Mikrovågsassisterad Intramolekylära Dehydrogenative Diels-Alder-reaktioner för syntes av Funktionaliserade naftalener / Färgämnen Solvatochromic
Summary
Mikrovågsassisterad intramolekylära dehydrogenative Diels-Alder (DA) reaktioner ger kortfattad tillgång till funktionaliserad cyklopenta [<em> B</em>] Naftalen byggstenar. Nyttan av denna metod visas genom en steg konvertering av dehydrogenative DA cycloadducts till nya solvatochromic fluorescerande färgämnen via Buchwald-Hartwig palladiumkatalyserade korskoppling reaktioner.
Abstract
Funktionaliserade naftalener har tillämpningar inom olika forskningsområden, från syntesen av naturliga eller biologiskt aktiva molekyler för framställning av nya organiska färgämnen. Trots att många strategier har rapporterats att få tillgång till naftalen ställningar, många förfaranden utgör fortfarande begränsningar när det gäller att införliva funktionalitet, vilket i sin tur minskar utbudet av tillgängliga substrat. Utvecklingen av mångsidiga metoder för direkt tillgång till substituerade naftalener är därför mycket önskvärd.
Diels-Alder (DA) cykloadditionsreaktionen är en kraftfull och attraktiv metod för bildning av mättade och omättade ringsystem från lättillgängliga utgångsmaterial. En ny mikrovågsassisterad intramolekylära dehydrogenative DA reaktion av styrenyl häri beskrivna derivaten genererar en mängd funktionaliserad cyklopenta [b] naftalener som inte kunde framställas med användning av befintliga syntetisk metods.. Vid jämförelse med konventionell uppvärmning, accelererar mikrovågsbestrålning reaktionshastigheter, förbättrar utbyten, och begränsar bildningen av oönskade biprodukter.
Nyttan av detta protokoll ytterligare demonstreras genom omvandling av en DA cycloadduct i en ny solvatochromic fluorescerande färg via en Buchwald-Hartwig palladiumkatalyserade korskopplingen. Fluorescensspektroskopi, som en informativ och känslig analysteknik, spelar en nyckelroll i forskningsområden, inklusive miljövetenskap, medicin, farmakologi och cellbiologi. Tillgång till en mängd nya organiska fluoroforer tillhandahålls av mikrovågsassisterad dehydrogenative DA reaktion möjliggör ytterligare framsteg på dessa områden.
Introduction
Liten molekyl design och syntes är avgörande för utvecklingen av en rad vetenskapliga områden som innehåller läkemedel, bekämpningsmedel, organiska färgämnen och många fler 1. Diels-Alder (DA) och dehydro-Diels-Alder-(DDA) reaktioner är särskilt kraftfulla verktyg vid syntes av små cykliska och aromatiska föreningar 2-4. Dessutom, termiska dehydrogenative DA reaktioner av styren diener med dienofiler alkyn ger en potentiellt fördelaktig väg till syntes av aromatiska föreningar genom att initialt forma cycloadducts som ytterligare kan aromatize under oxidativa betingelser 5. Genom att använda en termisk intramolekylär dehydrogenative DA reaktion av styren diener med alkyner, typiskt problem i samband med användning av styren som en dien, såsom oönskade [2 + 2] cykloadditionsreaktioner 5,6 och polymerisationsreaktioner 7 och dålig regioselektivitet, lindras och naftalen föreningar kan genereras.
Den termiska intramolekylära dehydrogenative DA reaktion styrener med alkyner är inte utan betydande problem. Först, de flesta reaktioner lider av låga utbyten, långa reaktionstider och höga reaktionstemperaturer 8-11. Dessutom gör främjar många reaktioner inte exklusiv bildning av den naftalen produkten, både naftalen och dihydronaftalen produceras, ofta som oskiljaktiga blandningar genom kolonnkromatografi 11,12. De tjuder av föregångaren styren-ynes också begränsade till att omfatta heteroatomer och / eller grupper karbonylgrupper. Endast ett exempel redovisas för en alla kolinnehållande tjuder, kräver förhållanden 250 ° C snyggt för 48 timmar för att erhålla naftalen bildning 10.
