Dynamiske digitale biomarkører af motorisk og kognitiv funktion i Parkinsons sygdom

Behavior
 

Summary

Denne protokol tilbyder en digitalisering af dele af traditionelle kliniske opgaver, der almindeligvis anvendes til at måle kognition og motorisk kontrol i Parkinsons sygdom. Kliniske opgaver digitaliseres, mens biofysiske rytmer er co-registreret fra forskellige funktionelle niveauer i nervesystemet, der spænder fra frivillig, spontan, automatisk til autonom.

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations | Reprints and Permissions

Ryu, J., Vero, J., Dobkin, R. D., Torres, E. B. Dynamic Digital Biomarkers of Motor and Cognitive Function in Parkinson's Disease. J. Vis. Exp. (149), e59827, doi:10.3791/59827 (2019).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

Da Parkinsons sygdom (PD) er en heterogen lidelse, er personlig medicin virkelig nødvendig for at optimere plejen. I deres nuværende form, standard scores fra papir og blyant symptom-foranstaltninger, der traditionelt anvendes til at spore sygdomsprogression er for grove (diskret) at fange granularitet af de kliniske fænomener under overvejelse, i lyset af enorme symptom Mangfoldighed. Af denne grund, sensorer, wearables, og mobile enheder er i stigende grad indarbejdet i PD forskning og rutinemæssig pleje. Disse digitale foranstaltninger, som er mere præcise, giver data, der er mindre standardiserede og kan fortolkes, end traditionelle foranstaltninger, og de to datatyper er derfor stort set i siloer. Begge disse spørgsmål udgør hindringer for den brede kliniske anvendelse af feltets mest præcise vurderingsværktøjer. Denne protokolbehandler begge problemer. Ved hjælp af traditionelle opgaver til at måle kognition og motor kontrol, tester vi deltageren, mens Co-registrering biofysiske signaler diskret ved hjælp af wearables. Vi integrerer derefter pointene fra traditionelle papir-og blyant metoder med de digitale data, som vi løbende registrerer. Vi tilbyder en ny standardiseret datatype og samlende statistisk platform, der muliggør dynamisk sporing af ændringer i personens stokastiske signaturer under forskellige forhold, der sonde forskellige funktionelle niveauer af neuromotoriske kontrol, lige fra frivilligt til autonomisk. Protokollen og standardiseret statistisk ramme tilbyder dynamiske digitale biomarkører af fysisk og kognitiv funktion i PD, der svarer til validerede kliniske skalaer, samtidig betydeligt forbedre deres præcision.

Introduction

Precision Medicine (PM) (figur 1) er dukket op som en kraftfuld platform til at udvikle personlige målrettede behandlinger. Inden for kræftforskning har denne model været meget vellykket, og dens grundsætninger er bundet til at revolutionere det medicinske område i den nærmeste fremtid1. PM kombinerer flere lag af viden, lige fra patienternes selv-rapporter til Genomics. Integrering af oplysninger på tværs af alle disse lag resulterer i en personlig vurdering, der muliggør fortolkning af data og mere præcise behandlings anbefalinger med henblik på at overveje alle aspekter af personens liv.

Der er flere udfordringer, når de forsøger at tilpasse PM-platformen til neuropsykiatriske og neurologiske lidelser i nervesystemet2,3, og disse udfordringer er for nylig blevet udtrykt4. Blandt disse er forskellen i de data, der er erhvervet, nemlig diskrete scores fra kliniske blyant-og-papir metoder styret af observation, og kontinuerlige biofysiske data fysisk erhvervet fra nervesystemet output (f. eks ved hjælp af biosensorer). Data fra kliniske scorer har tendens til at antage en én-størrelse-fits alle statiske model, der gennemtvinger en enkelt (teoretisk) sandsynlighedsfordeling funktion (PDF). Denne a priori antagelse er pålagt data uden ordentlig empirisk validering, fordi normative data ikke er blevet erhvervet og karakteriseret i første omgang. Som sådan er der ingen ordentlig lighed-metrisk-baserede kriterier beskriver de neurotypiske modale tilstande af de menneskelige nervesystemer, som den raske person aldre og sandsynligheder rum bruges til at kaste disse parameter variationer skift på et eller andet tidsinterval. Uden normative data og passende ligheds målinger er det ikke muligt at måle afgange fra typiske stater, da de dynamisk ændrer sig på tværs af personens liv. Det er heller ikke muligt at forudsige de sensoriske konsekvenser af de kommende ændringer.

Figure 1
Figur 1: Precision Medicine platform: udfylde kløften mellem adfærd og genomforskning at muliggøre målrettet behandling udvikling i personlig medicin oversat til neurologiske og neuropsykiatriske lidelser i nervesystemet. Precision Medicine platform til udvikling af personlige målrettede behandlinger kan oversættes til at diagnosticere og behandle neurologiske og neuropsykiatriske lidelser i nervesystemet. Men i vidennetværket, lag af adfærdsmæssige analyser behov for et paradigmeskift til at integrere nye fremspirende digitale resultater fra biofysiske data med mere traditionelle kliniske kriterier. En udfordring forude er at tilvejebringe statistisk forsvarlige metoder og nye intuitive visualiseringsværktøjer til en sådan integration og samtidig tilskynde klinikere, patienter og omsorgsgivere til at anvende digitale resultat foranstaltninger. Dette tal er blevet modificeret fra Hawgood et al.1 med tilladelse fra American Association for fremme af videnskaben. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Den nuværende "Grand gennemsnit" tilgang udjævninger ud som støj den enkeltes stokastiske udsving i data, dvs signal variabilitet, der manifesterer sig som den person naturligt aldre, som uorden skrider frem, og som personens nervesystem modtage og reagere på behandlinger. Manglen på normative data (dvs. vurdering af store tværsnits-og langsgående portioner af den raske befolkning) forhindrer os i at forstå den neurotypiske dynamik i sund aldring. Som sådan bliver det en udfordring at vide, hvordan man mere generelt forudse konsekvenserne af en given patologi, da patologien begynder at systemisk manifestere sig i individet. Forudsigende tilgange er afgørende for at designe regenerativ terapier og/eller neuroprotektive terapier, der forsinker den degenerative proces. Parkinsons sygdom er et godt eksempel på patologier, hvorved manifestationer af sygdommen indledes med mange andre målbare symptomer. Vi ved i dag, at de synlige motoriske lidelser var forud for mindre synlige sensoriske problemer såsom formindsket olfaktoriske funktion5,6, ændringer i tale mønstre, hurtig øjenbevægelse (REM) Sleep7, og andre ikke-motoriske symptomer relateret til driften af det enteriske nervesystem8. Ved det tidspunkt, hvor sygdommen manifesterer sig, er der allerede høj dopaminerge nedbrydning i systemet; men ikke-motoriske symptomer kunne have forudset nogle af de synlige motoriske svækkelser, hvorved sygdommen i øjeblikket primært vurderes.

Der er behov for at ændre de nuværende analytiske modeller og overveje betydningen af korrekt karakterisering af empiriske data på tværs af alle niveauer i nervesystemet, hvorved biorhythmic beslutningsforslag manifesterer sig og kan dynamisk udnyttes i form af tidsserier Co-registreret med et væld af sensorer. Motion data i sin mere generelle forstand bør ikke være begrænset til bevægelser og de lidelser, de udsender. Digitale data fra alle biorytmer i nervesystemet (inklusive ikke-bevægelses bølgeformer) tilbyder det prognosticerings potentiale, vi kan vi har brug for for at hjælpe med at forebygge eller bremse hurtig neurodegeneration. Men, som vi forstærker vores repertoire af datatyper, bør vi undgå den iboende antagelse af parametriske lineære modeller for statistisk slutning og fortolkning i øjeblikket i brug til at analysere sådanne data. Det vil være afgørende at evaluere egnetheden af sådanne lineære modeller for de typer af meget ikke-lineære problemer, som vi studerer i nervesystemet patologier underlagt stokastiske forskydninger og dynamiske ændringer. Advarsler i den nuværende antagelse-analyse pipeline sløjfer er til stede i begge datatyper, der udnyttes: dem fra de diskrete kliniske scores og dem fra de kontinuerlige digitale biofysiske bølgeformer. Mens de forbliver frakoblet, vil det være vigtigt at udforme nye rammer, der muliggør korrekt integration af begge typer data på måder, der tilpasser digitale resultater med kliniske kriterier for at lette brugen af nye digitale teknologier af patienter, omsorgsgivere og klinikere.

For at overvinde nogle af disse udfordringer har vi for nylig tilpasset PM-platformen i figur 1 for at give præcision fænotypebestemmelse til neurologiske og neuropsykiatriske tilstande3. Til det formål har vi designet en ny måde at indsamle, analysere og fortolke adfærdsmæssige data i takt med traditionelle kliniske scoring tests, der sikrer komplekse relationer mellem kognitive og motoriske fænomener. Mere præcist, vi har digitaliseret blyant-og-papir metoder. Data fra sådanne metoder alene er alt for grove til at fange vigtige oplysninger undslippe det blotte øje. Men deres anvendelse i kombination med digitale data fra biofysiske sensorer tilbyder en ny vej til at forbinde nye digitale teknologier med kliniske kriterier, der kan tilskynde klinikere til at vedtage dem i den nærmeste fremtid.

