings oppgave er pasientene lagdelt atskilt fra kontrollene. Videre lagdelt de innenfor sin gruppe og differensiert i henhold til MDS-UPDRS median-rangert score. Hver pasient er representert som øyeblikk av empirisk anslått PDF på toppen paneler, mens de nederste panelene skildre PDF kurvene for hver deltaker. På tvers av paneler kan leseren sette pris på familien til PDF-filer som er spredt av hver person på tvers av aktivitetene. Kontrast denne tilnærmingen med en størrelse passer alle (antatt) parametriske modeller. Figur 8D viser den kontinuerlige tegningen av klokke figuren (aktivitet 6) som fanges opp av tuppen av pennen (inkludert Penne heiser).

Figure 8
Figur 8: mikro-bevegelse pigger (MMS) Stratify i kohorter og bygge interpretable personlig dynamisk Digital biomarkører for kognitive oppgaver. Det øyeblikk-for-øyeblikk svingninger (den unitless MMS) avledet fra 3D-baner av COM under kognitiv testing unikt lokalisere hver deltaker langs et Stokastisk kart. COM oppsummerer 17 posisjon-baner over kroppen co-registrere bevegelser mens personen utfører kognitive oppgaver og trekker på en digital tablett. (A) gamma-øyeblikkene ble empirisk anslått under Trail B-testen (aktivitet 5) tilkobling av bokstaver og tall (gjennomsnittlig x-akse; standardavvik y-akse; skjev fordeling z-akse og kurtosis markørstørrelse) fra anslag for maksimal sannsynlighet med 95% tillit til den øverste panelet. Hver markør representerer personens unike plassering i Sannsynlighets rommet. Hvert punkt betegner en unik separable PDF vist på den nederste panelet, og dermed stratifying den UPDRS median rangert scorene til PWP (legende). (B) oppgaven med å kopiere det komplekse Benson-figuren (aktivitet 1). (C) klokke tegning oppgave (aktivitet 6). (D) den faktiske klokke tegninger tatt av den digitaliserte pennen viser kontinuerlig spor (inkl penn løfting). Alle kinematikk fra pennen og full body i bevegelse er synkront registrert med EEG-EKG (ikke vist) for å empirisk utlede flere lag (kognitiv, frivillig, spontan, automatisk, autonom) Stokastisk signaturer. Denne personlige tilnærmingen (Gamma Process) kontraster med One-størrelse passer alle-modell som forutsetter en teoretisk PDF, og gjennom Grand gjennomsnitt, jevner ut som "støy" viktige svingninger i amplitude og timing av bølgeformer. Mikro-bevegelse toppene (MMS) og gamma forarbeide adgang Stratify det kohorter og bygge interpretable personifisert Digital biomarkører for Cognitive verv. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Neste vi presentere resultater fra kroppslige bevegelser (frivillig peker g. automatisk gange). Tegne bevegelsene krever ikke det samme nivået av mål-direkthet som oppgave å peke på et mål (dvs. oppgaver 10 − 12). For å kunne vurdere nivåene av volitional kontroll, bruker vi neste oppgave å peke på et romlig mål. Som før bruker vi baner fra COM som oppsummerer de Kinematisk bevegelsene til 17 sensor posisjoner (figur 9). Vi tar først fart amplitude tid serien og deretter utledet MMS fra det øyeblikk-for-øyeblikk svingninger i amplitude. Venstre panel i Figur 10 viser resultater fra Stokastisk analysene under peke oppgaven ved Baseline (aktivitet 10). Midtre panel i Figur 10 viser resultatene fra peke oppgaven når en metronom er satt til 35 BPM, uten å instruere deltakeren om dens tilstedeværelse (oppgave 11). Høyre panel i Figur 10 viser resultatene fra saken når deltakerne er instruert til tempo deres peker bevegelser til metronom rytme (aktivitet 12).

Figure 9
Figur 9: tredimensjonal baner av com under peke oppgaver i tre forskjellige sammenhenger, regelmessig peker til å ta en Baseline måling (aktivitet 10), peker mens en metronom beats i bakgrunnen på 35 BPM uten å varsle deltakeren av tilstedeværelsen av metronom (aktivitet 11), og peker i nærvær av likt metronom seire over bortsett fra etter instruerer deltakeren å skritt bevegelsene å det metronom ' rytme (oppgave 12). (A) utførelse av kontroll deltakeren. (B) ytelsen til PWP i gruppen med lavest alvorlighetsgrad i henhold til median RANGERINGEN av MDS-UPDRS score til hele kohort. (C) PWP i midten av alvorlighetsgrad gruppen. (D) PWP i den høyeste alvorlighetsgrad gruppen. Merk nedbrytning av COM-banen med økningen i MDS-UPDRS score. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Resultatene fra gamma prosessen er vist i Figur 10 der det er mulig å SKILLE hver PWP sub-type og spore endring i Stokastisk signaturer fra kontekst til kontekst.