Förutom begränsad mängd inom tjuder av utgångsmaterial, är en av de mest allvarliga begränsningar av denna metod bristen på funktionalitet tolereras under konventionella termiska förhållandena.Alkynen terminalen av utgångsmaterialet är antingen osubstituerad eller bifogas med en fenyl eller trimetylsilyl (TMS)-gruppen 8-13. I ett exempel är en ester vid alkynen terminalen visats genomgå dehydrogenative DA reaktionen, men detta resulterar i en blandning av naftalen och dihydronaftalen produkter 11. En senare förslaget föreslås att en TMS bunden till den alkyn terminalen är nödvändig för att uppnå exklusiv naftalen bildas i höga utbyten 10. Bristen på olika funktioner rapporterades för termiska dehydrogenative DA reaktioner begränsar allvarligt potentialen hos denna reaktion mot montering av unika naftalen strukturer.
Längtan efter variation i naftalen strukturer härrör från deras funktion som små block molekyler byggnad i flera vetenskapliga områden, särskilt organiska fluorescerande färgämnen 14,15. Den utmärkta rumslig upplösning och svar-tider av små orgAnic färgämnen för övervakning i realtid händelser 16 har lett till utvecklingen av hundratals kommersiellt tillgängliga fluorescerande föreningar. Många av dessa färgämnen är naftalener med diskreta fotofysikaliska och kemiska egenskaper 15. Välja fluorescerande färger med specifika egenskaper för att övervaka enskilda funktioner är utmanande, vilket leder till ett ökat behov av nya klasser av fluoroforer med mer varierande fotofysikaliska egenskaper. I detta syfte skulle en termisk intramolekylära dehydrogenative DA reaktion styrener med alkyner som möjliggör diversifiering av en unik naftalen byggnadsställning vara potentiellt fördelaktigt med tillämpning att utveckla nya naftalen-innehållande fluorescerande färgämnen.
Som ett alternativ till konventionell uppvärmning, är mikrovågor kemi fördelaktig eftersom den ger mer enhetlig uppvärmning av kemiska prov, vilket leder till högre kemiska utbyten, snabbare reaktionshastigheter, mildare reaktionsbetingelsers, och ofta olika selektivitet av produkter 17. Använda mikrovågsugn-assisterade kontra konventionell uppvärmning villkor för intramolekylära dehydrogenative DA reaktion styrener tjänar till att eliminera många av de problem som är förknippade med denna metod genom att minska reaktionstiden från dagar till minuter, ökar tidigare dåliga skördar, sänka reaktion temperaturer och erbjuder mer selektiv bildning av den önskade produkten naftalen. Mikrovågsassisterad reaktionsbetingelser kan också vara mer benägna att underlätta införlivandet av en större variation av funktionalitet i de naftalen produkter som tidigare var ouppnåelig. Endast en tidigare exempel har rapporterats med användning mikrovågsassisterade villkor för dehydrogenative DA reaktionen i vilken en 90% utbyte av både naftalen och dihydronaftalen erhölls i så lite som 15 minuter vid 170 ° C. 12.
Häri redovisas en mikrovågsassisterad intramolekylära dehydrogeinfödda DA reaktion styrenyl derivat som leder till den exklusiva bildningen av funktionaliserade och varierande naftalen produkter i så lite som 30 minuter och hög till kvantitativa utbyten 18. Nyttan av detta protokoll bekräftas också av en steg omvandling av en naftalen produkt i en ny solvatochromic fluorescerande färg med fotofysikaliska egenskaper som konkurrera med den populära kommersiellt tillgängliga färg Prodan 19.
Protocol
Representative Results
Discussion
Mikrovågsassisterad Dehydrogenative DA Reaktion
Den intramolekylära dehydrogenative DA reaktion av styrenyl prekursorer genom mikrovågsbestrålning (MWI) producerar olika naftalen strukturer i höga utbyten av 71-100% och korta reaktionstider, vilket kräver så lite som 30 minuter (figur 1) 18. Den svåraste aspekten av att utföra dehydrogenative DA reaktionen är solvent urval, som ofta är komplicerat, eftersom en mängd lösningsmedel egenskaper måste beakta…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Vi tackar National Science Foundation (CHE0910597) och National Institutes of Health (P50-GM067982) för att stödja detta arbete. Vi är tacksamma till professor Michael Trakselis (University of Pittsburgh) för hjälp diskussioner kring fluorescensmätningar. Vi erkänner Kristy Gogick och Robin Sloan (University of Pittsburgh) för deras hjälp med att samla in fluorescens data.
Materials
| Reagent/Material | |||
| 1,2-Dichloroethane, ACS reagent ≥99.0% | Sigma-Aldrich | 319929 | |
| SiliaPlate G TLC – glass-backed, 250 μm | Silicycle | TLG-R10011B-323 | |
| Ethyl acetate, certified ACS ≥99.5% | Fisher Scientific | E14520 | |
| Hexanes, certified ACS ≥98.5% | Fisher Scientific | H29220 | |
| Silica gel, standard grade | Sorbent Technologies | 30930M | 60 A, 40-63 μM (230 x 400 mesh) |
| RuPhos palladacycle | Strem | 46-0266 | |
| Nitrogen gas | Matheson TRIGAS | NI304 | Nitrogen 304cf, industrial |
| Lithium bis(trimethylsilyl) amide solution | Sigma-Aldrich | 225770 | 1.0 M solution in THF |
| Tetrahydrofuran anhydrous ≥99.9% | Sigma-Aldrich | 401757 | Inhibitor-free |
| Dimethylamine solution | Sigma-Aldrich | 391956 | 2.0 M solution in THF |
| Ammonium chloride | Fisher Scientific | A661-500 | |
| Sodium sulfate, anhydrous (granular) | Fisher Scientific | S421-500 | |
| Chromatography column | Chemglass | CG-1188-04 | ½ in ID x 18in E.L. |
| Cyclohexane, ≥99.0% | Fisher Scientific | C556-1 | |
| Toluene anhydrous, 99.8% | Sigma-Aldrich | 24451 | |
| 1,4-Dioxane anhydrous, 99.8% | Sigma-Aldrich | 296309 | |
| Tetrahydrofuran anhydrous, ≥99.9% | Sigma-Aldrich | 186562 | 250 ppm BHT as inhibitor |
| Dichloromethane | Sigma-Aldrich | 650463 | Chromasolv Plus |
| Chloroform, ≥99.8% | Fisher Scientific | C298-1 | |
| Acetonitrile anhydrous, 99.8% | Sigma-Aldrich | 271004 | |
| Dimethyl sulfoxide, ≥99.9% | Fisher Scientific | D128 | |
| Ethyl alcohol | Pharmco-AAPER | 11ACS200 | Absolute |
| Equipment | |||
| Microwave Synthesizer | Biotage | Biotage Initiator Exp | |
| Microwave Vial | Biotage | 352016 | 0.5 – 2 ml |
| Microwave Vial | Biotage | 351521 | 2 – 5 ml |
| Microwave Vial Cap | Biotage | 352298 | |
| Microwave Synthesizer | Anton Paar | Monowave 300 | |
| Microwave Vial G4 | Anton Paar | 99135 | |
| Microwave Vial Cap | Anton Paar | 88882 | |
| NMR Spectrometer | Bruker | Avance | 300 or 400 MHz |
| UV-Visible Spectrometer | PerkinElmer | Lamda 9 | |
| Spectrophotometer cell | Starna Cells | 29B-Q-10 | Spectrosil quartz, path length 10 mm, semi-micro, black wall |
| Spectrofluorometer | HORIBA Jobin Yvon | FluoroMax-3 S4 | |
| Fluorometer cell | Starna Cells | 29F-Q-10 | Spectrosil quartz, path length 10 mm, semi-micro |
References
- Wender, P. A., Miller, B. L. Synthesis at the molecular frontier. Nature. 460, 197-201 (2009).
- Takao, K. -. i., Munakata, R., Tadano, K. -. i. Recent Advances in Natural Product Synthesis by Using Intramolecular Diels-Alder Reactions. Chem. Rev. 105 (12), 4779-4807 (2005).
- Winkler, J. D. Tandem Diels-Alder Cycloadditions in Organic Synthesis. Chem. Rev. 96 (1), 167-176 (1996).
- Wessig, P., Müller, G. The Dehydro-Diels-Alder Reaction. Chem. Rev. 108 (6), 2051-2063 (2008).
- Wagner-Jauregg, T. Thermische und photochemische Additionen von Dienophilen an Arene sowie deren Vinyloge und Hetero-Analoge; II. Synthesis. (10), 769-798 (1980).
- Ohno, H., et al. A Highly Regio- and Stereoselective Formation of Bicyclo[4.2.0]oct-5-ene Derivatives through Thermal Intramolecular [2 + 2] Cycloaddition of Allenes. J. Org. Chem. 72 (12), 4378-4389 (2007).
- Stille, J. K., Chung, D. C. Reaction of Vinylidene Cyanide with Styrene. Structure of the Cycloadduct and Copolymer. Macromolecules. 8 (1), 83-85 (1975).
- Klemm, L. H., Klemm, R. A., Santhanam, P. S., White, D. V. Intramolecular Diels-Alder reactions. VI. Synthesis of 3-hydroxymethyl-2-naphthoic acid lactones. J. Org. Chem. 36 (15), 2169-2172 (1971).
- Klemm, L. H., McGuire, T. M., Gopinath, K. W. Intramolecular Diels-Alder reactions. 10. Synthesis and cyclizations of some N-(cinnamyl and phenylpropargyl)cinnamamides and phenylpropiolamides. J. Org. Chem. 41 (15), 2571-2579 (1976).
- Ozawa, T., Kurahashi, T., Matsubara, S. Dehydrogenative Diels-Alder Reaction. Org. Lett. 13 (19), 5390-5393 (2011).
- Chackalamannil, S., et al. A facile Diels-Alder route to dihydronaphthofuranones. Tetrahedron Lett. 41 (21), 4043-4047 (2000).
- Ruijter, E., et al. Synthesis of Polycyclic Alkaloid-Type Compounds by an N-Acyliminium -Pictet-Spengler/Diels-Alder Sequence. Synlett. 2010, 2485-2489 (2010).
- Toyota, M., Terashima, S. A novel synthesis of the basic carbon framework of fredericamycin A. Promising routes for the spiro chiral center construction of the CD-ring system. Tetrahedron Lett. 30 (7), 829-832 (1989).
- de Koning, C. B., Rousseau, A. L., van Otterlo, W. A. L. Modern methods for the synthesis of substituted naphthalenes. Tetrahedron. 59 (1), 7-36 (2003).
- Johnson, I., Spence, M. T. Z. . The Molecular Probes Handbook, A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Technologies. , 1051 (2010).
- Fernández-Suárez, M., Ting, A. Y. Fluorescent probes for super-resolution imaging in living cells. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 9 (12), 929-943 (2008).
- Kappe, O. C., Dallinger, D., Murphree, S. . Practical Microwave Synthesis for Organic Chemists. , (2009).
- Kocsis, L. S., Benedetti, E., Brummond, K. M. A Thermal Dehydrogenative Diels-Alder Reaction of Styrenes for the Concise Synthesis of Functionalized Naphthalenes. Org. Lett. 14 (17), 4430-4433 (2012).
- Benedetti, E., Kocsis, L. S., Brummond, K. M. Synthesis and Photophysical Properties of a Series of Cyclopenta[b]naphthalene Solvatochromic Fluorophores. J. Am. Chem. Soc. 134 (30), 12418-12421 (2012).
- OriginLab Corporation. . Origin 8 User Guide. , (2007).