Her introducerer vi brugen af digitale data i forbindelse med kliniske vurderinger. Nemlig, som den person udfører den kliniske opgave, fx at tegne et ur i Montreal kognitiv vurdering (MoCA) test, biorytmer output af nervesystemet er co-registreret på tværs af forskellige funktionelle lag. Disse omfatter elektroencefalografi (EEG), elektro kardiografi (EKG eller EKG), stemme mønstre og kinematik fra kroppen, og kinematisk output fra håndholdte pen, som personen bruger til at trække uret på en digitaliseret tablet. Vi indsamler også video data fra ansigtet, som personen trækker, for at udføre synspunkts analyser prædiktiv for følelsesmæssige tilstande. Disse data analyseres derefter gennem optikken af en ny statistisk platform for individualiseret adfærdsmæssig analyse (SPIBA) og fortolket i henhold til de kliniske kriterier, der ligger til grund for sådanne tests. Mere specifikt anvendes de diskrete scorer til median-rang af kohorten af patienter og på denne måde stratificerer gruppen baseret på de kliniske kriterier. Vi kan derefter undersøge de kontinuerlige biofysiske data fra de således identificerede grupper, i søgen efter digitalt drevne stokastiske kriterier, der fundamentalt adskiller en delmængde af patienter fra en anden, på tværs af mere end én parametrisk dimension. Ved at undersøge de kontinuerlige biofysiske data i sig selv, i henhold til de iboende udsving for hver person i kohorten og blindet fra de kliniske kriterier, kan vi desuden søge efter selv spirende klynger inden for kohorten og sammenligne i hvilket omfang sådanne klynger kortlagt på dem, at de undertyper informeret af de kliniske kriterier afsløret.

Denne tilgang giver en ny måde at identificere parametre inden for den rigdom af biofysiske digitale data, at mest effektivt fange forskellene på tværs af undertyper og gør disse forskelle som potentielt gode kandidater til stratificere patienter med Parkinsons (PWP) i blinde, altså på tværs af en tilfældig lodtrækning fra den almindelige befolkning. Relevansen af denne metode er dobbelt. Vi kan virkelig personliggøre behandlingerne, samtidig med at vi integrerer uensartede datatyper fra biosensorer og kliniske kriterier korrekt. dvs. kontinuerlige digitale biofysiske data i form af tidsserier og diskrete kliniske resultater fra traditionelle tests.

Selv om dette er en generel tilgang, der gælder for alle lidelser i nervesystemet, vi ramme arbejdet inden for rammerne af PWP og tilbyde nye måder at gøre statistiske slutninger om de kontinuerlige digitale data Co-registreret under udførelsen af sådanne kliniske test i betragtning af det diskrete kliniske scoringssystem. Som sådan muliggør arbejdet en klinisk fortolkning af de digitale resultater, som kan anvendes i kliniske miljøer. Endelig giver vi anbefalinger til at begynde at designe nye måder at visualisere sådanne individuelle resultater at indlejre i nye apps til brugervenlighed i hjemmet og kliniske indstillinger af patienterne, plejere og det kliniske personale ens.

Protocol

Alle metoder, der er beskrevet her, er blevet godkendt af Rutgers University institutions Review Board.

1. deltagere og anskaffelses system oprettet

  1. Indhente informeret samtykke fra deltagerne.
    Bemærk: deltagerne skal enten være diagnosticeret med Parkinsons lidelse, eller bør ikke diagnosticeres med nogen neurologiske forstyrrelser til at fungere som raske kontrol deltagere. Raske deltagere bør være køn og alder matches til patienten deltagere. Alle deltagere bør have mobiliteten til løbende at gå i 5 minutter.
  2. Mål deltagerens krops dimension (kropshøjde, fodlængde, armspan, ankel højde, hoftehøjde, hofte bredde, knæhøjde, skulder bredde, skulderhøjde; Figur 2a) til senere at oprette hans/hendes krop avatar i motion capture system.
    Bemærk: disse oplysninger bruges i bevægelses optagelses systemet til nøjagtigt at registrere positionsdata for deltagerens krop.
  3. Konfigurer bevægelses optagelses systemet, herunder de 17 trådløse bevægelses sporings sensorer og bevægelses sporingssoftware.
    1. Placer sensorer på følgende kropsdele: hoved, brystbenet, bækken, højre skulder, højre over arm, højre nedre arm, højre hånd, venstre skulder, venstre over arm, venstre nedre arm, venstre hånd, højre øvre ben, højre nedre ben, højre fod, venstre øvre ben, venstre nedre ben, venstre fod (figur 2b). Fastgør disse sensorer med rembånd for at give mulighed for diskret bevægelse.
    2. Når alle sensorer er placeret på rette steder, skal du kalibrere deltagerens position for at oprette hans/hendes avatar.
      Bemærk: oplysninger om kalibreringsmetode findes i Roetenberg et al.9.
  4. Opsætning af EEG-enhed og EEG-optagelses software.
    1. Placer 31 sensorer på tværs af hovedbunden og optageenheden på bagsiden af deltagerens hoved. Placer kanal sensorer på følgende steder: P7, P4, cz, PZ, P3, P8, O1, O2, T8, F8, C4, F4, Fp2, FZ, C3, F3, Fp1, T7, F7, PO4, FC6, FC2, AF4, CP6, CP2, CP1, CP5, FC1, FC5, AF3, PO3 (figur 2c).
    2. Fastgør den resterende kanal sensor (oz) til en konnektor for at måle hjerte signalet ved at placere den tilsluttede sensor på deltagerens venstre side af maven (figur 2c).
    3. Fastgør to reference kanal sensorer bag deltagerens venstre øre, og indsæt derefter elektrode gel i sensorerne på EEG-hætten med en sprøjte (figur 2c).
    4. Når du er færdig, skal du starte streaming af de elektriske aktiviteter på optagelses softwaren i et par minutter, indtil den stabiliserer sig.
      Bemærk: figur 2D viser prøve spor fra EEG-signalerne, som udnyttes fra centralnervesystemet (CNS) og det autonome nervesystem (ans).
  5. Konfigurer mikrofonen til at registrere deltagerens stemme. Placer mikrofonen foran deltageren, og Tilslut den til den computer, hvor Lab Stream Layer (LSL) skal køre (Se LSL nedenfor) (figur 2E).

Figure 2
Figur 2: Sat op til at digitalisere traditionelle kliniske tests, samtidig med at flere bølgeformer integreres fra diskrete trådløse wearable biosensorer. (A) oprettet til tegne opgaverne: faktisk patient iført diskrete wearable sensorer og avatar gengivet i realtid fra kinematik, der indsamles. (B) sensor placeringer af et sæt af små og lette bevægelses sporings sensorer (60 Hz), hvorfra bevægelsesdata er co-registreret synkront på tværs af kroppen. C) EEG-kort og reference placering. (D) prøve EEG bølgeformer fra 31 ledninger og hjerte signal udvundet fra Oz bly. (E) prøve bølgeform fra deltagerens stemme under en tælle opgave. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

  1. Konfigurer LSL-systemet til at synkronisere strømmen af EEG-, bevægelses-og lydsignaler sammen med tidsstempler til museklik (figur 3a).
    1. Åbn Lab Recorder app.
    2. Åbn LSL apps til mus og in-House bygget Xsens synkronisering app og linke dem til Lab Recorder app ved at kontrollere boksene museknapper og tracker kinematik i Record fra streams afsnit.
      Bemærk: musen app vil blive brugt til tidsstempel begivenheder under eksperimentet.
    3. Link EEG, motion og audio streams til Lab Recorder app ved at kontrollere kasserne Audiocapturewin, LSL-EEG, position i Record fra streams afsnit.
      Bemærk: LSL-systemet muliggør en samlet samling af målings tidsserier i forskningseksperimenter, der håndterer tidssynkronisering, sammen med netværk og realtidsadgang samt centraliseret indsamling, visning og disk registrering af dataene. I forbindelse med denne protokol strømmer LSL-systemet synkront fra CNS, det perifere nervesystem (PNS) og ANS, da personen naturligt udfører traditionelle kliniske opgaver.
  2. Indstil optagelse til pen-bevægelse, herunder pen tablet og bevægelses analyse software (figur 3b).
    1. Placer tegne tabletten og tavle-pc-pennen foran deltageren.
    2. Tilslut tabletten til den computer, hvorfra bevægelses analysesoftwaren skal optages.
    3. Placer et hvidt papir på tabletten og Fastgør det med et bånd.
      Bemærk: Forbered på forhånd papirerne til at vise en boks for at angive plads, hvor deltageren ville være at tegne i.
  3. Start optagelsen.
    1. Tryk på Record i LSL, motion capture software og EEG Recording software.
    2. Ved starten og slutningen af hver opgave, tidsstempel med museklik ved at trykke på tidsstempling knappen på motion capture software.
      Bemærk: på denne måde vil tidsstempler blive registreret i både LSL Stream-data og i motion capture-data. Dette vil sikre, at der er en back-up tidsstempel, hvis en af de tidsstempling funktioner mislykkes under optagelsen.