Peke oppgaven avslørte følsomheten til disse analysene i kontekstuelle situasjoner. For samme peker aktivitet, endringer i metronom betingelsen elicited ulike Stokastisk signaturer mellom betingelsene. Spesielt kan vi observere endringen i COM biorhythms når de spontant (uten instruksjoner) entrained med metronom beat mot tilstanden der deltakeren ble instruert til bevisst tempo peker bevegelser til metronom ' s Slå. Denne oppgaven viste at ved Baseline for bevegelser i overkroppen, varierer nivåene av frivillig kontroll på tvers av PWP i henhold til ulike MSD-UPDRS-resultater. Nærmere bestemt, jo lavere score, jo lavere støy til signal forholdet (skala parameterverdien) på Gamma parameter planet er (figur 10a), og jo mer symmetrisk PDF-figur verdien er. Dette ryddig forholdet mellom median-rangert UPDRS score og digitale data ble endret med tilstedeværelsen av metronom og ytterligere differensiert mellom de spontane (uninstructed) og bevisste (instruert) peker forhold.

Figure 10
Figur 10: dynamisk Digital vurdering av tre spesifikke peke oppgaver. Gamma prosess utdata fra MMS som er avledet fra svingningene i tidsserien for com-hastighet, skiller mellom PWP og kontrollerer grupper under de tre peke oppgavene (oppgaver 1012). (A) gamma parameter planet viser forskjellene mellom PWP og kontroller. (B) for hver peke betingelse er gamma-øyeblikkene empirisk anslått fra gamma prosessen, SKILLER mellom PWP og kontroller; og innenfor hver gruppe, er Stokastisk signaturer Stratify deltakerne i ulike punkter. Hver oppgave kontekst endrer plasseringen av punktet på kartet. (C) familie av PDF-filer også skille hver deltaker, hver gruppe og avslører statistisk differensiering på tvers av oppgave kontekster for målrettet peker. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Vi spurte om disse påvirkningene av de ulike forholdene på frivillig peker atferden ville forlenge til automatisk walking bevegelser. For dette formål utførte vi den samme protokollen som ovenfor, det vil si, ved hjelp av metronom, mens deltakeren gikk i rommet. Metronom ' s beat ble satt i dette tilfellet til 12 BPM. Figur 11 viser com-baner for KONTROLLENE og PWP-median-RANGERT etter MDS-UPDRS-resultatene. Resultatene fra Stokastisk analyse av walking oppgaven er avbildet i Figur 12.

