Mikrowellen-unterstützte intramolekulare dehydrierende Diels-Alder-Reaktionen zur Synthese von funktionalisierten Naphthaline / Solvatochrome Dyes
Summary
Mikrowellen-unterstützte intramolekulare dehydrierende Diels-Alder (DA) Reaktionen liefern prägnante Zugang zu funktionalisierten Cyclopenta [<em> B</em>] Naphthalin Bausteine. Der Nutzen dieser Methodik wird von einem Schritt Umwandlung der dehydrogenative DA Cycloaddukte in neue solvatochromen Fluoreszenzfarbstoffen via Buchwald-Hartwig Palladium-katalysierten Kreuzkupplungen demonstriert.
Abstract
Funktionalisierte Naphthaline müssen Anwendungen in einer Vielzahl von Forschungsgebieten von der Synthese von Naturstoffen oder biologisch aktive Moleküle an die Herstellung von neuen organischen Farbstoffen. Obwohl zahlreiche Strategien berichtet worden zu Naphthalin Gerüsten zuzugreifen, viele Verfahren noch vorhandenen Einschränkungen in Bezug auf Einbindung der Funktionalität, die wiederum engt den Bereich der verfügbaren Substraten. Die Entwicklung von vielseitigen Verfahren für den direkten Zugang zu substituierten Naphthalinen ist daher äußerst wünschenswert.
Die Diels-Alder-(DA) Cycloadditionsreaktion ist ein leistungsfähiges und attraktives Verfahren zur Bildung von gesättigten und ungesättigten Ringsysteme aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien. Eine neue mikrowellenunterstützte intramolekulare dehydrierende Umsetzung von DA Styrenyl hierin beschriebenen Derivate erzeugt eine Vielzahl funktionalisierter cyclopenta [b] Naphthaline, die nicht unter Verwendung von bestehenden Synthesemethode werden konntes. Beim Vergleich mit konventionellen Heizung beschleunigt Mikrowellenbestrahlung Reaktionsgeschwindigkeiten, erhöht Ausbeuten und begrenzt die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten.
Die Nützlichkeit dieses Protokoll wird weiterhin durch die Umsetzung eines DA Cycloaddukt in eine neuartige solvatochromen Fluoreszenzfarbstoff über eine Buchwald-Hartwig-Palladium-katalysierten Kreuzkupplungsreaktion demonstriert. Fluoreszenz-Spektroskopie, als eine informative und empfindliche analytische Technik, spielt eine wichtige Rolle in der Forschung Bereichen wie Umwelt, Medizin, Pharmakologie und Zellbiologie. Der Zugang zu einer Vielzahl von neuen organischen Fluorophoren durch die Mikrowellen-unterstützte dehydrierende DA Reaktion bereitgestellt ermöglicht Weiterentwicklung in diesen Bereichen.
Introduction
Kleinmolekül Design und die Synthese ist für die Entwicklung einer Reihe von wissenschaftlichen Bereichen, Arzneimitteln, Pestiziden, organischen Farbstoffen und weiteren 1 umfasst. Die Diels-Alder (DA) und Dehydro-Diels-Alder (DDA) Reaktionen sind besonders leistungsfähige Werkzeuge für die Synthese von kleinen zyklische und aromatische Verbindungen 2-4. Zusätzlich stellen thermische dehydrierende DA Reaktionen von Styrol mit Dienen Alkin Dienophilen eine potentiell vorteilhafte Weg zur Synthese von aromatischen Verbindungen, die durch anfängliches Bilden Cycloaddukte, die weiter unter oxidativen Bedingungen 5 kann aromatisieren. Durch den Einsatz einer thermischen intramolekulare dehydrierende Umsetzung von Styrol DA Diene mit Alkinen, die Probleme, die typischerweise mit dem Verwenden Styrol als Dien, wie unerwünschte [2 + 2]-Cycloaddition 5,6 und 7 und Polymerisationsreaktionen Armen Regioselektivität, gemindert werden und Naphthalinverbindungen zugeordneten erzeugt werden.
Die thermische intramolekulare dehydrierende DA-Reaktion von Styrolen mit Alkinen ist nicht ohne erhebliche Probleme. Erstens leiden die meisten Reaktionen von geringen Ausbeuten, lange Reaktionszeiten und hohe Reaktionstemperaturen 8-11. Zusätzlich haben viele Reaktionen nicht fördern ausschließliche Bildung des Naphthalinrings Produkt; sowohl Naphthalin und dihydronaphthalin erzeugt werden, oft als untrennbare Mischungen säulenchromatographisch 11,12. Die Haltegurte des Vorläufers Styrol-inen sind auch beschränkt auf Heteroatome und / oder Carbonylgruppen enthalten. Nur ein Beispiel ist für eine gesamte Kohlenstoff enthaltenden Haltegurt berichtet, erfordern Bedingungen von 250 ° C für 48 Stunden ordentlich um Naphthalin Formation 10 zu erhalten.
Neben begrenzte Auswahl innerhalb der Halteseile der Ausgangsmaterialien, eines von den schwersten Einschränkungen dieser Methodik der Mangel an Funktionalität unter herkömmlichen thermischen Bedingungen toleriert.Die Alkinterminus des Ausgangsmaterials entweder unsubstituiert oder mit einem angehängten Phenyl oder Trimethylsilyl (TMS)-Einheit 8-13. In einem Fall wird ein Ester am Alkinterminus gezeigt, um die dehydrierende DA Reaktion eingehen, aber diese Ergebnisse in einer Mischung aus Naphthalin und dihydronaphthalin Produkten 11. Eine spätere Vorschlag sieht vor, dass eine TMS-Gruppe angehängt Alkinterminus notwendig, exklusive Naphthalin Bildung in hohen Ausbeuten 10 zu erreichen ist. Der Mangel an vielfältigen Funktionalität für thermische dehydrierende DA Reaktionen berichtet schränkt die Möglichkeiten dieser Reaktion in Richtung der Anordnung von einzigartigen Naphthalin Strukturen.
Der Wunsch nach Veränderung in Naphthalin Strukturen stammt aus ihrer Funktion als kleines Molekül-Bausteine in mehreren wissenschaftlichen Bereichen, insbesondere organische Fluoreszenzfarbstoffe 14,15. Die ausgezeichnete räumliche Auflösung und Antwortzeiten von kleinen organic Farbstoffe zum Überwachen Echtzeitereignissen 16 hat zur Entwicklung von Hunderten von kommerziell erhältlichen fluoreszierenden Verbindungen führte. Viele dieser Farbstoffe sind Naphthaline mit diskreten photophysikalischen und chemischen Eigenschaften 15. Die Wahl Fluoreszenzfarbstoffe mit spezifischen Eigenschaften einzelner Funktionen zu überwachen ist eine Herausforderung, was zu einem steigenden Bedarf für neue Klassen von Fluorophoren mit vielfältiger photophysikalischen Eigenschaften. Zu diesem Zweck würde ein thermischer intramolekulare dehydrierende Umsetzung von DA Styrolen mit Alkinen der Diversifizierung eines einzigartigen Naphthalin Gerüst ermöglicht potentiell vorteilhafte mit Anwendung auf die Entwicklung neuer Naphthalin enthaltenden Fluoreszenzfarbstoffe.
Als Alternative zu herkömmlichen Heizung ist mikrowellenunterstützte Chemie vorteilhaft, weil sie eine gleichmäßigere Erwärmung der chemischen Probe, die zu höheren Ausbeuten führt, schnellere Reaktionsgeschwindigkeiten, mildere Reaktionsbedingungen bietets, und oft unterschiedliche Selektivität der Produkte 17. Verwendung mikrowellenunterstützte gegenüber herkömmlichen Heizbedingungen für die intramolekulare dehydrierende Umsetzung von DA Styrole dient, viele der Probleme mit dieser Methodik verbunden durch Reduktionsreaktion von Tagen auf Minuten zunehmende zuvor schlechte Ausbeuten, Senken Reaktionstemperaturen und bietet mehr selektive Bildung beseitigen des gewünschten Produktes Naphthalin. Mikrowellen-unterstützte Reaktionsbedingungen können auch eher um den Einbau einer größeren Vielfalt von Funktionen in den Naphthalin-Produkte, die bisher unerreichbar war zu erleichtern. Nur eine vorherige Beispiel wurde berichtet Verwendung mikrowellenunterstützte Bedingungen für die dehydrierende DA Reaktion, bei der eine 90% ige Ausbeute von sowohl Naphthalin und dihydronaphthalin in weniger als 15 min bei 170 ° C 12 wurde erhalten.
Hierin wird eine Mikrowellen-unterstützte intramolekulare Dehydrogenase gemeldetnativen DA Reaktion Styrenyl Derivate, die die ausschließliche Bildung von funktionalisierten und vielfältige Naphthalin Produkten in weniger als 30 min und in hohen bis quantitativen Ausbeuten 18 führt. Die Nützlichkeit dieses Protokoll wird weiterhin durch die einstufige Umwandlung eines Produktes in ein Naphthalin neuartige solvatochromen Fluoreszenzfarbstoffs mit photophysikalischen Eigenschaften, die dem des populären handelsüblichen Farbstoff Prodan 19 konkurrieren demonstriert.
Protocol
Representative Results
Discussion
Mikrowellen-unterstützte Dehydrierende DA Reaction
Die intramolekulare dehydrierende DA Reaktion Styrenyl Vorstufen durch Mikrowellenbestrahlung (MWI) produziert diverse Naphthalin-Strukturen in hohen Ausbeuten von 71-100% und kurze Reaktionszeiten, benötigen weniger als 30 min (Abbildung 1) 18. Der schwierigste Aspekt des Durchführens der dehydrierende DA Reaktion Lösungsmittel-Auswahl, die oft kompliziert ist, weil eine Vielzahl von Lösungsmittel Merkmale ber?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Wir danken der National Science Foundation (CHE0910597) und den National Institutes of Health (P50-GM067982) für die Unterstützung dieser Arbeit. Wir sind dankbar, dass Professor Michael Trakselis (University of Pittsburgh) für hilfreiche Diskussionen über Fluoreszenzmessungen. Wir erkennen an, Kristy Gogick und Robin Sloan (University of Pittsburgh) für ihre Unterstützung bei der Erhebung Fluoreszenz-Daten.
Materials
| Reagent/Material | |||
| 1,2-Dichloroethane, ACS reagent ≥99.0% | Sigma-Aldrich | 319929 | |
| SiliaPlate G TLC – glass-backed, 250 μm | Silicycle | TLG-R10011B-323 | |
| Ethyl acetate, certified ACS ≥99.5% | Fisher Scientific | E14520 | |
| Hexanes, certified ACS ≥98.5% | Fisher Scientific | H29220 | |
| Silica gel, standard grade | Sorbent Technologies | 30930M | 60 A, 40-63 μM (230 x 400 mesh) |
| RuPhos palladacycle | Strem | 46-0266 | |
| Nitrogen gas | Matheson TRIGAS | NI304 | Nitrogen 304cf, industrial |
| Lithium bis(trimethylsilyl) amide solution | Sigma-Aldrich | 225770 | 1.0 M solution in THF |
| Tetrahydrofuran anhydrous ≥99.9% | Sigma-Aldrich | 401757 | Inhibitor-free |
| Dimethylamine solution | Sigma-Aldrich | 391956 | 2.0 M solution in THF |
| Ammonium chloride | Fisher Scientific | A661-500 | |
| Sodium sulfate, anhydrous (granular) | Fisher Scientific | S421-500 | |
| Chromatography column | Chemglass | CG-1188-04 | ½ in ID x 18in E.L. |
| Cyclohexane, ≥99.0% | Fisher Scientific | C556-1 | |
| Toluene anhydrous, 99.8% | Sigma-Aldrich | 24451 | |
| 1,4-Dioxane anhydrous, 99.8% | Sigma-Aldrich | 296309 | |
| Tetrahydrofuran anhydrous, ≥99.9% | Sigma-Aldrich | 186562 | 250 ppm BHT as inhibitor |
| Dichloromethane | Sigma-Aldrich | 650463 | Chromasolv Plus |
| Chloroform, ≥99.8% | Fisher Scientific | C298-1 | |
| Acetonitrile anhydrous, 99.8% | Sigma-Aldrich | 271004 | |
| Dimethyl sulfoxide, ≥99.9% | Fisher Scientific | D128 | |
| Ethyl alcohol | Pharmco-AAPER | 11ACS200 | Absolute |
| Equipment | |||
| Microwave Synthesizer | Biotage | Biotage Initiator Exp | |
| Microwave Vial | Biotage | 352016 | 0.5 – 2 ml |
| Microwave Vial | Biotage | 351521 | 2 – 5 ml |
| Microwave Vial Cap | Biotage | 352298 | |
| Microwave Synthesizer | Anton Paar | Monowave 300 | |
| Microwave Vial G4 | Anton Paar | 99135 | |
| Microwave Vial Cap | Anton Paar | 88882 | |
| NMR Spectrometer | Bruker | Avance | 300 or 400 MHz |
| UV-Visible Spectrometer | PerkinElmer | Lamda 9 | |
| Spectrophotometer cell | Starna Cells | 29B-Q-10 | Spectrosil quartz, path length 10 mm, semi-micro, black wall |
| Spectrofluorometer | HORIBA Jobin Yvon | FluoroMax-3 S4 | |
| Fluorometer cell | Starna Cells | 29F-Q-10 | Spectrosil quartz, path length 10 mm, semi-micro |
References
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