Figure 3
Figur 3: Signalere digitalisering og synkronisering via et fælles system til behandling af Lab-Streamlag (LSL) i den centrale enhed. (A) LSL-systemet muliggør synkront medregistrering af motion (PNS), EEG (CNS), EKG (ans), stemme-og tidsstempling gennem museklik. (B) digitaliseret tablet og pen optagelse kinematik (position) af pennen spidsen, under tegning opgaver fra standardiserede kognitive tests. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

2. eksperimentel procedure

  1. Udføre opgave 1 — Benson Complex figur kopi (umiddelbar)10 (1 min).
    1. Instruer deltageren i at kopiere Benson-figuren på papiret og huske designet, fordi deltageren vil blive bedt om at tegne den igen fra hukommelsen senere.
      Bemærk: denne test er designet til at vurdere deltagerens Visuo-konstruktionsmæssige og visuelle hukommelsesfunktion (figur 4a).
  2. Udføre opgaver 2 og 3 — Trail Making test del A (3 min).
    1. Instruer deltageren i at tegne en linje mellem cirkler, der er nummereret i stigende rækkefølge.
      Bemærk: der er to opgaver i dette afsnit, hvor den første (opgave 2) er at fuldføre en prøve test (bestående af 8 tal), og den næste (opgave 3) er at fuldføre den egentlige test (bestående af 25 tal). Denne test var en del af hærens individuelle test batteri11, og vurderer behandlingshastighed og udøvende funktion og afhænger af Visuo og perceptuelle-scanning færdigheder (figur 4b).
  3. Udføre opgaver 4 og 5 — Trail Making test del B (5 min).
    1. Instruer deltageren i at tegne en linje mellem cirkler, der indeholder enten tal eller bogstaver, i stigende rækkefølge, mens du skifter mellem tal og bogstaver. F. eks. vil sekvensen være: A til 1; 1 til B; B til 2; 2 til C.
      Bemærk: der er to opgaver i dette afsnit, hvor den første (opgave 4) er at fuldføre en prøve test (bestående af 4 tal og 4 bogstaver), og den næste (opgave 5) er at fuldføre den egentlige test (bestående af 13 tal og 12 bogstaver). Trail Making test del B svarer til Trail Making test del A, men kræver mere kognitiv fleksibilitet som deltageren skifter fra nummer til bogstav sæt. (Figur 4b).
  4. Udfør opgave 6 – Clock Drawing (1 min).
    1. Instruer deltageren til at tegne et analogt ur med numrene 1 til 12 og indstille tiden til 10 sidste 11.
      Bemærk: denne test er en del af MoCA12 og vurderer deltagerens Visuo-konstruktionsmæssige færdigheder. (Figur 4c).
  5. Udfør opgave 7 — Benson Complex figur eksemplar (forsinket)10 (1 min).
    1. Instruer deltageren i at tegne Benson Complex figuren fra hukommelsen på et tomt stykke papir.
      Bemærk: denne test vurderer deltagerens Visuo-konstruktionsmæssige og visuelle hukommelsesfunktion. (Figur 4a).
  6. Udføre opgaver 8 og 9 — nummer span test (frem og tilbage)13 (10 min).
    1. Instruer deltageren i at gentage de tal, som eksperimenter læser højt.
    2. For opgave 8 (fremad) skal du instruere deltageren i at gentage tallene i samme rækkefølge og for opgave 9 (bagud) for at gentage dem i omvendt rækkefølge. For begge tests er der to forsøg pr. sekvenslængde fra 3 til 9 cifre for fremad og 2 til 8 cifre for den bagudrettede test. Fortsæt testen, indtil to talstrenge med samme længde mislykkes.
      Bemærk: begge tests måler kapaciteten til kortvarigt at holde oplysninger, men den bagudrettede test (opgave 9) måler også muligheden for at manipulere tallene og vende sekvensen. Som sådan, i forbindelse med denne protokol, denne opgave måler en hukommelse og en kognitiv komponent i forhold til stemmen biorytmer output.

Figure 4
Figur 4: mod klinisk informerede digitale biomarkører og scorings kort: digitalisering af traditionelle kliniske tests for at muliggøre integration af kliniske kriterier og digitale biofysiske data. Prøve spor fra standardiserede kognitive tests. (A) Benson Complex tal, der gives til deltageren til at reproducere straks (i midten), eller efter en 10-minutters forsinkelse fra hukommelsen (højre). (B) spor en opgave, der involverer tal, som skal forbindes af en linje i stigende rækkefølge (øverst), og Trail B-opgave, der involverer vekslende mellem bogstaver og tal (nederst). (C) tegning af et ur med instruktioner til at indstille tiden til 10 sidste 11. For alle eksempler på spor er grå linjer udtryk for penlivernes forløb under tegnings opgaven, og blå linjer repræsenterer de faktiske pentegninger. Til analyse, vi undersøger begge typer af forløbskurver. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

  1. Udføre opgaver 10, 11 og 12 — peger (10 min).
    1. Placer et mål foran deltageren til at pege og røre.
    2. For opgave 10 (kontrol), instruere deltageren til at pege på målet 40 gange på en selv-tempo måde med den dominerende hånd.
    3. For opgave 11 (metronom), instruere deltageren til at pege på målet 40 gange på en selv-tempo måde, mens indstilling af metronomen Beat på 35 BPM i baggrunden, men ikke instruere noget om metronom beat.
    4. For opgave 12 (tempo peger), instruere deltageren til at pege på målet 40 gange i takt efter metronom Beat sat på 35 BPM.
      Bemærk: den peger opgave gør det muligt at adskille deltagerens bevægelse ved forsætlig (fremad bevægelse, fra det tidspunkt, hvor hånden hviler, indtil hånden når målet) og spontan (baglæns bevægelse, fra det tidspunkt, hvor hånden rører målet, indtil hånden når tilbage til sin hvileposition) segmenter, og dermed analysere de biofysiske signaler, når deltageren udøver frivillig kontrol (forsætlig bevægelse), og når deltageren udøver lidt kontrol (spontan bevægelse) (figur 5a ). Ved at introducere metronomen beats og kræver deltageren til at tempo peger på metronom beat, kan sammenligning være lavet af biofysiske signaler, når deltageren bevæger sig på en selvstændig tempo måde, og når deltageren er aktivt at kontrollere bevægelses tempo til et eksternt beat.
  2. Udfør opgaver 13, 14 og 15 – Walking (25 min).
    1. Instruer deltageren i at gå naturligt i 5 minutter under tre forskellige forhold.
    2. For opgave 13 (kontrol), instruere deltageren til at gå naturligt rundt i lokalet.
    3. For opgave 14 (metronom) instruere deltageren til at gå naturligt rundt i lokalet, mens du indstiller metronomen til at slå i baggrunden for 12 BPM.
    4. For opgave 15 (tempofyldt vejrtrækning), instruere deltageren til at gå naturligt rundt i lokalet, mens han/hun skridt vejrtrækning sats til metronom Beat indstillet på 12 BPM.
      Bemærk: ved at introducere metronomen beat kan man sammenligne de biofysiske signaler, mens deltageren bruger hele kroppen til at bevæge sig og trække vejret på en selv-tempo måde, og når deltageren aktivt kontrollerer åndedræts hastigheden (som normalt opstår automatisk), mens hele kroppen flyttes (figur 5b).

Figure 5
Figur 5: tredimensionale (3D) forløbskurver og deres hastighed-amplitude tidsserie output under frivillige bevægelser af overkroppen. Målstyret pege adfærd for at afprøve den frie kontrol ved hjælp af en version af den kinetiske tremor-opgave i bevægelses forstyrrelsen Society – Unified Parkinson's disease rating Scale (MDS-UPDRS). (A) deltager og avatar i siddende stilling, der udfører overdelen, målstyret pege opgave (øverst); 3D-positionelle forløbskurver fremad (til Target) og bagud (til hvileposition) bevægelse (nederst til venstre); og de tilsvarende lineære hastigheds profiler viser tidsrækken af udsving i hastigheds amplitude (m/s) og Inter-peak interval tidsindstillinger (MS), afledt af den lineære hastighed vektor flow (nederst til højre). (B) deltager og avatar i gåopgaven (øverst); 3D-positionelle forløbskurver for forskellige kropsdele (nederst til venstre) og tilsvarende hastigheds profiler (nederst til højre). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

  1. Udfør opgaver 16 og 17 — ansigts video (10 min).
    1. Instruer deltageren i at sidde komfortabelt og sætte et kamera foran deltageren.
    2. For opgave 16 (kontrol), instruere deltageren til at stirre på et rum uden stimuli i 5 minutter.
    3. For opgave 17 (smil), instruere deltageren til at se en sjov video i 5 minutter.
      Bemærk: opsætning tager ca. 30 minutter, og hele protokollen tager cirka 60 minutter, og yderligere 10 minutter for PWP.