Figure 11
Figur 11: dynamisk Digital vurdering av tre spesifikke vandre oppgaver. Walking oppgave å konstatere støy-til-signal ratio av svingninger i hastighet amplitude, avledet fra 3D-baner av com fra 17 steder på tvers av kroppen. (A) 3D BANER av com i kontroll deltakeren, mens personen skritt frem og tilbake under naturlig gange (aktivitet 13); vandre i nærvær av en metronom uten instruksjon, for å måle spontane entrainment til metronom beats (aktivitet 14); og gåing stund med vilje pacing det åndedrag rate å det metronom ' taktslagene, idet instruert (oppgave 15). (B) PWP med lavere rangert UPDRS score. (C) PWP med høyere UPDRS poengsum FORRINGER 3D com-banen. (D) PWP med høyest rangerte UPDRS-poengsum viser svært perturbed com-baner. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 12
Figur 12: kapasitet for spontan og instruert fysisk entrainment mens du går. MDS-UPDRS-informert Digital biomarkør av walking oppgave. (A) LAGDELING av PWP under naturlig gåing i tråd med median rangert score. (B) metronom spontant skifter Stokastisk signaturer. (C) instruert tempoet gå til metronom ' s beat igjen endringer signaturer. (D-F) Gamma Logg-log parameter plan lokaliseres grupper langs forskjellige PDF-former og skala (støy-til-signal-forhold) med mer støyende og mer tilfeldige svingninger i PWP. (G-I) Empirisk beregnede PDF-filer representert i paneler D-F over span en familie som skifter med kontekst på en måte som er unik for hver person. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Siden alle kognitive og minne oppgaver kan utføres mens datamaskinens webcam poster ansiktet, er det mulig å bruke OpenPose, en åpen kildekode-maskinlæring programvare som er åpent tilgjengelig for forskere35, og trekke ut ansikts informasjon, som kan brukes til å antyde informasjon knyttet til følelser eller emosjonelle innhold. Ofte i PD ansiktsuttrykk reduseres som Dopamin nedbryting kan til slutt føre til lav muskeltonus. Her gamma Process kan også brukes til å fastslå områder av ansiktet som er mest aktive under en gitt oppgave, eller å granske følelsesmessig innhold ved konstatere område-overganger på tvers av følelser. Figur 13 viser et eksempel på slike analyser ved hjelp av video fra ansiktet til en deltaker under oppgaver 16 og 17. Den 70 poeng brukes til å fange mikro-bevegelser i ansiktet er plassert i korrespondanse med de kjente Trigeminal nerver områder v1 (29), v2 (14), v3 (27)8 (figur 13a) å vurdere, for eksempel i dette tilfellet, hvilket områdeendringer maksimalt når overgangen fra et nøytralt ansikt til et smil. Denne typen analyser kan systematisk brukes til å granske andre ikke-motoriske aspekter ved PD, inkludert depresjon og sosial kommunikasjon generelt.

For å kompensere for usikkert kamera zoom, naturlig menneskelig bevegelse, og faktisk ansikt størrelse, vi normalisere ansiktet på følgende måte: forutsatt at kameraet er i ro, vi kart hvert ansikt til en "enhet ansikt" med x̄ ', ȳ ' = 0 og enhet varians. For hver ramme i videoen normaliserer vi hvert punkt x ' = x-x̄, y ' = y-ȳ, og skalerer hver koordinat ved variansen av den samlede masken for den gitte rammen, for å oppnå enhets varians for hver maske. Vi behandler hvert punkt i tidsserien av ansikter som avvik fra forrige maske, som vi antar at ansiktet ikke grasiøst deformeres under innspillingen. Resultatet er en 70-kanals timeseries av posisjonskoordinater (figur 13b). Svingningene i hastighets amplitude utvunnet fra posisjons-og hastighets flytene som gir høyning til disse tids seriene, konverteres til MMS og input til gamma-prosessen, og dermed avslører PDF-filer og deres Skift med emosjonelle overganger (figur 13C). For eksempel, overgangen fra et nøytralt uttrykk til et smil synes umerkelig i figur 13b, men Stokastisk Skift avslører sonen v2 som den mest følsomme, maksimalt endre PDF.

Figure 13
Figur 13: Sentiment analyser fra video data som er tatt med OpenPose. (A) ansikts områder i henhold til Trigeminal Nerve, som bærer generelle somatiske afferente FIBRE (GSA). Disse fibrene innervate huden i ansiktet via øye (v1), maksillære (v2) og søvnapnéskinne (v3) divisjoner som brukes her for å studere overgangene på tvers av ansiktsuttrykk (nøytrale kontra smil). (B) benytter et par minuttene av video fanget med kommersielt anvendelig videokamera, det er en mulig å ekstra ansikt beskjed med OpenPose og render det 70 meningene vannrett ansiktet alt etter det v1, v2, v3 arealer (fargen koder idet inne panel en). MMS-en fra disse tids seriene blir deretter tastet inn i en gamma prosess, og skalaen og formen gamma parametrene empirisk estimert for hver betingelse. (C) analysene avslører området v2 er i dette tilfellet maksimalt påvirket av overgangen fra nøytral til å smile, for denne personen, som ENDRINGEN i PDF er den største. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 14
Figur 14: integrere digitale Biofysiske signaler fra flere lag av nervesystemet ved hjelp av vektet un-regissert grafer og informasjon teoretiske metoder. Nettverkstilkobling av par-klok gjensidig informasjon mellom alle EEG, bevegelse (Magnetometer), og EKG-signaler. (A) representative sunn deltakers tilkoblings tiltak i løpet av de tre walking oppgaver-oppgave 13 kontroll (venstre), aktivitet 14 spontan metronom plassering (midten), og oppgave 15 instruert tempoet puste (høyre). Hver node representerer et signal for én sensor. fargen på linjen representerer nivået av MI, der lysere farge indikerer høyere tilkoblingsmuligheter; noden fargen representerer gjennomsnittet MI av at sensorens signal med alle andre sensorer. Fargen skalaen er sette å bli det likt vannrett alle verv og alle deltakere og er vilkårlig sette å har den lyseste fargen for det maksimum MI salgsverdi vannrett alle verv og deltakere, og å har den mørkeste fargen for det minst mulig MI salgsverdi vannrett alle verv og deltaker s. den sunne deltakerens tilkobling viser den sterkeste forbindelsen over hjernen og kroppen noder. (B) PWP med UPDRS 16 connectivity mål, med samme skjematisk layout som i panel A, viser mindre tetthet i sin tilkobling enn den sunne deltakerens nettverk. (C) PWP med UPDRS 44 tilkoblingsmål, med samme skjematisk layout som i panel A, viser sparsest tilkoblings mønster over hjernen og kroppen. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Vi neste konstatere mengden av informasjon som overføres av disse biorhythms. For dette formål bruker vi informasjonen teoretiske tilnærmingen utviklet av Shannon19, ved hjelp av gjensidig informasjon (mi) mellom hvert par av sensorer signaler (dvs., EEG sensor, bevegelsessensor, EKG-sensor). For å oppnå dette, fikk vi MMS-amplituder fra hver bølgeform type.

