Mikrobølgeassisteret intramolekylære Dehydrogenative Diels-Alder reaktioner til syntese af Funktionaliserede naphthalener / Solvatochromic Farvestoffer
Summary
Mikrobølgeassisteret intramolekylære dehydrogenative Diels-Alder (DA) reaktioner giver koncis adgang til funktionaliseret cyclopenta [<em> B</em>] Naphthalen byggesten. Anvendeligheden af denne metode fremgår af ettrins-omdannelse af dehydrogenative DA cycloadducts til hidtil ukendte solvatochromic fluorescerende farvestoffer via Buchwald-Hartwigs palladium-katalyserede kryds-koblingsreaktioner.
Abstract
Funktionaliserede naphthalener få ansøgninger i en bred vifte af forskningsområder lige fra syntesen af naturlige eller biologisk aktive molekyler til forberedelsen af nye organiske farvestoffer. Skønt talrige strategier er blevet rapporteret at få adgang naphthalen stilladser, mange procedurer stadig til stede begrænsninger med hensyn til inkorporering funktionalitet, som igen indsnævres området af tilgængelige substrater. Udviklingen af alsidige metoder til direkte adgang til substituerede naphthalener er derfor særdeles ønskelig.
Diels-Alder-(DA) cycloadditionsreaktion er en kraftfuld og attraktiv fremgangsmåde til dannelse af mættede og umættede ringsystemer fra lettilgængelige udgangsmaterialer. En ny mikrobølgeassisteret intramolekylær dehydrogenative DA omsætning af styrenyl derivater beskrevet heri frembringer en række funktionaliseret cyclopenta [b] naphthalener, der ikke kunne fremstilles ved brug af eksisterende syntesemetodes. Sammenlignet med konventionel opvarmning, mikrobølgebestråling accelererer reaktionshastigheder, øger udbyttet, og begrænser dannelsen af uønskede biprodukter.
Anvendeligheden af denne protokol er yderligere demonstreret ved omdannelse af et DA cycloaddukt i en roman solvatochromic fluorescensfarvestof via en Buchwald-Hartwig palladium-katalyseret krydskoblingsreaktion. Fluorescensspektroskopi, som en informativ og følsom analytisk teknik, spiller en central rolle i forskningsområder, herunder miljøvidenskab, medicin, farmakologi, og cellebiologi. Adgang til en række af nye organiske fluoroforer tilvejebragt af mikrobølgeassisteret dehydrogenative DA reaktion tillader yderligere fremskridt inden for disse områder.
Introduction
Lille molekyle design og syntese er afgørende for udviklingen af en række videnskabelige felter, der omfatter lægemidler, pesticider, organiske farvestoffer, og mange flere 1. Diels-Alder-(DA) og dehydro-Diels-Alder (DDA) reaktioner er særligt effektive værktøjer i syntesen af små cykliske og aromatiske forbindelser 2-4. Derudover termiske dehydrogenative DA-reaktioner af styren diener med alkyn dienophiler tilvejebringe en potentielt gavnlig vej til syntese af aromatiske forbindelser ved indledningsvis dannelse af cycloadducts, der yderligere kan aromatisere under oxidative betingelser fem. Ved anvendelse af en termisk intramolekylær dehydrogenative DA omsætning af styren diener med alkyner, typisk de problemer forbundet med anvendelse af styren som en dien, såsom uønskede [2 + 2] cycloaddition 5,6 og polymerisationsreaktioner 7 og dårlig regioselektivitet, der lindres og naphthalen forbindelser kan genereres.
Den termiske intramolekylær dehydrogenative DA omsætning af styrener med alkyner, er ikke uden betydelige problemer. Dels de fleste reaktioner lider af lavt udbytte og lange reaktionstider og høje reaktionstemperaturer 8-11. Derudover har mange reaktioner ikke fremmer eksklusiv dannelsen af naphthalen produkt, både naphthalen og dihydronaphthalen produceres, ofte som uadskillelige blandinger ved søjlekromatografi 11,12. Tøjrene af precursoren styren-ynes er også begrænset til at omfatte heteroatomer og / eller carbonyl-dele. Kun et eksempel rapporteres for en alt carbonholdigt tether, der kræver betingelser 250 ° C neat i 48 timer for at opnå naphthalen formation 10.
Ud over begrænset række inden for bindsler af udgangsmaterialerne, er en af de mest alvorlige begrænsninger for denne metode den manglende funktionalitet tolereres under de konventionelle termiske betingelser.Den alkyn terminalen af udgangsmaterialet er enten usubstitueret eller tilføjet med en phenyl-eller trimethylsilyl (TMS)-delen 8-13. I et tilfælde er en ester ved alkyn terminus vist sig at undergå den dehydrogenative DA reaktionen, men dette resulterer i en blanding af naphthalen og dihydronaphthalenforbindelser produkter 11. En senere forslag foreslår, at en TMS-gruppe er vedlagt alkyn terminus nødvendigt for at opnå eksklusiv naphthalen dannelse i høje udbytter 10. Den mangel på forskellige funktioner rapporteret for termiske dehydrogenative DA reaktioner alvorligt begrænser potentialet i denne reaktion mod samling af unikke naphthalen-strukturer.
Ønsket om variation i naphthalen strukturer stammer fra deres funktion som småmolekylære byggesten i flere videnskabelige områder, især organiske fluorescerende farvestoffer 14,15. Den fremragende rumlig opløsning og respons-tider af små orgAnic farvestoffer til overvågning af realtid begivenheder 16 har ført til udviklingen af hundredvis af kommercielt tilgængelige fluorescerende forbindelser. Mange af disse farvestoffer er naphthalener med diskrete fotofysiske og kemiske egenskaber 15. Valg fluorescerende farvestoffer med specifikke egenskaber til at overvåge enkelte funktioner er udfordrende, hvilket fører til et stigende behov for nye klasser af fluoroforer med mere forskelligartede fotofysiske egenskaber. Til dette formål vil en termisk intramolekylær dehydrogenative DA reaktion af styrener med alkyner der giver mulighed for diversificering af en unik naphthalen stillads være potentielt gavnlig med ansøgning til udvikling af nye naphthalen-holdige fluorescerende farvestoffer.
Som et alternativ til konventionel opvarmning, er mikrobølgeassisteret kemi fordelagtig, fordi den giver mere ensartet opvarmning af den kemiske prøven, hvilket fører til højere kemiske udbytter, hurtigere reaktionshastigheder, mildere reaktionsbetingelsers, og ofte forskellig selektivitet af produkter 17. Anvendelse af mikrobølgeassisteret versus konventionel opvarmningsbetingelser for den intramolekylære dehydrogenative DA omsætning af styrener tjener til at eliminere mange af de problemer forbundet med denne metode ved at reducere reaktionstiden fra dage til minutter, stigende tidligere dårlige udbytter, sænke reaktionstemperaturer, og tilbyder mere selektiv dannelse af det ønskede naphthalen produkt. Mikrobølgeassisteret reaktionsbetingelser kan også være mere tilbøjelige til at lette inkorporering af et større udvalg af funktionalitet i de naphthalen-produkter, som tidligere var uopnåelige. Kun en forudgående eksempel er rapporteret under anvendelse af mikrobølgeassisteret betingelser for dehydrogenative DA reaktion, hvor et 90% udbytte af både naphthalen og dihydronaphthalen blev opnået i så lidt som 15 minutter ved 170 ° C 12.
Heri rapporteres en mikrobølgeassisteret intramolekylære dehydrogenative DA omsætning af styrenyl derivater, som fører til den eksklusive dannelse af funktionaliserede og forskelligartede naphthalen-produkter i så lidt som 30 minutter og i høj til kvantitative udbytter 18. Anvendeligheden af denne protokol demonstreres yderligere ved ettrins-omdannelse af en naphthalen produkt i et hidtil ukendt solvatochromic fluorescerende farvestof med fotofysiske egenskaber, som rival, af populære kommercielt tilgængelige farvestof Prodan 19.
Protocol
Representative Results
Discussion
Mikroovn-Assisted Dehydrogenative DA Reaktion
Den intramolekylære dehydrogenative DA omsætning af styrenyl forstadier ved mikrobølgebestråling (MWI) frembringer forskellige naphthalen-strukturer i høje udbytter på 71-100% og korte reaktionstider, der kræver så lidt som 30 minutter (figur 1) 18. Det vanskeligste aspekt ved udførelse af dehydrogenative DA reaktionen er valg af opløsningsmiddel, som ofte kompliceret, fordi en række opløsningsmiddel egenskabe…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Vi takker National Science Foundation (CHE0910597) og National Institutes of Health (P50-GM067982) for at støtte dette arbejde. Vi er taknemmelige for professor Michael Trakselis (University of Pittsburgh) for personer diskussioner angående fluorescensmålinger. Vi anerkender Kristy Gogick og Robin Sloan (University of Pittsburgh) for deres assistance med at indsamle fluorescens data.
Materials
| Reagent/Material | |||
| 1,2-Dichloroethane, ACS reagent ≥99.0% | Sigma-Aldrich | 319929 | |
| SiliaPlate G TLC – glass-backed, 250 μm | Silicycle | TLG-R10011B-323 | |
| Ethyl acetate, certified ACS ≥99.5% | Fisher Scientific | E14520 | |
| Hexanes, certified ACS ≥98.5% | Fisher Scientific | H29220 | |
| Silica gel, standard grade | Sorbent Technologies | 30930M | 60 A, 40-63 μM (230 x 400 mesh) |
| RuPhos palladacycle | Strem | 46-0266 | |
| Nitrogen gas | Matheson TRIGAS | NI304 | Nitrogen 304cf, industrial |
| Lithium bis(trimethylsilyl) amide solution | Sigma-Aldrich | 225770 | 1.0 M solution in THF |
| Tetrahydrofuran anhydrous ≥99.9% | Sigma-Aldrich | 401757 | Inhibitor-free |
| Dimethylamine solution | Sigma-Aldrich | 391956 | 2.0 M solution in THF |
| Ammonium chloride | Fisher Scientific | A661-500 | |
| Sodium sulfate, anhydrous (granular) | Fisher Scientific | S421-500 | |
| Chromatography column | Chemglass | CG-1188-04 | ½ in ID x 18in E.L. |
| Cyclohexane, ≥99.0% | Fisher Scientific | C556-1 | |
| Toluene anhydrous, 99.8% | Sigma-Aldrich | 24451 | |
| 1,4-Dioxane anhydrous, 99.8% | Sigma-Aldrich | 296309 | |
| Tetrahydrofuran anhydrous, ≥99.9% | Sigma-Aldrich | 186562 | 250 ppm BHT as inhibitor |
| Dichloromethane | Sigma-Aldrich | 650463 | Chromasolv Plus |
| Chloroform, ≥99.8% | Fisher Scientific | C298-1 | |
| Acetonitrile anhydrous, 99.8% | Sigma-Aldrich | 271004 | |
| Dimethyl sulfoxide, ≥99.9% | Fisher Scientific | D128 | |
| Ethyl alcohol | Pharmco-AAPER | 11ACS200 | Absolute |
| Equipment | |||
| Microwave Synthesizer | Biotage | Biotage Initiator Exp | |
| Microwave Vial | Biotage | 352016 | 0.5 – 2 ml |
| Microwave Vial | Biotage | 351521 | 2 – 5 ml |
| Microwave Vial Cap | Biotage | 352298 | |
| Microwave Synthesizer | Anton Paar | Monowave 300 | |
| Microwave Vial G4 | Anton Paar | 99135 | |
| Microwave Vial Cap | Anton Paar | 88882 | |
| NMR Spectrometer | Bruker | Avance | 300 or 400 MHz |
| UV-Visible Spectrometer | PerkinElmer | Lamda 9 | |
| Spectrophotometer cell | Starna Cells | 29B-Q-10 | Spectrosil quartz, path length 10 mm, semi-micro, black wall |
| Spectrofluorometer | HORIBA Jobin Yvon | FluoroMax-3 S4 | |
| Fluorometer cell | Starna Cells | 29F-Q-10 | Spectrosil quartz, path length 10 mm, semi-micro |
References
- Wender, P. A., Miller, B. L. Synthesis at the molecular frontier. Nature. 460, 197-201 (2009).
- Takao, K. -. i., Munakata, R., Tadano, K. -. i. Recent Advances in Natural Product Synthesis by Using Intramolecular Diels-Alder Reactions. Chem. Rev. 105 (12), 4779-4807 (2005).
- Winkler, J. D. Tandem Diels-Alder Cycloadditions in Organic Synthesis. Chem. Rev. 96 (1), 167-176 (1996).
- Wessig, P., Müller, G. The Dehydro-Diels-Alder Reaction. Chem. Rev. 108 (6), 2051-2063 (2008).
- Wagner-Jauregg, T. Thermische und photochemische Additionen von Dienophilen an Arene sowie deren Vinyloge und Hetero-Analoge; II. Synthesis. (10), 769-798 (1980).
- Ohno, H., et al. A Highly Regio- and Stereoselective Formation of Bicyclo[4.2.0]oct-5-ene Derivatives through Thermal Intramolecular [2 + 2] Cycloaddition of Allenes. J. Org. Chem. 72 (12), 4378-4389 (2007).
- Stille, J. K., Chung, D. C. Reaction of Vinylidene Cyanide with Styrene. Structure of the Cycloadduct and Copolymer. Macromolecules. 8 (1), 83-85 (1975).
- Klemm, L. H., Klemm, R. A., Santhanam, P. S., White, D. V. Intramolecular Diels-Alder reactions. VI. Synthesis of 3-hydroxymethyl-2-naphthoic acid lactones. J. Org. Chem. 36 (15), 2169-2172 (1971).
- Klemm, L. H., McGuire, T. M., Gopinath, K. W. Intramolecular Diels-Alder reactions. 10. Synthesis and cyclizations of some N-(cinnamyl and phenylpropargyl)cinnamamides and phenylpropiolamides. J. Org. Chem. 41 (15), 2571-2579 (1976).
- Ozawa, T., Kurahashi, T., Matsubara, S. Dehydrogenative Diels-Alder Reaction. Org. Lett. 13 (19), 5390-5393 (2011).
- Chackalamannil, S., et al. A facile Diels-Alder route to dihydronaphthofuranones. Tetrahedron Lett. 41 (21), 4043-4047 (2000).
- Ruijter, E., et al. Synthesis of Polycyclic Alkaloid-Type Compounds by an N-Acyliminium -Pictet-Spengler/Diels-Alder Sequence. Synlett. 2010, 2485-2489 (2010).
- Toyota, M., Terashima, S. A novel synthesis of the basic carbon framework of fredericamycin A. Promising routes for the spiro chiral center construction of the CD-ring system. Tetrahedron Lett. 30 (7), 829-832 (1989).
- de Koning, C. B., Rousseau, A. L., van Otterlo, W. A. L. Modern methods for the synthesis of substituted naphthalenes. Tetrahedron. 59 (1), 7-36 (2003).
- Johnson, I., Spence, M. T. Z. . The Molecular Probes Handbook, A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Technologies. , 1051 (2010).
- Fernández-Suárez, M., Ting, A. Y. Fluorescent probes for super-resolution imaging in living cells. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 9 (12), 929-943 (2008).
- Kappe, O. C., Dallinger, D., Murphree, S. . Practical Microwave Synthesis for Organic Chemists. , (2009).
- Kocsis, L. S., Benedetti, E., Brummond, K. M. A Thermal Dehydrogenative Diels-Alder Reaction of Styrenes for the Concise Synthesis of Functionalized Naphthalenes. Org. Lett. 14 (17), 4430-4433 (2012).
- Benedetti, E., Kocsis, L. S., Brummond, K. M. Synthesis and Photophysical Properties of a Series of Cyclopenta[b]naphthalene Solvatochromic Fluorophores. J. Am. Chem. Soc. 134 (30), 12418-12421 (2012).
- OriginLab Corporation. . Origin 8 User Guide. , (2007).