Representative Results

Parametre af interesse

Der er mange bevægelses parametre, som vi kan udtrække fra forløbskurver af biofysiske digitale signaler genereret af personens nervesystem. Her fokuserer vi på elektro encephalogram EEG-bølgeformer (repræsentative for centralnervesystemet, CNS-udgang), kropsbevægelser (repræsentative for de perifere nervesystemer, PNS-udgang) og hjerte signalerne (repræsentant for det autonome nervesystemer, ANS-udgang).

For CNS-og ans-relaterede signaler bruger vi svingningerne i Peak amplitude af EEG og EKG bølgeformer (μV) konverteret til enhedsløs (standardiserede) mikro-bevægelse pigge (MMS) (se nedenfor). I forbindelse med PNS-relaterede signaler bruger vi de forløbskurver, der ligger i Center of Mass (com) og deres Speed profiles ' Time Series (m/s), til at udlede de tilsvarende enhedsløs MMS. Når vi samler MMS, kan vi integrere dem i en vægtet-ustyret graf, baseret på et sæt af parvise-signal analyser på tværs af sensorer og niveauer af nervesystemer funktion. Dette trin gør det muligt for os at bruge netværks tilslutnings analyser på de kombinerede signaler. Vi producerer derefter fortolkende grafer14,15 skildrer ændringer i selv-spirende netværkstopologi. Især når vi sammenligner disse grafer på tværs af de tre peger og/eller Walking opgaver, kan vi observere, hvordan de biofysiske signaler reagerer på en ekstern rytme på en passiv måde (dvs., når metronomen slår spontant entrain Biorytme) og i en aktiv måde (dvs., når deltageren bevidst forsøger at tempo den hånd peger eller Walking bevægelser til metronom Beat). Vi kan også studere mønstre af information transmission på tværs af nettet knudepunkter, der repræsenterer CNS, PNS og ANS niveauer af funktion.

Stokastiske analyser af MMS fra multi-funktionelle lag af biofysiske signaler

De biofysiske signaler udnyttes fra den wearable gitter af sensorer på tværs af kroppen, giver anledning til tidsserie af toppe og dale, som varierer i amplitude og timing. MMS af disse biofysiske signaler16 er udsving i amplitude og timing af toppe, hvorved amplituder er normaliseret til en enhedsløs værdi spænder i den virkelige [0,1] interval, således at integration og sammenligning på tværs af signaler fra forskellige funktionelle lag af nervesystemet: CNS, PNS og ANS. Disse forskelligartede lag af funktionalitet kræver forskellige niveauer af neuromotoriske kontrol og besidder forskellige amplitude intervaller på tværs af individer. De har også forskellige mellem-peak-interval timings. Mens MMS normalisering sparer timing af de oprindelige toppe, det også fanger variationer i amplituden. En sådan normalisering opnås ved at dividere hver lokal spids amplitude med summen af spids amplituden og gennemsnittet af de signaler, der udtages prøver af i de to tilstødende lokale minima omkring toppen:

Equation 1

Disse kontinuerlige pigge i det [0,1] reelle tal interval bevarer oplysningerne om timing og amplitude udsving, samtidig med at vi kan behandle tidsserierne som en tilfældig proces. Vi derefter vedtage en gamma proces under den generelle rubrik af Poisson tilfældige processer, almindeligvis anvendes inden for Computational neurovidenskab til at analysere binære pigge.

Disse analysemetoder er forklaret andetsteds i detalje3,14,17og18 og se figur 6 for forklaring af den analytiske pipeline og den foreslåede visualisering til støtte for kliniske Fortolkning. Her bruger vi gamma-parameter planet, der er samlet af form-og skaleringsparametrene for de gamma-PDF'er, som vi empirisk anslår fra MMS-bølge formerne. Vi afbilder også punkterne i de tilsvarende gamma momenter på en fire-dimensionel graf, hvor middelværdien, variansen og skævheden spænder tre af dimensionerne og kurtosen er repræsenteret i størrelsen af den markør, som vi bruger til at betegne personens stokastiske Signaturer.

For hver opgave samles de maksimale MMS-data fra den biofysiske tidsserie og monteres på en gamma-PDF ved hjælp af maksimal sandsynlighed for estimering (MLE) med 95% konfidensintervaller for hver gamma-parameter: formen, der angiver fordelings formen, og den Skalaen angiver spredningen (støj til signalforhold). Som sådan anslår vi med høj tillid, den bedste kontinuerlige familie af PDF-filer, der fanger biorytmer udsving i personens nervesystem på tværs af forskellige niveauer af funktionalitet, som disse opgaver kræver. Disse funktionelle lag spænder fra højt niveau abstrakte kognitive færdigheder og hukommelse evner, til frivillig neuromotoriske kontrol og spontane følge bevægelser afledt af de mål-ledede opgaver. Vi undersøger også automatiske bevægelser og systemets kapacitet til fysisk indstigning med metronomens slag pr. minut.

Figure 6
Figur 6: statistisk analytisk pipeline til udvikling af dynamiske digitale biomarkører og applikationer til fremtidig applikationsudvikling (app). (A) Center of Mass (com) 3D positionelle bane, mens personen går rundt. (B) hastigheds udsving i den fælles markedsordning med toppe i amplitude fremhævet med en rød prik. (C) standardiseret MMS fra svingningerne i toppene (røde prikker) i værdiintervallet [0,1]. (D) frekvens histogrammer af MMS-toppe (røde PRIKKER i MMS). (E) Sandsynligheds tæthed funktioner (PDF) montering frekvens histogrammet udvikler sig i tid fra hukommelsen mindre, mest tilfældige, eksponentiel fordeling (rød) til nogle overgangsperiode skæv fordeling (blå), til Gaussian (prædiktiv) med lav dispersion (mål, grøn cirkel). Denne ideelle distribution (grøn) vises i unge atleter og sætter målet for forudsigende, høj signal-støj-forhold tilfælde. (F) maksimal sandsynlighed estimering (MLE) anvendes til at passe den bedste PDF (med 95% tillid) til de empiriske data. Resulterende parameterværdier lokaliserer på gamma parameter planet de udviklende stokastiske signaturer (gamma proces) fra COM hastigheds udsving: "Log Shape" repræsenterer formen af fordelingen spænder fra eksponentiel til skæv til symmetrisk (ideal Gaussian); "Log Scale" er støj-til-signal ratio (dispersion), der indebærer den type kinæstetisk feedback hjernen (mest sandsynligt) får22,23. Farver repræsenterer stokastiske stater, som de dynamisk udvikler sig over tid. (G) Sandsynligheds afstand (Wasserstein metrisk afstand7) fra det ideelle mål om lavt støj-til-signal-forhold (lav dispersion) og høj forudsigelighed (symmetrisk fordeling), som findes i Neuro-typisk; væk fra dårlig feedback (tilfældig støj) fundet i mere avancerede PD, deafferented patienter24,25,26,27, skizofreni28 og autistiske individer3 , 18 , 22 , 29. (H) forenklet visualisering til at repræsentere disse stokastiske stater udvikler sig i tiden er baseret på magten lov forholdet mellem form og skala parametre. Sådanne visualiseringer for fremtidig app-udvikling kan give real-time, let at forstå, klinisk feedback til PWP og sundheds teamet for at forbedre præcisionen i vurdering og behandling planlægning. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Resultater fra forskellige data typer

Med henblik på dette dokument undersøgte vi tre PWP og tre raske deltageres data med de demografiske oplysninger, der er vist i tabel 1. De tre PWP blev udvalgt fra 10 PWP vi indspillede, at repræsentere en sag med mild PD (Unified Parkinsons sygdom rating Scale [UPDRS] score 16), en moderat tilfælde (UPDRS score 25), og en alvorlig sag (UPDRS score 44). To raske deltagere blev udvalgt fra 15 raske personer, vi indspillede, da de bedst matchede PWP i alder og køn; en sund deltager blev valgt fra den yngre aldersgruppe til at repræsentere en ideel sund reference til sammenligning.

Deltager Lidelse Køn Alder UPDRSa
1 PWP F 64 44
2 PWP M 65 25
3 PWP M 64 16
4 Ingen M 26 Nielsen
5 Ingen F 65 Nielsen
6 Ingen M 67 Nielsen
en stor Maksimum score 108.

Tabel 1: demografien af deltagerne.

I den kognitive og hukommelse test (pen bevægelse), de positionelle forløbskurver af pennen bevægelser blev indspillet, og den lineære hastighed blev ekstraheret til at udlede tidsserien af hastigheden amplitude. Derefter blev MMS fra svingningerne i hastigheds amplitude afledt for hver tegnings opgave. Patienterne blev grupperet i henhold til bevægelses forstyrrelsen Society − UPDRS (MDS-UPDRS) median rangeret scorer, med højeste PD-alvorlighed indikeret af den højest rangerede score over medianværdien af kohorten. Tre repræsentative deltagere fra hver klynge, som median rangering af de fastsatte scorer anvendes til at vise resultaterne i forhold til tre repræsentative kontroller. En kontrol er ung (26-årig mand), der repræsenterer en ideel tilstand af neuromotoriske kontrol under ungdom. De to andre er sund aldring kontrol; 1 65-årige kvindelige og 1 67-årige mandlige. Figur 7 skildrer de forløbskurver i com og figur 8 skildrer de tilsvarende gamma processer fra MMS afledt af dens forløbs hastigheds profiler.

Figure 7
Figur 7: Prøve forløbskurver af den com opsummerer forløbskurver af 17 krops placeringer under udførelsen af udvalgte kognitive tegning tests med faktiske digitaliserede spor. Sample performance under Benson Complex figur (opgave 1 og 7) og Trail Making tests (opgaver 2 − 5). (A) Benson Complex tal, der anvendes i denne protokol. (B) Trail test med tal og bogstaver, hvorved målet er at forbinde dem i en foreskrevet rækkefølge ved at trække en linje langs en ordnet vej (opgave 4 — Trail B). (C) prøve pennespor af Benson Complex figur og com 3D bane fra 65-årige kvindelig kontrol (blå) og PWP med MDS-UPDRS score på 44 (rød). Venstre side viser resultaterne, når deltageren straks kopierede figuren (opgave 1), og højre side er, når deltageren mindede om tallet efter 10 minutters forsinkelse (opgave 7). I begge tilfælde er den kontinuerlige tegning sammen med pen elevatorer fanget for at vise variationer fra tøven, etc. (D) udførelsen af kontrollen vs. PWP i Trail A (opgave 3) og Trail B (opgave 5) opgaver. Læg mærke til ændringerne i COM-forløbskurver og faktiske tegninger. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figur 8 viser resultaterne fra den bedste MLE-monterede gamma-PDF med 95% tillid til de raske deltagere og patient deltagere. I hver tegne opgave stratificeres patienterne ud over kontrollerne. Desuden stratificerede de inden for deres gruppe og differentieret i henhold til MDS-UPDRS median rangeret scorer. Hver patient er repræsenteret som de øjeblikke af empirisk anslået PDF på de øverste paneler, mens de nederste paneler skildrer PDF-kurver for hver deltager. På tværs af paneler kan læseren sætte pris på familien af PDF'er, som er samlet af hver enkelt person på tværs af opgaverne. Kontrast denne tilgang med en-størrelse-fits alle (antaget) parametriske modeller. Figur 8D viser den kontinuerlige tegning af urfiguren (opgave 6), som er taget med spidsen af pennen (inkl. Lift elevatorer).

Figure 8
Figur 8: pigge med mikro-bevægelse (MMS) stratificere kohorterne og opbygge fortolkende personlige dynamiske digitale biomarkører til kognitive opgaver. Det øjeblik-for-øjeblik udsving (den enhedsløs MMS) afledt af 3D-forløbskurver af com under kognitiv testning unikt lokaliserer hver deltager langs en stokastisk kort. Den COM opsummerer 17 position-baner på tværs af kroppen medregistrering af bevægelser, mens personen udfører kognitive opgaver og trækker på en digital tablet. A) gamma stunder blev anslået empirisk under Trail B-testen (opgave 5), der forbinder bogstaver og tal (gennemsnitlig x-akse; standardafvigelse y-akse; skævhed z-akse og kurtosis markørstørrelse) fra Max-sandsynlighed estimering med 95% tillid til det øverste panel. Hvert mærke repræsenterer personens entydige placering i Sandsynligheds plads. Hvert punkt betegner en unik separabel PDF vist på det nederste panel, således stratificere UPDRS median rangeret scoringer af PWP (Legend). B) opgaven med at kopiere den komplekse Benson-figur (opgave 1). (C) Clock tegning opgave (opgave 6). (D) de faktiske ur tegninger fanget af den digitaliserede pen, der viser den kontinuerlige spor (inklusive pen løft). Alle kinematik fra pennen og hele kroppen i bevægelse er synkront registreret med EEG-EKG (ikke vist) til empirisk udlede de flerlags (kognitive, frivillige, spontane, automatiske, autonome) stokastiske signaturer. Denne personlige tilgang (gamma proces) står i kontrast til den "one-size-passer-All-model", der antager en teoretisk PDF, og gennem store gennemsnit, udglatter som ' støj ' vigtige udsving i amplitude og timing af bølgeformer. Den mikro-bevægelse pigge (MMS) og gamma proces tilgang stratificere kohorter og opbygge kan fortolkes personlige digitale biomarkører for kognitive opgaver. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Næste præsenterer vi resultater fra kropslige bevægelser (frivillig peger vs. automatisk Walking). Beslutningsforslagene kræver ikke det samme niveau af mål-direkthed som opgaven med at pege på et mål (dvs. opgaver 10 − 12). For at kunne vurdere omfanget af den fri kontrol bruger vi næste opgave med at pege på et geografisk mål. Som før bruger vi forløbskurver fra den sammenfatning af de kinematiske bevægelser på 17 sensor positioner (figur 9). Vi tager først hastigheden amplitude tidsserie og derefter afledt MMS fra det øjeblik-for-øjeblik udsving i amplitude. Venstre panel i figur 10 viser resultater fra stokastiske analyser under pege opgaven ved baseline (opgave 10). Midterste panel i figur 10 viser resultaterne fra den peger opgave, når en metronom er sat til 35 BPM, uden at instrutere deltageren i dens tilstedeværelse (opgave 11). Højre panel i figur 10 viser resultaterne fra sagen, når deltagerne instrueres i at gøre deres pege bevægelser til metronomens rytme (opgave 12).

Figure 9
Figur 9: de tre-dimensionelle forløbskurver for den fælles markedsordning under de pege opgaver i tre forskellige sammenhænge, regelmæssig peger på at tage en baseline måling (opgave 10), peger mens en metronom slår i baggrunden på 35 BPM uden at advare deltageren om tilstedeværelsen af metronomen (opgave 11), og peger i nærværelse af samme metronom beat, men efter instrueres deltageren til at tempo bevægelserne til metronom rytme (opgave 12). A) kontrol deltagerens præstation. B) resultaterne af PWP i gruppen med den laveste alvorlighedsgrad i henhold til median rangering af MDS-UPDRS-pointene for hele kohorten. (C) PWP i den midterste gruppe af alvorligheds interval. D) PWP i gruppen af højeste sværhedsgrad. Bemærk nedbrydningen af den kom bane med stigningen i MDS-UPDRS scores. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Resultaterne fra gamma processen er vist i figur 10 , hvor det er muligt at skelne mellem de enkelte PWP-undertyper og spore ændringen i stokastiske signaturer fra kontekst til kontekst.

Den peger opgave afslørede følsomheden af disse analyser til kontekstuelle situationer. For den samme peger opgave, ændringer i metronom tilstand fremkaldt forskellige stokastiske signaturer mellem betingelser. Især kan vi observere ændringen i com biorhymer, når de spontant (uden instruktioner) indgroet med metronomen Beat mod den betingelse, hvorved deltageren blev instrueret i bevidst at tempo de peger bevægelser til metronom s Slå. Denne opgave viste, at ved baseline af Overkrops bevægelser varierer niveauerne for frivillig kontrol på tværs af PWP i henhold til forskellige MSD-UPDRS-scorer. Specielt, jo lavere score, jo lavere støj til signal ratio (skalaen parameter værdi) på gamma parameter flyet er (figur 10a), og den mere symmetriske PDF Shape værdi er. Denne velordnede forbindelse mellem median rangeret UPDRS scores og digitale data blev ændret med tilstedeværelsen af metronomen og yderligere differentieret mellem de spontane (uinstruerede) og de bevidste (instruerede) pege forhold.

Figure 10
Figur 10: dynamisk digital vurdering af tre specifikke pege opgaver. Gamma proces output fra MMS afledt af udsving i com Speed Time Series differentierer inden for og mellem PWP og kontrolgrupper under de tre peger opgaver (opgaver 1012). A) gamma parameter planet viser forskellene mellem PWP og kontrolelementer. B) for hver peger tilstand, de gamma momenter empirisk estimeret fra gamma processen, skelne mellem PWP og kontrol; og inden for hver gruppe stratificerer de stokastiske signaturer deltagerne i forskellige punkter. Hver opgave kontekst ændrer placeringen af punktet på kortet. (C) familien af PDF'er skelner også mellem hver deltager, hver gruppe og afslører den statistiske differentiering på tværs af opgave kontekster for målrettet peger. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Vi spurgte derefter, om disse påvirkninger af de forskellige betingelser om frivillig peger adfærd ville udvide til automatiske Walking bevægelser. Til det formål udførte vi den samme protokol som ovenfor, altså ved hjælp af metronomen, mens deltageren gik ind i lokalet. Metronomens Beat blev sat i dette tilfælde til 12 BPM. Figur 11 viser de fælles forløbskurver for kontrollerne og den median PWP-RANGERET efter MDS-UPDRS-scorer. Resultaterne af den stokastiske analyse af gåopgaven er afbildet i figur 12.