MI mellom to sensorer vurderer nivået av usikkerhet redusert i en sensor signal ved å innføre informasjon om den andre sensoren signal; Når MI er høy, dette innebærer at de to signalene er svært tilkoblet, og når den er lav, dette innebærer at de to signalene er stort sett uavhengige. Nærmere bestemt er MI beregnet som:

Equation 2

der Equation 3 er normalisert histogram verdien av fordelingen av verdier for signal X, og Equation 4 er normalisert histogram verdien av felles fordelingen av verdier for signal X og Y. Sampling hyllene ble satt til økning i 0,05, alt fra 0,5 til maksimal amplitude verdi. Detaljer om avledning av denne formelen kan finnes i mange litteratur om Informasjonsteori med anvendelse på kliniske analyser20,21.

Overall, viste sunn deltaker et mer tilkoblet nettverk i løpet av de tre walking oppgaver, mens pasienten deltakerne hadde en forgjengerne forbindelse, som vist i figur 13. Ikke bare informasjon overføring over nettverket, der gjensidig informasjon ble avledet fra selv-ante biorhythms, er mye lavere i PWP; enda viktigere er det grunnleggende forskjeller i mønstre av MI overføring mellom forhold, som varierer fra pasient til pasient. Her kan vi videre benytte tilkoblings beregninger fra nettverks analyser for å oppsummere topologisk funksjoner i disse utviklende nettverkene og som sådan, gi ytterligere indekser av fysisk entrainment kapasitet, og reflekterer også kommunikasjons nivåene mellom hjerne, kropp og hjerte når fysisk entrainment knyttet til metronom oppstår kontra når den ikke.

Discussion

Dette arbeidet introduserer en ny protokoll som muliggjør integrering av tradisjonelle kliniske tester med digitale data fra Biofysiske signaler output av nervesystemet som personen utfører slike tester. Vi introduserer bruken av SPIBA og MMS som en samlende plattform for å kombinere ulike typer data, for eksempel diskrete resultater fra blyant-og-papir-observasjons metoder og kontinuerlige digitale data fra Biofysiske sensorer. Metodene er illustrert ved hjelp av en kohort av PWP og alder-og sex-matchet kontroller, med en ekstra ung kontroll som den ideelle sunne referanse for sammenligning. Vi viser at tradisjonelle kliniske tester (f. eks, de som kan være en del av MoCA og MDS-UPDRS) kan brukes til median rangere kohort og automatisk ekstrakt, fra den iboende variasjon av konsernets score, informasjon som stratifies data i den digitale i henhold til klinisk definerte nivåer av alvorlighetsgrad. Slike nivåer align godt med nivåer av kliniske MDS-UPDRS og kognitiv/minnetest ytelse. På et annet lag av gjennomføringen da, undersøker vi biorhythms av nervesystemet utnyttet fra CNS, PNS og ANS lag, og dermed karakteriserer ulike nivåer av autonomi og kontroll. Vi gir eksempel data og Stokastisk signaturer avledet fra slike data, undersøkt gjennom optikk av kliniske kriterier. Under slik tilnærming, kan vi differensiere pasientene fra sunne kontroller; og gjennom digitale biorhythms, differensiere innenfor PWP, på deres klinisk definerte nivåer av alvorlighetsgrad.

Ved å samkjøre de Biofysiske digitale dataene med de kliniske kriteriene på denne måten, gir vi et interpretable sett med kriterier som kan spore individuelle endringer i resultatene dynamisk. Vi mynt disse nye utfallet måler dynamisk Digital biomarkører, fordi de er basert på digitale data, men de gir interpretable utfall i henhold til godt etablerte og validert kliniske kriterier. De er avledet fra tidsserien av nervesystemet prosesser, og de fange den dynamiske natur slike. Spesielt er vi i stand til å bruke både motor og ikke-motoriske kriterier. Som sådan, kan vi begynne å kvantifisere ikke-motoriske aspekter av PD som nå er kjent for å gå forut for forverring av motoriske symptomer som konvensjonelt har definert uorden så langt. For eksempel, ansikts analyser som de som presenteres her kan brukes til å undersøke spontan ansikts mikro-gester under REM søvn å bygge et repertoar av dem som kan forutsi forverring av motor aktiviteter. På samme måte kan vi bruke disse metodene til å undersøke nivåer av smerte under daglige aktiviteter og vurdere deres potensial samsvarer med aktiviteter under REM søvn tid. Dette er viktig, fordi både REM søvn og smerte feilregulering er kjent for å komme foran motoriske problemer senere definere nivået av alvorlighetsgraden av PD5,6,7. Ved å bruke vår digitalisering av de ulike tradisjonelle kliniske oppgavene, ble andre ikke-motoriske innebygd i de kliniske oppgavene som ble brukt til å granske kognitive-og minne ferdigheter, karakterisert her, og indekser av slike aktiviteter som er kartlagt til motoriske symptomer. Disse metodene er mottagelig for å koble grunnleggende forskning og klinisk praksis i Parkinsons sykdom. De kan også utvides til andre lidelser i nervesystemet.

For resten motor produksjon fra ansiktet, i løpet av REM sove, vi kanne eksamen Facial gestus i løpet av naturlig sosiale situasjoner innen rammen av selv-sensing eller kinestetiske reafference å måler nivåene av reafferent feedback hjernen av pasienten passende blir. Her, til tross for de svært subtile forskjellene i mikro-gester over ansikts områder som tilsvarer den Trigeminal afferente regionene v1, v2, v3, var det mulig å finne i den representative deltakeren, som regionen i ansiktet maksimalt skiftet Stokastisk signaturer når overgangen mellom nøytrale og naturlig smilende stater. Dette tyder på at ved hjelp av SPIBA og MMS, vil vi være i stand til å evaluere andre ikke-motoriske (sensoriske) aspekter av PD relatert til problemer med sensoriske innspill fra kinestetiske-touch-kanaler. Disse har blitt funnet å være problematisk i PD, selv i tidlige stadier av uorden24. Fordi sensorisk og motor går hånd i hånd, kan denne informasjonen hjelpe oss prognose mer åpenbare motoriske problemer overflaten senere i progresjon av denne lidelsen1,7. Vi posit at disse kinestetiske kanaler langs Trigeminal områder av ansiktet kan også hjelpe oss distansere ulike typer smerte feilregulering, inkludert de som er relatert til søvn endringer5,6.

Den nåværende metoder gir en ny måte å undersøke Biofysiske signalene innhentet fra den sentrale, perifere og autonome nervesystemet i tandem, under ulike forhold som krever ulike kognitive ferdigheter og ulike nivåer av autonomi og neuromotor kontroll. Bruke SPIBA rammeverket, hvor Stokastisk analyser og par-klok nettverk analyser er brukt på standardiserte MMS-data, er det også mulig å objektivt karakterisere kognitive aktiviteter. De femten oppgavene som ble brukt i dette eksperimentet, krever ulike typer kognitive ferdigheter (f.eks. visuo-konstruksjonsmessige ferdigheter, visuelt minne, ferdigheter som oppfattes som skanning) og ulike nivåer av kognitiv kontroll (f.eks. bevisst tempo som peker hastighet, tempo puste hastigheten som anvist). Av den grunn, det stochasticity og connectivity mønstre av CNS-PNS-ANS informasjon overføring av Biofysiske signaler utstilt under disse oppgavene, kan brukes til å karakterisere ulike nivåer av kognitive belastninger og deres innvirkning på motorens utgang.

Selv om vi understreker fordelene ved våre nye analytiske metoder og protokoller, påpeker vi også advarsler og praktiske begrensninger som bør vurderes når vi tar i bruk opptaks plattformen vår for synkron datainnsamling. Dette er fordi i denne satt opp, er det flere innspillingen programvaretyper streaming på en enkelt datamaskin for synkronisering formål, krever databehandlingskraft av datamaskinen for å være høy, eller annet man kunne pådra tap av data, datamaskinen frysing og/eller overflødig Støy. I dagens design, to streaming programvare (EEG, og motion capture) og LSL ble kjørt på en enkelt datamaskin. Som sådan, måtte vi være oppmerksomme på behandling overbelastning og mulig datamaskinen fryse. Dette var en av grunnene til at vi brukte en av EEG kanaler for å trekke ut EKG-signalene. Datamaskiner med høyere minnekapasitet og raskere prosessorer kan være i stand til å håndtere en egen EKG-programvare samtidig streaming med EEG og sensor Grid av kinematikk. Disse problemene er praktiske i naturen og uavhengig av analytiske metoder (SPIBA) og standarddata typer (MMS) som vi tilbyr. Likevel tror vi det er viktig å varsle sluttbrukeren om behovet for å vurdere beregningsorientert strøm før du utformer protokollen for data co-registrering fra flere bekker.

En annen påminnelse vi påpeker er at de 15 oppgavene illustrert i protokollen er en undergruppe av hva som kan brukes til å utvikle dynamiske digitale biomarkører. For hensikten med dette papiret, begrenset vi til noen få oppgaver på grunn av plass tvang, og valgte de som involverte ulike nivåer av kontroll og kroppslige bevegelser, og faktisk kan vi legge til andre oppgaver som ikke er inkludert i dette papiret. Vårt mål er å utlede en mindre del av oppgaver som ville kreve mindre tid og krefter. Faktisk, fra laboratoriet vårt, peker oppgaver (oppgaver 10 − 12) er et sett med oppgaver som vi fant å være en effektiv og effektiv måte å karakterisere Stokastisk signaturer av biorhythms varierte ved ulike nivåer av frivillige kontroll og nevrologiske lidelser, inkludert PD 24 priser og , 30i det.

Representative resultatene som vises i denne studien er en liten undergruppe av hva som kan gjøres med MMS datasett avledet fra biosensors bølgeformer og kameraer ' Motion Caption, bruker SPIBA metoder. For illustrerende formål, undersøkte vi MMS i amplitude og fokuserte på svingninger i lineær hastighet amplitude avledet fra personens COM. COM er en oppsummering signal fra alle 17 kroppen sensorer rutenett som vi co-registrert. Vi kan imidlertid utvide analysene til andre rotasjons parametre, og til andre kinetisk variabler (f.eks. styrker og trykk) som genererer tidsserier med varierende parametre (f.eks. slik vi gjorde med ansikts dataene.) Også, på grunn av plassbegrensning, vi bare illustrert analyse av EEG data basert på hodebunnen amplitude informasjon, men vi kan også bruke disse analysene til data avledet fra kilden plass31. For alle data moduser, kan vi også undersøke stochasticity av ganger mellom toppene (i stedet for Peak amplitude), som også genererer tidsserier. Andre gang rekke parametre kan utledes fra slike bølgeformer, og deres MMS kan brukes til å fastslå cohesiveness og tilkobling fra nettverket som ble bygget32,33,34. Videre kan disse analysene også utvides til frekvens domenet34. I tillegg til den gjensidige informasjonsnettverk analyse, kunne vi ha fokusert på andre topologisk funksjoner i nettverket for å differensiere PWP og kontroller og Stratify PWP. For hensikten med dette papiret, fokuserer vi på nytten av disse analysene som et verktøy, men gjennom denne type karakterisering, vil vi få kunnskap til å gi klinisk informerte tolkninger av de digitale dataene som disse analytiske verktøy gir.

Den nåværende metoder beskrevet i denne studien tjene til å innføre noen av de mange mulige måter som SPIBA og MMS kan brukes til klinisk og digital dataintegrering. Vi tilbyr denne samlende plattform, standardisert datatype og eksperimentell protokoll i håp om å endelig informere digitale data av kliniske kriterier, og likeledes legge til mer presisjon fra digitale data til den tradisjonelle blyant-og-papir metoder. Slik forbedring vil 1) muliggjøre mer nøyaktig sporing av symptom endring som respons på behandling, 2) forbedre forståelsen av naturlig PD-progresjon over tid, og 3) tilrettelegge for lagdeling av PD-symptom-presentasjon (som kan diktere unike kliniske anbefalinger for hver undergruppe). Som sådan håper vi å anvende disse metodene til videre forskning i PD, men også se nytten i klinisk anvendelse også. Ved hjelp av kommersielle-grade enheter som mobiltelefoner, Biofysiske data kan fås til å utføre analyser som vi illustrert i denne utredningen. For tiden er det innsats i å samle slike digitale data på en større skala som mPower app studie fra University of Rochester (https://parkinsonmpower.org) og Kaggle. Faktisk, ved hjelp av disse åpne-tilgang data repositories, var vi i stand til å Stratify PD og normal aldring individer fra akselerometer data innhentet fra mobiltelefoner, og å automatisk klassifisere aktiviteter som er innebygd i de kliniske testene som presenteres her i 35.

Som et neste skritt, tar vi sikte på å samle inn mer data fra et bredere spekter av PWP befolkning og deres matchet kontroll deltakere og registrere dem på ulike tidspunkt poeng for å kunne utføre både en tverr-Seksjons og langsgående analyse ved hjelp av våre metoder. Vi forutse slike innsamlede digitale data vil tilby mye mer enn summen av sine deler, og virkelig realisere prinsippene for presisjon medisin i Nevrologi og psykiatri.

Disclosures

Forfatterne har ingenting å avsløre.

Acknowledgments

Denne forskningen er finansiert delvis av Rutgers Discovery Informatics Institute til JR, Rutgers University TechAdvance Funds til EBT og JV, New Jersey Governor ' s Council for forskning og behandlinger av autisme til EBT og Michael J Fox Foundation til RD.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Enobio 32 NE Neuroelectrics NE006WF wearable, wireless electrophysiology sensor system for the recording of EEG.
Inking Pen Wacom KP1302 tablet pen
Intuos Pro Wacom PTH451 pen tablet
Lab Stream Layer System n/a n/a open source software to synchronize different devices
Microphone Zaffiro B07BDFP6XC computer microphone
MovAlyzeR Neuroscript Version 6.1.0.0. pen movement caption software
MTw Awinda wireless motion tracker Xsens MTw Awinda motion capture system
MVN Analyze Xsens Version 2019 motion-tracking software
NIC 2.0 NE Neuroelectrics NE001SW2 Neuroelectrics Instrument Controller (NIC) EEG streaming software
OpenPose n/a n/a open source machine learning software to extract facial information

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Hawgood, S., Hook-Barnard, I. G., O'Brien, T. C., Yamamoto, K. R. Precision medicine: Beyond the inflection point. Science Translational Medicine. 7, (300), 300ps317 (2015).
  2. Torres, E. B., Whyatt, C. Autism: The Movement Sensing Perspective. CRC Press/Taylor & Francis Group. Boca Raton, FA. (2018).
  3. Torres, E. B., et al. Toward Precision Psychiatry: Statistical Platform for the Personalized Characterization of Natural Behaviors. Frontiers in Neurology. 7, 8 (2016).
  4. Espay, A. J., et al. Technology in Parkinson's disease: Challenges and opportunities. Movement Disorders. 31, (9), 1272-1282 (2016).
  5. Ponsen, M. M., Stoffers, D., Wolters, E. C., Booij, J., Berendse, H. W. Olfactory testing combined with dopamine transporter imaging as a method to detect prodromal Parkinson's disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 81, (4), 396-399 (2010).
  6. Ponsen, M. M., et al. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson's disease. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society. 56, (2), 173-181 (2004).
  7. Oudre, L., Jakubowicz, J., Bianchi, P., Simon, C. Classification of periodic activities using the Wasserstein distance. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 59, (6), 1610-1619 (2012).
  8. Derkinderen, P., et al. Parkinson disease: the enteric nervous system spills its guts. Neurology. 77, (19), 1761-1767 (2011).
  9. Roetenberg, D., Luinge, H., Slycke, P. Xsens MVN: Full 6DOF human motion tracking using miniature inertial sensors. Xsens Motion Technologies BV, Tech. Rep. 1, (2009).
  10. Possin, K. L., Laluz, V. R., Alcantar, O. Z., Miller, B. L., Kramer, J. H. Distinct neuroanatomical substrates and cognitive mechanisms of figure copy performance in Alzheimer's disease and behavioral variant frontotemporal dementia. Neuropsychologia. 49, (1), 43-48 (2011).
  11. Army, U. Army individual test battery. Manual of Directions and Scoring. (1944).
  12. Nasreddine, Z. S., et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. Journal of the American Geriatrics Society. 53, (4), 695-699 (2005).
  13. Beekly, D. L., et al. The National Alzheimer's Coordinating Center (NACC) database: the uniform data set. Alzheimer Disease & Associated Disorders. 21, (3), 249-258 (2007).
  14. Torres, E. B. Objective Biometric Methods for the Diagnosis and Treatment of Nervous System Disorders. Academic Press, Elsevier. Cambridge, MA. (2018).
  15. Ryu, J., Torres, E. B. Fourth International Symposium on Movement and Computing, MOCO'17. 1-8 (2017).
  16. Torres, E. B., Donnellan, A. M. Autism: The movement perspective. Frontiers Media SA. Lausanne, Switzerland. (2015).
  17. Torres, E. B., Vero, J., Rai, R. Statistical Platform for Individualized Behavioral Analyses Using Biophysical Micro-Movement Spikes. Sensors (Basel). 18, (4), (2018).
  18. Torres, E. B., Denisova, K. Motor noise is rich signal in autism research and pharmacological treatments. Scientific Reports. 6, (2016).
  19. Shannon, C. A mathematical theory of communication. Bell System Technical Journal. 27, 623-656 379-423 (1948).
  20. Silverstein, S. M., Wibral, M., Phillips, W. A. Implications of information theory for computational modeling of schizophrenia. Computational Psychiatry. 1, 82-101 (2017).
  21. Jeong, J., Gore, J. C., Peterson, B. S. Mutual information analysis of the EEG in patients with Alzheimer's disease. Clinical Neurophysiology. 112, (5), 827-835 (2001).
  22. Torres, E. B., et al. Autism: the micro-movement perspective. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7, 32 (2013).
  23. Von Holst, E., Mittelstaedt, H. Perceptual Processing: Stimulus equivalence and pattern recognition. Dodwell, P. C. Appleton-Century-Crofts. New York. 41-72 (1950).
  24. Torres, E. B., Cole, J., Poizner, H. Motor output variability, deafferentation, and putative deficits in kinesthetic reafference in Parkinson's disease. Frontiers in Human Neuroscience. 8, 823 (2014).
  25. Yanovich, P., Isenhower, R. W., Sage, J., Torres, E. B. Spatial-orientation priming impedes rather than facilitates the spontaneous control of hand-retraction speeds in patients with Parkinson's disease. PLoS One. 8, (7), e66757 (2013).
  26. Torres, E. B. The rates of change of the stochastic trajectories of acceleration variability are a good predictor of normal aging and of the stage of Parkinson's disease. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7, 50 (2013).
  27. Torres, E. B., Heilman, K. M., Poizner, H. Impaired endogenously evoked automated reaching in Parkinson's disease. Journal of Neuroscience. 31, (49), 17848-17863 (2011).
  28. Nguyen, J., Majmudar, U., Papathomas, T. V., Silverstein, S. M., Torres, E. B. Schizophrenia: The micro-movements perspective. Neuropsychologia. 85, 310-326 (2016).
  29. Torres, E. B. Atypical signatures of motor variability found in an individual with ASD. Neurocase. 19, (2), 150-165 (2013).
  30. Torres, E. B. Signatures of movement variability anticipate hand speed according to levels of intent. Behavioral Brain Functions. 9, 10 (2013).
  31. Lai, M., Demuru, M., Hillebrand, A., Fraschini, M. A comparison between scalp-and source-reconstructed EEG networks. Scientific Reports. 8, (1), 12269 (2018).
  32. Sporns, O. Networks of the Brain. MIT Press. Cambridge, MA. (2010).
  33. Rubinov, M., Sporns, O. Complex network measures of brain connectivity: uses and interpretations. Neuroimage. 52, (3), 1059-1069 (2010).
  34. Kalampratsidou, V., Torres, E. B. Peripheral Network Connectivity Analyses for the Real-Time Tracking of Coupled Bodies in Motion. Sensors (Basel). 18, (9), 3117 (2018).
  35. Torres, E. The rates of change of the stochastic trajectories of acceleration variability are a good predictor of normal aging and of the stage of Parkinson's disease. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7, (50), (2013).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics