微波辅助分子内Diels-Alder反应的功能化萘/变色染料的合成脱氢
Summary
微波辅助分子内的脱氢的Diels-Alder反应（DA）提供简洁的访问功能化环戊[<em> B</em>]萘积木。一个步骤转换成脱氢DA双环[2.2.2]辛烯酮类化合物的新型溶致变色荧光染料通过布赫瓦尔德-哈特维希钯催化交叉偶联反应证明了这种方法的效用。
Abstract
功能化萘的应用程序在不同的研究领域，从天然或生物活性分子的合成新型有机染料的制备。虽然众多的策略已被报告给访问萘棚架，许多程序在结合功能，这反过来又变窄的范围内可用的基板方面仍然存在局限性。因此，通用的方法直接访问取代的萘的发展是非常必要的。
的Diels-Alder（DA）的环加成反应是一个强大的和有吸引力的方法，从容易得到的起始原料，形成饱和的和不饱和的环系统。本文描述一种新的微波辅助分子内脱氢DA反应的苯乙烯基衍生物生成多种官能化的环戊二烯并[b]萘，无法使用现有的合成方法来制备第当比常规加热，微波辐射加速反应速率，提高产量，并限制了不希望的副产物的形成。
此协议的实用程序进一步证明由转换的DA环加成到一种新型的溶致变色荧光染料经由布赫瓦尔德-哈特威格钯催化的交叉偶联反应。荧光光谱法，作为一个信息和灵敏的分析技术，研究领域包括环境科学，医学，药理学，细胞生物学中起着关键的作用。获得各种新的有机荧光团所提供的微波辅助的脱氢DA反应允许在这些领域的进一步提高。
Introduction
小分子设计和合成一系列的科学领域，包括医药，农药，有机染料和多1的发展是至关重要的。 （DDA）的Diels-Alder（DA）和脱氢的Diels-Alder反应是在小的环状和芳族化合物2-4的合成，尤其是强大的工具。此外，热脱氢DA反应苯乙烯二烯，炔烃的亲二烯体的芳族化合物的合成提供了一种潜在的有利的路线通过初步形成双环[2.2.2]辛烯酮类化合物，可以进一步在氧化条件下芳香5。通过采用分子内的热脱氢DA苯乙烯二烯与炔反应，利用苯乙烯作为二烯，如不需要的[2 +2]环加成5,6和聚合反应7和区域选择性差，减轻和萘化合物的问题通常与可以生成。
苯乙烯与炔烃分子内的热脱氢DA反应也不是没有相当大的问题。首先，大多数反应受到产量低，长的反应时间，和高的反应温度8-11。此外，很多反应不提倡纯形成的萘产品，萘和二氢生产，往往分不开的混合物通过柱层析11,12。的前体的苯乙烯 – ynes系绳也仅限于包括的杂原子和/或羰基部分。仅是一个示例报告所有含碳的系绳，要求的条件为250℃下48小时整洁，以便取得萘生成10。
除了有限的各种内的系绳的起始原料，这种方法的最严重的限制之一是在常规的热条件下的耐受性的功能的缺乏。的炔末端的原料或者是未取代的或附加的苯基或三甲基甲硅烷基（TMS）基团8-13。 在一个实例中，示出在炔烃末端酯进行脱氢的DA反应，但这个结果萘，二氢萘产品11的混合物中。后来的提案建议，TMS组附加炔末端是必要的，实现独家萘形成的高收益率10。 热脱氢DA反应报告的各种功能的不足，严重限制了潜在的这种反应对装配独特的萘结构。
萘结构的变化源于它们的功能，在多个科学领域，特别是有机荧光染料14,15的小分子构建模块的愿望。出色的空间分辨率和响应时间的小组织ANIC染料监测实时事件16已经导致数百市售的荧光化合物的发展。许多这些染料是萘与分立的光物理和化学性质15。 选择的荧光染料具有特殊性能的监视单个的功能，从而导致不断增长的需求提供更多样化的光物理性质的荧光基团为新的类是具有挑战性的。为此目的，热分子内脱氢DA反应的苯乙烯与炔烃，允许多样化的一个独特的萘骨架将是潜在的有利开发新的萘的含有荧光染料中的应用。
作为一种替代方法，常规加热，微波辅助化学是有利的，因为它提供的化学样品的更均匀的加热，从而导致更高的化学产率，更快的反应速率，温和的反应条件下s，而往往是不同的选择性的产品17。 采用微波辅助与传统加热条件下的反应时间从几天减少到几分钟，增加以前差收益，降低反应温度，并提供更多的选择性形成的分子内的苯乙烯脱氢DA反应，消除的方法与此相关的问题所需的富马酸二甲酯产物。微波辅助的反应条件下，也可能会更容易，更多样化的功能，以方便将进入富马酸二甲酯的产品，这是前所未有的。只有一个现有的例子已被报道利用脱氢DA的反应，其中的90％产率的富马酸二甲酯和二氢化萘中得到尽可能少为15分钟，在170°C 12的微波辅助的条件。
在这里报道了微波辅助分子内脱氢酶本地DA反应的苯乙烯基衍生工具的专属形成的官能化和多样化的富马酸二甲酯的产品，在短短的30分钟，高定量的产率18。此协议进一步证明该实用程序的萘产品的一个步骤转换成一种新型的溶致变色荧光染料的光物理性质的对手流行的商用染料普罗丹19。
Protocol
Representative Results
Discussion
微波辅助脱氢DA反应
DA反应的分子内脱氢，苯乙烯基前体的微波辐射（MWI）在71-100％的高收益率和较短的反应时间产生不同的萘结构，需要短短的30分钟（ 图1）18。最困难的方面的进行脱氢DA反应是溶剂的选择，这往往是复杂的，因为需要考虑到各种溶剂的特性，以确保最佳的加热。第一和最重要的是，一个成功的反应必须有可能在溶剂中，是与微波条件兼?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
我们感谢美国国家科学基金会（CHE0910597）和美国国立卫生研究院（P50-GM067982）为支持这项工作。我们非常感谢有益的讨论，关于荧光测量教授迈克尔·Trakselis的（匹兹堡大学）。我们承认克里斯蒂Gogick和罗宾·斯隆（匹兹堡大学），他们协助收集荧光数据。
Materials
| Reagent/Material | |||
| 1,2-Dichloroethane, ACS reagent ≥99.0% | Sigma-Aldrich | 319929 | |
| SiliaPlate G TLC – glass-backed, 250 μm | Silicycle | TLG-R10011B-323 | |
| Ethyl acetate, certified ACS ≥99.5% | Fisher Scientific | E14520 | |
| Hexanes, certified ACS ≥98.5% | Fisher Scientific | H29220 | |
| Silica gel, standard grade | Sorbent Technologies | 30930M | 60 A, 40-63 μM (230 x 400 mesh) |
| RuPhos palladacycle | Strem | 46-0266 | |
| Nitrogen gas | Matheson TRIGAS | NI304 | Nitrogen 304cf, industrial |
| Lithium bis(trimethylsilyl) amide solution | Sigma-Aldrich | 225770 | 1.0 M solution in THF |
| Tetrahydrofuran anhydrous ≥99.9% | Sigma-Aldrich | 401757 | Inhibitor-free |
| Dimethylamine solution | Sigma-Aldrich | 391956 | 2.0 M solution in THF |
| Ammonium chloride | Fisher Scientific | A661-500 | |
| Sodium sulfate, anhydrous (granular) | Fisher Scientific | S421-500 | |
| Chromatography column | Chemglass | CG-1188-04 | ½ in ID x 18in E.L. |
| Cyclohexane, ≥99.0% | Fisher Scientific | C556-1 | |
| Toluene anhydrous, 99.8% | Sigma-Aldrich | 24451 | |
| 1,4-Dioxane anhydrous, 99.8% | Sigma-Aldrich | 296309 | |
| Tetrahydrofuran anhydrous, ≥99.9% | Sigma-Aldrich | 186562 | 250 ppm BHT as inhibitor |
| Dichloromethane | Sigma-Aldrich | 650463 | Chromasolv Plus |
| Chloroform, ≥99.8% | Fisher Scientific | C298-1 | |
| Acetonitrile anhydrous, 99.8% | Sigma-Aldrich | 271004 | |
| Dimethyl sulfoxide, ≥99.9% | Fisher Scientific | D128 | |
| Ethyl alcohol | Pharmco-AAPER | 11ACS200 | Absolute |
| Equipment | |||
| Microwave Synthesizer | Biotage | Biotage Initiator Exp | |
| Microwave Vial | Biotage | 352016 | 0.5 – 2 ml |
| Microwave Vial | Biotage | 351521 | 2 – 5 ml |
| Microwave Vial Cap | Biotage | 352298 | |
| Microwave Synthesizer | Anton Paar | Monowave 300 | |
| Microwave Vial G4 | Anton Paar | 99135 | |
| Microwave Vial Cap | Anton Paar | 88882 | |
| NMR Spectrometer | Bruker | Avance | 300 or 400 MHz |
| UV-Visible Spectrometer | PerkinElmer | Lamda 9 | |
| Spectrophotometer cell | Starna Cells | 29B-Q-10 | Spectrosil quartz, path length 10 mm, semi-micro, black wall |
| Spectrofluorometer | HORIBA Jobin Yvon | FluoroMax-3 S4 | |
| Fluorometer cell | Starna Cells | 29F-Q-10 | Spectrosil quartz, path length 10 mm, semi-micro |
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