Figure 11
Figur 11: dynamisk digital vurdering af tre specifikke vandre opgaver. Walking opgave at fastslå støj-til-signal forholdet mellem udsving i hastighed amplitude, afledt af 3D-forløbskurver af com fra 17 steder på tværs af kroppen. (A) 3D-forløbskurver for den fælles markedsordning i kontrol deltageren, mens personen skridt frem og tilbage under naturlig vandring (opgave 13); Walking i nærværelse af en metronom uden instruktion, at måle spontan indstigning til metronom beats (opgave 14); og gå, mens du bevidst pacerer vejrtrækningen til metronomens beats, som anvist (opgave 15). (B) PWP med lavere RANGERET UPDRS-score. (C) PWP med højere UPDRS-score nedbryder 3D-bane forløbet. (D) PWP med den højest rangerede UPDRS-score viser meget rystet com-forløbskurver. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 12
Figur 12: kapacitet til spontan og instrueret fysisk indstigning mens du går. MDS-UPDRS-informeret digital biomarkør af Walking opgave. A) stratificering af PWP under naturlig gang i overensstemmelse med median rangeret scorer. (B) Metronome flytter spontant stokastiske underskrifter. (C) instrueret tempo gå til Metronome Beat igen ændrer signaturer. (D-F) Gamma log-log parameter plane lokaliserer grupper langs forskellige PDF'er former og skala (støj-til-signal-forhold) med mere støjende og flere tilfældige udsving i PWP. (G-I) Empirisk estimerede PDF'er repræsenteret i paneler D-F ovenfor spænder over en familie, der skifter med kontekst på en måde, der er unik for hver person. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Da alle kognitive og hukommelse opgaver kan udføres, mens computerens webcam registrerer ansigtet, er det muligt at bruge OpenPose, en open source maskine Learning software, der er åbent tilgængelige for forskere35, og udtrække ansigtsoplysninger, som kan bruges til at udlede oplysninger vedrørende følelser eller følelsesmæssigt indhold. Ofte i PD ansigtsudtryk falde som dopamin nedbrydning kan i sidste ende resultere i lav muskeltonus. Her kan gamma processen også bruges til at fastslå områder af ansigtet, der er mest aktive under en given opgave, eller til at sonde følelsesmæssige indhold ved at fastslå område-overgange på tværs af følelser. Figur 13 viser et eksempel på sådanne analyser ved hjælp af video fra en deltagers ansigt under opgave 16 og 17. De 70 punkter, der anvendes til at fange mikro-bevægelser i ansigtet er placeret i korrespondance med de kendte trigeminus nerver områder v1 (29), v2 (14), v3 (27)8 (figur 13a) at vurdere, for eksempel i dette tilfælde, hvilket område ændrer sig maksimalt, når overgangen fra et neutralt ansigt til et smil. Denne type analyse kan systematisk anvendes til at afprøve andre ikke-motoriske aspekter af PD, herunder depression og social kommunikation i almindelighed.

For at kompensere for usikkert kamera zoom, naturlig menneskelig bevægelse og faktisk ansigtsstørrelse, normaliserer vi ansigtet på følgende måde: Hvis kameraet er stationært, kortholder vi hvert ansigt til et "enheds ansigt" med x̄ ', ȳ ' = 0 og enhedens varians. For hvert billede i videoen normaliserer vi hvert punkt x ' = x-x̄, y ' = y-ȳ og skalerer hver koordinat med variansen af den overordnede maske for den givne ramme for at opnå enheds variansen for hver maske. Vi behandler derefter hvert punkt i tidsrækken af ansigter som afvigelser fra den foregående maske, da vi antager, at ansigtet ikke plastisk deformerer under optagelsen. Resultatet er en 70-kanals time Ries af positionskoordinater (Figur 13B). Svingningerne i hastigheds amplitude ekstraheret fra positionelle og Velocity flows, der giver raise til disse tidsserier, konverteres til MMS og input til gamma processen, hvilket afslører PDF'er og deres Skift med følelsesmæssige overgange (figur 13C). For eksempel, overgangen fra et neutralt udtryk til et smil synes umærkelig i Figur 13B, men stokastiske forskydninger afslører zone v2 som den mest følsomme, maksimalt ændre PDF.

Figure 13
Figur 13: Synspunkts analyser fra video data taget med OpenPose. A) facial områder i henhold til trigeminus nerve, som bærer generelle somatiske afferent fibre (GSA). Disse fibre inderverer huden i ansigtet via oftalmologiske (v1), maxillær (v2) og mandibulær (v3) divisioner bruges her til at studere overgangene på tværs af ansigtsudtryk (neutral vs smil). (B) ved hjælp af et par minutters video taget med kommercielt tilgængelige videokameraer, er det muligt at udtrække ansigt oplysninger med openpose og gengive 70 punkter på tværs af ansigtet i henhold til v1, v2, v3 områder (farvekoder som i panel a). MMS fra disse tidsserier er derefter input til en gamma proces og skalaen og form gamma parametre empirisk anslået for hver betingelse. C) analyserne afslører område v2 er i dette tilfælde maksimalt påvirket af overgangen fra neutral til smil, for denne særlige person, som ændringen i PDF er den største. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 14
Figur 14: integrering af digitale biofysiske signaler fra flere lag af nervesystemet ved hjælp af vægtede un-instrueret grafer og information teoretiske metoder. Netværksforbindelse af pair-Wise gensidige oplysninger mellem alle EEG, motion (magnetometer), og EKG-signaler. (A) repræsentativ, sund deltagers tilslutnings foranstaltning under de tre gåopgaver-opgave 13 kontrol (venstre), opgave 14 spontan metronom placering (midten), og opgave 15 instrueret tempo vejrtrækning (højre). Hver node repræsenterer en enkelt sensors signal. farven på linjen repræsenterer niveauet af MI, hvor lysere farve indikerer højere tilslutningsmuligheder; node farven repræsenterer den gennemsnitlige MI for sensorens signal med alle andre sensorer. Farve skalaen er indstillet til at være den samme på tværs af alle opgaver og alle deltagere og er vilkårligt indstillet til at have den lyseste farve for den maksimale MI-værdi på tværs af alle opgaver og deltagere og for at have den mørkeste farve for den mindste MI-værdi på tværs af alle opgaver og deltager s. den sunde deltagers konnektivitet viser den stærkeste forbindelse på tværs af hjernen og kroppens knudepunkter. (B) PWP med UPDRS 16 tilslutningsmuligheder, med samme skematiske layout som i panel A, viser mindre tæthed i dets tilslutningsmuligheder end den raske deltagers netværk. (C) PWP med updrs 44 tilslutnings måler, med samme skematiske layout som i panel A, viser det sparseistiske tilslutnings mønster på tværs af hjernen og kroppen. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Vi næste konstatere mængden af oplysninger, som disse biorytmer. Med henblik herpå bruger vi den teoretiske informationsmetode, som Shannon19har udviklet, ved hjælp af gensidige oplysninger (MI) mellem hvert par sensorers signaler (dvs. EEG-sensor, bevægelsessensor, EKG-sensor). Til det formål fik vi MMS-amplituder fra hver bølgeform type.

MI mellem to sensorer vurderer graden af usikkerhed reduceret i en sensor signal ved at indføre oplysninger om den anden sensor signal; Når MI er høj, dette indebærer, at de to signaler er meget forbundet, og når den er lav, dette indebærer, at de to signaler er for det meste uafhængige. Specifikt, MI er beregnet som:

Equation 2

hvor Equation 3 er den normaliserede histogram værdi for fordelingen af værdier for signal x, og Equation 4 er den normaliserede histogram værdi for den fælles fordeling af værdier for signal x og Y. Prøvetagnings placeringerne blev sat til forøgelse i 0,05, der spænder fra 0,5 til den maksimale amplitude værdi. Detaljer om afberegning af denne formel kan findes i mange litteratur om information teori med ansøgning om kliniske analyser20,21.

Samlet set udviste den raske deltager et mere forbundet netværk under de tre gang opgaver, mens patient deltagerne havde en tyndere forbindelse, som vist i Figur 13. Ikke kun informationstransmission på tværs af nettet, hvor gensidige oplysninger stammer fra selv senede biorytmer, er meget lavere i PWP; endnu vigtigere er, er der grundlæggende forskelle i mønstre af MI transmission mellem betingelser, der varierer fra patient til patient. Her kan vi yderligere udnytte tilslutnings målinger fra netværks analyser til at opsummere topologiske funktioner i disse netværk, der udvikler sig, og som sådan tilvejebringe yderligere indekser for fysisk kapacitets kapacitet, hvilket også afspejler kommunikations niveauerne mellem hjerne, krop og hjerte, når fysisk indfald relateret til metronomen opstår vs. når det ikke gør.

Discussion

Dette arbejde introducerer en ny protokol, der muliggør integration af traditionelle kliniske tests med digitale data fra biofysiske signaler output fra nervesystemet, som den person udfører sådanne tests. Vi introducerer brugen af SPIBA og MMS som en samlende platform til at kombinere forskellige typer data, såsom diskrete scores, fra blyant-og papir observationsmetoder og kontinuerlige digitale data fra biofysiske sensorer. Metoderne illustreres ved hjælp af en kohorte af PWP og alders-og sexmatchede Kontroller, med en ekstra ung kontrol som den ideelle sunde reference til sammenligning. Vi viser, at traditionelle kliniske tests (f. eks. dem, der kan være en del af MoCA og MDS-UPDRS) kan anvendes til median rang af kohorten og automatisk udtrække, fra den iboende variabilitet af gruppens scores, oplysninger, der stratificerer data i den digitale efter klinisk definerede niveauer af sværhedsgrad. Sådanne niveauer justeres godt med niveauer af kliniske MDS-UPDRS og kognitiv/hukommelse test ydeevne. På et andet lag af gennemførelsen derefter, vi undersøger biorytmer af nervesystemet udnyttes fra CNS, PNS og ANS lag, således kendetegner forskellige niveauer af autonomi og kontrol. Vi leverer eksempeldata og stokastiske signaturer afledt af sådanne data, undersøgt gennem optik af de kliniske kriterier. I henhold til en sådan tilgang kan vi differentiere patienterne fra de sunde Kontroller; og gennem digitale biorytmer, differentiere inden for PWP, på deres klinisk definerede niveauer af sværhedsgrad.

Ved at tilpasse de biofysiske digitale data med de kliniske kriterier på denne måde, giver vi et fortolknings sæt af kriterier, der mere dynamisk kan spore individualiserede skift i resultater. Vi mønten disse nye resultater måler dynamiske digitale biomarkører, fordi de er baseret på digitale data, men de giver fortolkende resultater i henhold til veletablerede og validerede kliniske kriterier. De er afledt af tidsserien af nervesystemet processer, og de fanger den dynamiske karakter af en sådan. Vi er især i stand til at anvende både motor-og ikke-motoriske kriterier. Som sådan kan vi begynde at kvantificere ikke-motoriske aspekter af PD, der nu vides at gå forud for forværringen af motoriske symptomer, der konventionelt har defineret sygdommen hidtil. For eksempel kan ansigts analyser som dem, der præsenteres her, bruges til at undersøge spontane ansigts mikrobevægelser under REM-søvn for at opbygge et repertoire af dem, som kunne forudsige forringelsen af motoriske aktiviteter. Ligeledes, vi kunne bruge disse metoder til at undersøge niveauer af smerte under daglige aktiviteter og vurdere deres potentiale korrelerer med aktiviteter under REM Sleep tid. Dette er vigtigt, fordi både REM søvn og smerte dysregulering er kendt for at gå forud motoriske spørgsmål senere definere sværhedsgraden af PD5,6,7. Ved hjælp af vores digitalisering af de forskellige traditionelle kliniske opgaver, andre ikke-motoriske aktiviteter indlejret i de kliniske opgaver, der anvendes til at sonde kognitive og hukommelse evner blev karakteriseret her, og indekser af sådanne aktiviteter knyttet til motoriske symptomer. Disse metoder er modtagelig for at forbinde grundforskning og klinisk praksis i Parkinsons sygdom. De kan også udvides til andre lidelser i nervesystemet.

Udover motor udgang fra ansigtet, under REM-søvn, kan vi undersøge ansigtsbevægelser under naturlige sociale situationer inden for rammen af selv-sensing eller kinæstetisk genlyd til at måle niveauerne af fornyet feedback hjernen af patienten sandsynligvis får. Her, på trods af de meget subtile forskelle i mikro-gestus på tværs af de ansigtsområder, der svarer til trigeminus afferent regioner v1, v2, v3, det var muligt at udpege i den repræsentative deltager, hvilken region af ansigtet maksimalt skiftede stokastiske signaturer, når de skifter mellem neutrale og naturligt smilende stater. Dette antyder, at ved hjælp af SPIBA og MMS, vil vi være i stand til at evaluere andre ikke-motoriske (sensoriske) aspekter af PD relateret til vanskeligheder med sensorisk input fra kinesthetic-touch kanaler. Disse har været fundet for at være problematisk i PD, selv i de tidlige stadier af sygdommen24. Fordi sensoriske og motor går hånd i hånd, disse oplysninger kan hjælpe os med at forudsige mere indlysende motoriske problemer overflade senere i progressionaf denne lidelse1,7. Vi posit, at disse kinæstetisk kanaler langs trigeminus områder af ansigtet kan også hjælpe os dissociere forskellige typer af smerte dysregulering, herunder dem, der vedrører søvn ændringer5,6.

De nuværende metoder giver en ny måde at undersøge de biofysiske signaler opnået fra de centrale, perifere og autonome nervesystemer i tandem, under forskellige forhold, der kræver forskellige kognitive færdigheder og forskellige niveauer af autonomi og neuromotoriske kontrol. Ved hjælp af SPIBA Framework, hvor stokastiske analyser og pair-Wise netværks analyser anvendes på de standardiserede MMS-data, er det også muligt objektivt at karakterisere kognitive aktiviteter. De femten opgaver, der blev brugt i dette eksperiment kræver forskellige typer af kognitive færdigheder (f. eks Visuo-konstruktionsmæssige færdigheder, visuel hukommelse, perceptuelle-scanning færdigheder) og forskellige niveauer af kognitiv kontrol (f. eks bevidst tempo peger hastighed, tempo åndedrættet sats som anvist). Af denne grund, den stochasticitet og tilslutnings mønstre af CNS-PNS-ANS information transmission af biofysiske signaler udstillet under disse opgaver, kan bruges til at karakterisere forskellige niveauer af kognitive belastninger og deres indvirkning på motorens output.

Mens vi understreger fordelene ved vores nye analytiske metoder og protokoller, påpeger vi også forbehold og praktiske begrænsninger, der bør overvejes, når vi vedtager vores optagelses platform til synkron dataindsamling. Dette skyldes, at i denne opsætning, der er flere optagelse software typer streaming på en enkelt computer til synkronisering formål, kræver computerkraft af computeren til at være høj, ellers kunne man lide tab af data, computer frysning og/eller overskydende Støj. I det aktuelle design blev to streamingprogrammer (EEG og motion capture) og LSL kørt på en enkelt computer. Som sådan, vi var nødt til at være opmærksomme på behandling af overbelastning og mulige computer fryse. Dette var en af grundene til, at vi brugte en af EEG-kanalerne til at udtrække EKG-signalerne. Computere med højere hukommelseskapacitet og hurtigere processorer kan muligvis håndtere en separat EKG-software, der samtidig streamer med EEG-og sensor gitteret af kinematik. Disse spørgsmål er praktiske og uafhængige af de analytiske metoder (SPIBA) og standarddatatyper (MMS), som vi tilbyder. Men vi mener, at det er vigtigt at advare slutbrugeren om behovet for at vurdere beregningskraften, før du udformer protokollen for data-Co-registrering fra flere streams.

En anden advarsel vi påpege er, at de 15 opgaver, der er illustreret i protokollen er en delmængde af, hvad der kan bruges til at udvikle dynamiske digitale biomarkører. Med henblik på dette papir, vi begrænset til et par opgaver på grund af pladsbegrænsning, og valgte dem, der involverede forskellige niveauer af kontrol og kropslige bevægelse, og faktisk kan vi tilføje andre opgaver ikke er medtaget i dette papir. Vores mål er at udlede en mindre delmængde af opgaver, der ville kræve mindre tid og kræfter. Faktisk, fra vores laboratorium, peger opgaver (opgaver 10 − 12) er en række opgaver, som vi fandt at være en effektiv måde at karakterisere de stokastiske signaturer af biorytmer varierede af forskellige niveauer af frivillig kontrol og neurologiske lidelser, herunder PD 24 , 30.

De repræsentative resultater, der vises i denne undersøgelse, er en lille delmængde af, hvad der kan gøres med MMS-datasæt afledt af biosensorer bølgeformer og kameraernes bevægelses tekst ved hjælp af spiba-metoder. Til illustrerende formål undersøgte vi MMS i amplitude og fokuserede på udsving i den lineære hastigheds amplitude afledt af personens COM. COM er et resumé signal fra alle 17 krop sensorer gitter, som vi Co-registreret. Vi kunne dog udvide analyserne til andre rotations parametre og til andre kinetiske variabler (f. eks. kræfter og tryk), der genererer tidsserier af svingende parametre (f. eks. som vi gjorde med ansigts dataene). På grund af plads begrænsningen illustrerede vi også analysen af EEG-data baseret på dens oplysninger om Hovedbunds amplitude, men vi kan også anvende disse analyser på data, som stammer fra kilde rummet31. For alle former for data, kunne vi også undersøge stochasticitet af tiderne mellem toppe (i stedet for peak amplitude), som også genererer tidsserier. Andre tidsserier af parametre kan udledes af sådanne bølgeformer, og deres MMS kan bruges til at fastslå sammenhængskraft og tilslutningsmuligheder fra netværket, der blev konstrueret32,33,34. Desuden kan disse analyser også udvides til frekvens domænet34. Ud over analysen af den gensidige informationsnetværk kunne vi have fokuseret på andre topologiske elementer i netværket for at differentiere PWP og kontrol og stratificere PWP. Med henblik på dette papir fokuserer vi på nytten af disse analyser som et værktøj, men gennem denne type karakterisering, vil vi få viden til at give klinisk informerede fortolkninger af de digitale data, som disse analytiske værktøjer giver.

De nuværende metoder, der er beskrevet i denne undersøgelse, tjener til at introducere nogle af de mange mulige måder, hvorpå SPIBA og MMS kan anvendes på klinisk og digital dataintegration. Vi tilbyder denne samlende platform, standardiseret datatype og eksperimentel protokol i håb om endelig at informere digitale data om kliniske kriterier, og ligeledes tilføje mere præcision fra de digitale data til de traditionelle blyant-og-papir metoder. En sådan forbedring vil 1) muliggøre mere præcis sporing af symptom ændring i respons på behandling, 2) forbedre forståelsen af naturlig PD progression over tid, og 3) lette stratificering af PD symptom præsentation (som kan diktere unikke kliniske anbefalinger for hver under gruppe). Som sådan, vi håber at anvende disse metoder til yderligere forskning i PD, men også se nytten i klinisk anvendelse samt. Ved hjælp af kommercielle-grade enheder såsom mobiltelefoner, biofysiske data kan fås til at udføre de analyser, som vi illustreret i dette papir. I øjeblikket er der bestræbelser på at indsamle sådanne digitale data på en større skala, såsom mPower app Study fra University of Rochester (https://parkinsonmpower.org) og Kaggle. Faktisk, ved hjælp af disse åbne datalagre, vi var i stand til at stratificere PD og normale aldrende individer fra accelerometer data fra mobiltelefoner, og til automatisk at klassificere aktiviteter, der er indlejret i de kliniske tests præsenteret her 35.

Som et næste skridt sigter vi mod at indsamle flere data fra en bredere vifte af PWP-populationen og deres matchede kontrol deltagere og registrere dem på forskellige tidspunkter for at kunne udføre både en tværsnits-og longitudinel analyse ved hjælp af vores metoder. Vi forudser sådanne indsamlede digitale data ville tilbyde meget mere end summen af deres dele, og virkelig realisere de principper for præcision medicin i Neurologi og psykiatri.

Disclosures

Forfatterne har intet at afsløre.

Acknowledgments

Denne forskning er finansieret delvis af Rutgers Discovery Informatics Institute til JR, Rutgers University TechAdvance midler til EBT og JV, New Jersey Governor's Council for forskning og behandlinger af autisme til EBT og Michael J Fox Foundation til RD.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Enobio 32 NE Neuroelectrics NE006WF wearable, wireless electrophysiology sensor system for the recording of EEG.
Inking Pen Wacom KP1302 tablet pen
Intuos Pro Wacom PTH451 pen tablet
Lab Stream Layer System n/a n/a open source software to synchronize different devices
Microphone Zaffiro B07BDFP6XC computer microphone
MovAlyzeR Neuroscript Version 6.1.0.0. pen movement caption software
MTw Awinda wireless motion tracker Xsens MTw Awinda motion capture system
MVN Analyze Xsens Version 2019 motion-tracking software
NIC 2.0 NE Neuroelectrics NE001SW2 Neuroelectrics Instrument Controller (NIC) EEG streaming software
OpenPose n/a n/a open source machine learning software to extract facial information

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Hawgood, S., Hook-Barnard, I. G., O'Brien, T. C., Yamamoto, K. R. Precision medicine: Beyond the inflection point. Science Translational Medicine. 7, (300), 300ps317 (2015).
  2. Torres, E. B., Whyatt, C. Autism: The Movement Sensing Perspective. CRC Press/Taylor & Francis Group. Boca Raton, FA. (2018).
  3. Torres, E. B., et al. Toward Precision Psychiatry: Statistical Platform for the Personalized Characterization of Natural Behaviors. Frontiers in Neurology. 7, 8 (2016).
  4. Espay, A. J., et al. Technology in Parkinson's disease: Challenges and opportunities. Movement Disorders. 31, (9), 1272-1282 (2016).
  5. Ponsen, M. M., Stoffers, D., Wolters, E. C., Booij, J., Berendse, H. W. Olfactory testing combined with dopamine transporter imaging as a method to detect prodromal Parkinson's disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 81, (4), 396-399 (2010).
  6. Ponsen, M. M., et al. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson's disease. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society. 56, (2), 173-181 (2004).
  7. Oudre, L., Jakubowicz, J., Bianchi, P., Simon, C. Classification of periodic activities using the Wasserstein distance. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 59, (6), 1610-1619 (2012).
  8. Derkinderen, P., et al. Parkinson disease: the enteric nervous system spills its guts. Neurology. 77, (19), 1761-1767 (2011).
  9. Roetenberg, D., Luinge, H., Slycke, P. Xsens MVN: Full 6DOF human motion tracking using miniature inertial sensors. Xsens Motion Technologies BV, Tech. Rep. 1, (2009).
  10. Possin, K. L., Laluz, V. R., Alcantar, O. Z., Miller, B. L., Kramer, J. H. Distinct neuroanatomical substrates and cognitive mechanisms of figure copy performance in Alzheimer's disease and behavioral variant frontotemporal dementia. Neuropsychologia. 49, (1), 43-48 (2011).
  11. Army, U. Army individual test battery. Manual of Directions and Scoring. (1944).
  12. Nasreddine, Z. S., et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. Journal of the American Geriatrics Society. 53, (4), 695-699 (2005).
  13. Beekly, D. L., et al. The National Alzheimer's Coordinating Center (NACC) database: the uniform data set. Alzheimer Disease & Associated Disorders. 21, (3), 249-258 (2007).
  14. Torres, E. B. Objective Biometric Methods for the Diagnosis and Treatment of Nervous System Disorders. Academic Press, Elsevier. Cambridge, MA. (2018).
  15. Ryu, J., Torres, E. B. Fourth International Symposium on Movement and Computing, MOCO'17. 1-8 (2017).
  16. Torres, E. B., Donnellan, A. M. Autism: The movement perspective. Frontiers Media SA. Lausanne, Switzerland. (2015).
  17. Torres, E. B., Vero, J., Rai, R. Statistical Platform for Individualized Behavioral Analyses Using Biophysical Micro-Movement Spikes. Sensors (Basel). 18, (4), (2018).
  18. Torres, E. B., Denisova, K. Motor noise is rich signal in autism research and pharmacological treatments. Scientific Reports. 6, (2016).
  19. Shannon, C. A mathematical theory of communication. Bell System Technical Journal. 27, 623-656 379-423 (1948).
  20. Silverstein, S. M., Wibral, M., Phillips, W. A. Implications of information theory for computational modeling of schizophrenia. Computational Psychiatry. 1, 82-101 (2017).
  21. Jeong, J., Gore, J. C., Peterson, B. S. Mutual information analysis of the EEG in patients with Alzheimer's disease. Clinical Neurophysiology. 112, (5), 827-835 (2001).
  22. Torres, E. B., et al. Autism: the micro-movement perspective. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7, 32 (2013).
  23. Von Holst, E., Mittelstaedt, H. Perceptual Processing: Stimulus equivalence and pattern recognition. Dodwell, P. C. Appleton-Century-Crofts. New York. 41-72 (1950).
  24. Torres, E. B., Cole, J., Poizner, H. Motor output variability, deafferentation, and putative deficits in kinesthetic reafference in Parkinson's disease. Frontiers in Human Neuroscience. 8, 823 (2014).
  25. Yanovich, P., Isenhower, R. W., Sage, J., Torres, E. B. Spatial-orientation priming impedes rather than facilitates the spontaneous control of hand-retraction speeds in patients with Parkinson's disease. PLoS One. 8, (7), e66757 (2013).
  26. Torres, E. B. The rates of change of the stochastic trajectories of acceleration variability are a good predictor of normal aging and of the stage of Parkinson's disease. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7, 50 (2013).
  27. Torres, E. B., Heilman, K. M., Poizner, H. Impaired endogenously evoked automated reaching in Parkinson's disease. Journal of Neuroscience. 31, (49), 17848-17863 (2011).
  28. Nguyen, J., Majmudar, U., Papathomas, T. V., Silverstein, S. M., Torres, E. B. Schizophrenia: The micro-movements perspective. Neuropsychologia. 85, 310-326 (2016).
  29. Torres, E. B. Atypical signatures of motor variability found in an individual with ASD. Neurocase. 19, (2), 150-165 (2013).
  30. Torres, E. B. Signatures of movement variability anticipate hand speed according to levels of intent. Behavioral Brain Functions. 9, 10 (2013).
  31. Lai, M., Demuru, M., Hillebrand, A., Fraschini, M. A comparison between scalp-and source-reconstructed EEG networks. Scientific Reports. 8, (1), 12269 (2018).
  32. Sporns, O. Networks of the Brain. MIT Press. Cambridge, MA. (2010).
  33. Rubinov, M., Sporns, O. Complex network measures of brain connectivity: uses and interpretations. Neuroimage. 52, (3), 1059-1069 (2010).
  34. Kalampratsidou, V., Torres, E. B. Peripheral Network Connectivity Analyses for the Real-Time Tracking of Coupled Bodies in Motion. Sensors (Basel). 18, (9), 3117 (2018).
  35. Torres, E. The rates of change of the stochastic trajectories of acceleration variability are a good predictor of normal aging and of the stage of Parkinson's disease. Frontiers in Integrative Neuroscience. 7, (50), (2013).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics