Summary
Adaptive deep brain stimulation (aDBS) er effektiv for Parkinsons sygdom, forbedre symptomerne og reducere strømforbruget i forhold til konventionelle dyb brain stimulation (cDBS). I aDBS vi spore en lokal felt potentiel biomarkør (beta oscillerende amplitude) i realtid og bruge denne til at styre tidspunktet for stimulation.
Abstract
Adaptive deep brain stimulation (aDBS) har potentiale til at forbedre behandlingen af Parkinsons sygdom ved at optimere stimulation i realtid efter svingende sygdom og medicin tilstand. I den nuværende realisering af adaptive DBS vi registrerer og stimulere fra DBS elektroder implanteres i nucleus subthalamicus af patienter med Parkinsons sygdom i de tidlige postoperative periode. Lokale feltpotentialer er analog filtreret mellem 3 og 47 Hz, før de overføres til et dataopsamlingssystem enhed, hvor de er digitalt filtreret igen omkring patienten specifikke beta højdepunkt, udbedret og glattede at give en online læsning af beta amplitude. En tærskelværdi for beta amplitude er indstillet heuristisk, der, hvis krydses, passerer et triggersignal til stimulatoren. Stimulatoren så ramper op stimulation til en forudbestemt klinisk effektive spænding over 250 msek og fortsætter med at stimulere indtil beta amplitude igen falder ned under grænseværdien.Stimulering fortsætter på denne måde med korte episoder med ramped DBS under perioder med øget beta magt.
Klinisk effekt vurderes efter en periode med stabilisering (5 min) minimum gennem afblindet og blindet video vurdering af motorisk funktion ved hjælp af et udvalg af scorer på Unified Parkinson Rating Scale (UPDRS). Nyligt arbejde har vist en reduktion i elforbruget med aDBS samt en forbedring i de kliniske scoringer sammenlignet med konventionel DBS. Kroniske aDBS kunne nu trialed i parkinsonisme.
Introduction
Parkinsons sygdom er en fælles svært invaliderende degenerativ bevægelsesforstyrrelse, for hvilke langvarig medicinsk behandling er utilfredsstillende 1. DBS er effektiv til avanceret medicinsk refraktær PD, men er begrænset med hensyn til effekt, bivirkninger og har kostet 2. Konventionel stimulation er indstillet heuristisk ved en bevægelsesforstyrrelser specialist og venstre kører uafbrudt uden ændringer indtil næste besøg på klinikken. Typiske stimulation parametre er 60 msek puls bredde, 3 V intensitet, og 130 Hz gentagelse. Dog kan denne kontinuerlig høj spænding stimulation forstyrrer den normale motor funktion 3. Meget som hjerte-pacing har med succes skiftet fra simple åbne teleslyngeanlæg til komplekse lydhøre lukket sløjfe systemer, med en tilhørende forbedring i resultatet, er det håbet, at DBS ligeledes kan forbedres ved at gøre det lydhøre over for de underliggende hjernen rytmer - adaptive DBS (aDBS) 4. 5.
I ORDare at realisere aDBS, er det første afgørende at identificere pålidelige biomarkører for sygdommen. Parkinsons sygdom er karakteriseret ved fremtrædende beta (13-33 Hz) svingninger registreres under hele basalganglierne kredsløb 2. Disse beta svingninger undertrykt af levodopa og DBS i forhold til forbedring af klinisk tilstand 6,7. De er stabile og robuste på lang sigt og kan optages af de samme elektroder anvendes til klinisk DBS gør dem attraktive mål for biomarkører 8. I tillæg til beta svingninger, har en række andre, mere komplekse, potentielle biomarkører blevet identificeret som har vist sig at forholde sig til sværhedsgraden af symptomerne 2,9-12.
Bevis for princippet aDBS er nu blevet påvist i en ikke - menneskelig primat model af PD 13.. Dette bruges en enkelt kortikale motor neuron til at styre stimulation med affyring af neuron udløser DBS stimulation efter en fast forsinkelse. Undersøgelsen rapporterede, at tilpasseive stimulation var mere effektiv end konventionel DBS. Seneste arbejde har siden med succes udvidet aDBS til mennesker, den metode, der præsenteres i denne JOVE artikel 14. Dette studie undersøgte patienter med PD i den umiddelbare postoperative periode forud for internalisering af deres ledninger og tilslutning til deres batteri / stimulator. Beta svingninger blev monitoreret i realtid online og anvendes til at styre timingen af højfrekvent stimulering. Dette førte til en reduktion på> 50% i strømforbrug og en forbedring i motorisk svækkelse 25% i forhold til standard stimulation. Disse resultater skal gentages i de kronisk implanteret stat, hvor tærskler og effektiv stimulation parametre kan ændre sig samt narkotika niveauer. Som sådan kan have brug for biomarkører og kontrol algoritmer tilpasses og matches i overensstemmelse hermed og faktisk kan meget vel kræve yderligere kompleksitet til at tilpasse sig denne anden parameter landskab. Enheder, der er udstyret til længere sigt stimulation og registrering er i øjeblikket ved at blive udviklet og trialed i et forsknings-indstilling 15. I mellemtiden er der behov for en platform, der vil give de mulige fordele ved adaptive DBS og de algoritmer, der understøtter dens ydeevne, der skal evalueres yderligere og raffineret. Dette er et vigtigt skridt, da fejl og sub-optimale tilgange er mere svært at vende, når systemerne er internaliseret til kronisk brug. Derudover er det nødvendigt at motivere indsats i at overvinde de udfordringer, der ligger i at udvikle kronisk internaliserede adaptive DBS systemet akutte undersøgelser.
Målet med denne metoder rapport er at gøre det muligt for forskerne at undersøge en række forskellige biomarkører og stimulering paradigmer i DBS patienter og optimere parametre for at maksimere effekten og minimere bivirkninger / strømforbrug. Det er den første metode af sin art at være effektivt hos patienter med parkinsonisme og alligevel er relativt enkel og let at anvende. Metoden er designet to undersøge enhver DBS patient, for hvem der er en kendt LFP biomarkør og som har en frist på eksternalisering post-operativt (periode op til 1 uge, når elektrodetrådene er ekstra kranie og til rådighed for eksperimenter forud for batteri / stimulator indsættelse).
Protocol
1.. Samtykke og biomarkør Identification
Denne protokol er blevet revideret og godkendt af National Research Ethics service Udvalg South Central - Oxford A.
- Identificere egnede emner, for undersøgelsen: forsøgspersoner er dem, der er klinisk identificeret som værende egnet til dyb brain stimulation (medicinsk refraktær Parkinsons sygdom). Bemærk: Udfør eksperiment efter elektrode implantation (dag 1) og før batteri / stimulator placering (dag 7), mens ledninger eksternaliseres.
- Samtykke patient til stimulation test og natten Parkinson tilbagetrækning medicin.
- Efter 12 timer tilbagetrækning af Parkinson medicin, tilslut externalized DBS elektroder til passende forstærker (forstærker skal være konstrueret, sikkerhedstestet & valideret til intrakraniel neurofysiologisk brug hos mennesker) 16.
- Optag lokale felt potentiale (LFP) i hvile fra alle kontakter BILaterally (L 0-3 & R 0-3).
- Opret bipolære montager (0,2 og 1,3) ved fratrækning af optagelser fra tilstødende kontakter.
- Udføre power spectral analyse for at identificere patienten specifik beta peak frekvens og bipolar kontakt par med højeste beta amplitude for stimulation test. Bemærk: flertallet af PD patienter uden medicin har en beta top 2.. Hvis der ikke beta top er mærkbar fra medicin, bør patienten være udelukket fra yderligere analyse, da dette kan repræsentere DBS målretning komplikationer.
- Vælg kontaktperson for monopolær stimulation, der er bro over ved bipolar kontakt par (0,2 eller 1,3) med den højeste beta amplitude.
2.. Tilslutning af patient til aDBS Setup
- Slut DBS elektrode til den analoge forstærker og filter. Bemærk: band pass filter mellem 3-37 Hz med x 9.100 gevinst.
- Slut henvisning til patienten. Bemærk: Der skal være 5 cm x 5 cm neurostimulator gelelektrode pad forbundet med en standard 2 mm monopolær elektrode ledning. Anbring elektroden over venstre nøgleben.
- Tilslut analoge forstærker til A / D-konverter og bærbar computer med signalanalyse software. Anden fase digitalt filtrere signalet omkring patienten specifikke beta-top med en 4 Hz pasbånd. Overvåg beta amplitude og bruge denne til at styre stimulation med en forudindstillet grænse. Glat beta amplitude med en udjævning vindue (400 msek var heuristisk effektive i denne opsætning.)
- Tilslut D / A-trigger til stimulator.
- Slut stimulator til patient gennem forstærker. Bemærk: sikkerheden, sikrer ladningstætheder er begrænset til <30 μQ / cm 2 og stimulator har lineær input - output funktion. Optisk isolere alle forbindelser til patienten. Stimulator bør udformes og testes med EN60601-1 medicinsk sikkerhedsstandard som reference.
3.. Afprøvning af konventionelle Kontinuerlig Stimulation
- Tænd konventionel højfrekvent stimulation, men i første omgang på nul spænding (100 msek, 130 Hz, 0 V). Påfør monopolært stimulation ved kontakt bro over ved bipolar kontakt par med den højeste beta amplitude. Overvåg stimulator udlæsning løbende gennem eksperiment for at sikre, at stimulation leveret, er som forventet.
- Langsomt øge stimulation spændingen med 0,5 V trin hvert par minutter, på udkig efter den kliniske effekt tærskel. Etablere klinisk nyttig stimulation spænding (generelt 1,5-3,0 V) ledsaget af minimale eller ingen bivirkninger såsom paræstesi.
4.. Test af Threshold med on / off Switching og Trigger Indstilling
- Med stimulation ved den klinisk effektive spænding, skifte stimulator slukket med 250 msek rampe ned.
- Med stimulation ved den klinisk effektive spænding, tænde stimulatoren på med 250 msek rampe op.
- Forhør om paræstesi og eventuelle andre mulige bivirkninger oplevet efter skifte stimulation til og fra. </ Li>
- Hvis bivirkningerne er til stede, reducere spændingen med 0,25 V og gentag trin 4,1 til 4,3 indtil under paræstesier på tænd / sluk tærskel.
- Ved titrering finde grænsen for paræstesier med on / off skifte igen og indstille spændingen lige under (0,1 V) denne tærskel for yderligere undersøgelser. Hvis dette er klinisk ineffektive så prøv andre kontaktoplysninger (vælg kontakt 1 eller 2). Bemærk: Skift stimulator og slukker, kan også i nogle patienter forårsage en spike artefakt, muligvis relateret til kapacitans oplader vævet elektrode interface. Da signalet var pass-band filtreres i beta-båndet, før du indstiller en udløser plan blev denne artefakt stærkt svækket. Ikke desto mindre, i nogle få tilfælde denne artefakt var tilstrækkelig til at forårsage selvudløsende. For at løse dette i disse tilfælde vi reduceret spænding på stimulering og forøget udløsningsniveauet at undslippe selvudløsende. En anden måde, at dette kan løses i fremtiden, hvis det er nødvendigt, er gennem indarbejdelse afen lockout periode efter hver udløser debut at undgå selvudløsende.
- Tænd stimulation på spænding lige under tænd / sluk paræstesier tærskel fastlagt ovenfor.
- Forøg beta amplitude trigger tærskel til et niveau, der resulterer i den mindste tid på stimulation og samtidig opretholde den kliniske effekt. Målet for mindst 50% reduktion i tid på stimulation.
- Sluk stimulering og efterlade patient uden stimulation (efter oprette og mellem prøveblokke) i 10 min til udvaskning stimulation effekt.
5.. Test af patient på tværs af forskellige Stimulation Betingelser
- Sikre blinding af patienter til at teste forhold (adaptive DBS, konventionel & off).
- Anvend hver test betingelse for et minimum af en stabiliseringsperiode 5 min med den betingelse kører før klinisk afprøvning begynder. Frontlæsser test tilstand ordre på tværs af fag. Fastgør spænding, pulsbredde og stimulation frekvens identifitisk tværs testforhold, således at den eneste forskel vedrører timingen af stimulation med hensyn til beta-amplitude.
- På et forudbestemt fast punkt efter påbegyndelsen af stimulering (fx som minimum 300 sek), vurdere patientens klinisk for effekt via UPDRS ratingskala.
- Videooptagelse vurdering og derefter blind rate af uafhængige eksperter offline (ekskl. stivhed.)
- Udfør klinisk vurdering af objektive foranstaltninger (accelerometry eller actigraphy).
Representative Results
Resultater ved hjælp af denne metode er for nylig blevet offentliggjort ved hjælp af denne protokol for beta amplitude (Figur 1) 14. Denne undersøgelse viste, at klinisk effektive stimulering kan opnås på trods af en reduktion på> 50% i tid på stimulering (p <0,001). Det blev også bemærket, at tiden på stimulation tendens til gradvist at falde på trods af en konstant trigger tærskel (2-tailed, 1-sample t-test, t 7 = 3,2, p = 0,01). Motoriske score blev forbedret med 66% og 50% i aDBS i ublindede og blindede betingelser, hhv. På trods af den reducerede mængde af total stimulation - kliniske resultat var 29% (p = 0,03) og 27% (p = 0,005) bedre i aDBS-gruppen sammenlignet med den konventionelle DBS-gruppen (ublindet og blindet henholdsvis figur 2).
Figur 1.. Forsøgsopstillingen. Forsøgsopstillingen for adaptiv dyb brain stimulation i externalized fag. Bipolar lokale felt potentiale (LFP) er passeret gennem en specialbygget StimRecord forstærker, der filtrerer (3-37 Hz) og forstærker (x9, 100). Den analoge (A) output føres til en dataopsamling, som omformer det til et digitalt (D)-signal, der vises på en bærbar computer. Signalet digitalt filtreret omkring beta top i realtid og omdannes til beta amplitude ved rektifikation og udglatning. En tærskel er sat som udløser stimulation i et monopolært montage mellem de 2 bipolære registreringselektroder når beta magt krydser tærskelen. Stimulation ophører, når beta magt falder igen under grænseværdien. (Gengivet med tilladelse fra Annals of Neurology.) Klik her for at se en LARger version af denne figur.
Figur 2.. Kliniske forbedringer. Mean ± SEM% ændring i hemibody UPDRS (poster 20, 22 og 23) med forskellige stimulation betingelser som vurderes afblindet under de eksperimentelle sessioner (A) eller fra videooptagelser af blindede eksperter (B). Asterixes betegne signifikante forskelle efter korrektion for multiple sammenligninger af den falske opdagelse sats procedure. Alle ændringer var af betydning fra ustimulerede tilstand, med undtagelse af de blindede score for tilfældig stimulation (Gengivet med tilladelse fra Annals of Neurology.) Klik her for at se en større versionaf dette tal.
Discussion
Denne artikel beskriver en ny metode til undersøgelse og godtgørelse af adaptive dyb brain stimulation i postoperative patienter. DBS behandling er en del af standard behandling for PD, essentiel tremor og dystoni og bliver introduceret og testet i en række andre forhold, herunder klynge hovedpine, epilepsi, Gilles de la Tourettes syndrom, OCD og depression. På nuværende tidspunkt er alle kliniske stimulation paradigmer ansætte løbende, åben sløjfe stimulation og selvom disse enkle stimulation paradigmer er ofte effektive, er det håbet, at de kan forbedres betydeligt ved at gøre dem lydhøre over for sygdom egnede biomarkører og dermed optimere stimulering i en oplyst, patient specifik måde. Metoden, som er skitseret her, tillader afprøvning af aDBS patienter externalized efter deres første operation (elektrode implantation), forud for internalisering og implantation af batteriet og stimulator. Ved hjælp af denne metode, er det håbet, at derderfor, at forskerne kan undersøge effekten af aDBS hjælp af en række biomarkører hele spektret af sygdomme, for hvilke DBS er brugt. Dette kan så føre til forsøg i kronisk implanterede kliniske omgivelser.
Den protokol, som vi har brugt, og fundet at være en succes er skitseret ovenfor. Vi skimtes en række kritiske trin til at finjustere processen for at opnå succesfulde aDBS. Parametre, der kan styres i denne enkle aDBS opsætning omfatter spænding, trigger tærskel stimulation kontakt og ramping varighed. Disse skal alle afvejes mod bivirkninger af at skifte stimulation til og fra (paræstesi), tekniske problemer (tilbagevendende 'selv' udløser) og den kliniske effekt. Aktivering stimulation og slukke forårsager en spænding afhængig artefakt i LFP, at trods filtrering, potentielt kan sive ind i frekvensområdet af interesse. Hvis dette er alvorlig, kan det medføre, at systemet selv-udløser selv i mangel af enelevation i biomarkør signal,-her beta-aktivitet i det lokale potentiale felt. Dette repræsenterer ikke et spørgsmål om sikkerhed, da det effektivt resulterer i aDBS at være på hele tiden, og derfor efterligner cDBS, som er kendt for at være sikker. Men det resulterer i en mangel på reaktivitet til beta amplitude og tabet derfor enhver potentiel fordel ved aDBS løbet cDBS. Vi fandt, at hvis det er nødvendigt, kunne selvudløsende undgås ved at reducere stimulering spænding, at hæve tærsklen eller ændrer stimulering kontakt. De 250 msek rampe af stimulation og slukkes fandtes at være tilfredsstillende kompromis med hensyn til at forebygge paræstesi samtidig opretholde reaktionsevne aDBS. På nuværende parametre skal justeres heuristisk for at opnå det bedste svar profil i de enkelte patienter, og vi har endnu ikke identificeret konsekvente regler, der er gældende på koncernniveau at opnå dette pålideligt. Men i alle undersøgte hidtil patienter har vi fundetat heuristisk justering af spænding, trigger tærskel og stimulation kontakt aktiveret effektive aDBS, og optimale parametre blev identificeret i mindre end 30 min. Det er håbet, at forvaltningen af bivirkninger (paræstesier fra tænd / sluk) og artefakt forurening (muligvis relateret til tissue-elektrode kapacitans) kan undersøges yderligere og bedre forstået at udlede mere generelle regler vedrørende deres minimering.
Den potentielle parameter plads til udforskning bliver også større og mere kompliceret, da kompleksiteten af biomarkører og stimulering algoritmer vokse. For eksempel har højfrekvenseffektforsyningen nøgletal, fase amplitude kobling og beta variabilitet alle vist sig at forholde sig til Parkinson tilstand 9,10,12,17. Beskrevet i dette papir metode skal gøre det muligt systematisk undersøgelse af disse parametre og deres effekt på den kliniske effekt af stimulation i tillæg til deres bivirkningsprofil. Men thorough optimering af alle parametre i fremtiden sandsynligvis vil blive lettet, når DBS modeller og algoritmiske optimeringsrutiner, der fokuserer på reaktionen af biomarkør snarere end kliniske virkninger tillader begrænsning af parameterområder skal søges empirisk.
Denne metode har vist forbedret strømforbrug og den kliniske effekt i forhold til konventionel DBS og har potentialet til at blive yderligere forbedret i PD med avancement i vores forståelse for biomarkører og stimulation mønster. På andre tilstande, hvor DBS anvendes, meget mindre er kendt om den underliggende patofysiologi, og derfor tilsvarende biomarkører er endnu ikke fuldt fastlagt. Betydelig yderligere forskning er nødvendig for fuldt ud at udnytte potentialet i aDBS i parkinsonisme og at udforske sin gennemførlighed i en række andre potentielle neurologiske og neuropsykiatriske tilstande, hvor sværhedsgrad og nedskrivninger svinger over tid.
Disclosures
LZ, MH: rådgivning, rejser support, talende gebyrer, Medtronic, St. Jude. TF: rådgivning, AbbVie Pharmaceuticals, St Jude, Medtronic; PL: rådgivning, taler gebyrer, Medtronic, St. Jude. PB: rådgivning, Medtronic, Sapiens.
Acknowledgments
Denne metode blev udviklet ved hjælp af midler fra Wellcome Trust, Medical Research Council, National Institute for Health Research Oxford Biomedical Research Centre og Rosetrees Trust. UCL Enhed for Funktionel neurokirurgi er støttet af den britiske Parkinson Appeal og Monument Trust.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| StimRecord Amplifier (3-37 Hz) | In house | NA | Common mode rejection, 3-37 Hz (bandpass), x9500 amplifier. See - Eusebio, A et al16. |
| 1401 Digital acquisition unit | CED | Micro 1401-3 | |
| Spike 2 software | CED | NA | |
| Stimulator | In house | NA | Biphase, variable, ramped stimulator. See - Little et al14. |
| Gel electrode reference pad | Axelgaard | 895220 | 5 x 5 cm PALS platinum gel electrode pad |
References
- Schrag, A. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease: A community-based study. Brain. 123 (11), 2297-2305 (2000).
- Little, S., Brown, P. What brain signals are suitable for feedback control of deep brain stimulation in Parkinson's disease. Annals of the New York Academy of Sciences. 1265 (1), 9-24 (2012).
- Chen, C. C., Brücke, C., et al. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus: a two-edged sword. Current biology. 16 (22), 952-953 (2006).
- Modolo, J., Legros, A., Thomas, A. W., Beuter, A. Model-driven therapeutic treatment of neurological disorders: reshaping brain rhythms with neuromodulation. Interface Focus. (1), 61-74 (2011).
- Priori, A., Foffani, G., Rossi, L., Marceglia, S. Adaptive deep brain stimulation (aDBS) controlled by local field potential oscillations. Experimental neurology. 245, 77-86 (2012).
- Kühn, A. A., Kupsch, A., Schneider, G., Brown, P. Reduction in subthalamic 8-35 Hz oscillatory activity correlates with clinical improvement in Parkinson's disease. The European journal of neuroscience. 23 (7), 1956-1960 (2006).
- Eusebio, A., Cagnan, H., Brown, P. Does suppression of oscillatory synchronisation mediate some of the therapeutic effects of DBS in patients with Parkinson's disease. Frontiers in integrative neuroscience. 6, (2012).
- Giannicola, G., Rosa, M., et al. Subthalamic local field potentials after seven-year deep brain stimulation in Parkinson's disease. Experimental neurology. 237 (2), 312-317 (2012).
- López-Azcárate, J., Tainta, M., et al. Coupling between beta and high-frequency activity in the human subthalamic nucleus may be a pathophysiological mechanism in Parkinson's disease. The Journal of Neuroscience. 30 (19), 6667-6677 (2010).
- Ozkurt, T. E., Butz, M., et al. High frequency oscillations in the subthalamic nucleus: A neurophysiological marker of the motor state in Parkinson's disease. Experimental neurology. 229 (2), 324-331 (2011).
- Pogosyan, A., Yoshida, F., et al. Parkinsonian impairment correlates with spatially extensive subthalamic oscillatory synchronization. Neuroscience. 171 (1), 245-257 (2010).
- Chen, C. C., Hsu, Y. T., et al. Complexity of subthalamic 13-35 Hz oscillatory activity directly correlates with clinical impairment in patients with Parkinson's disease. Experimental neurology. 224 (1), 234-240 (2010).
- Rosin, B., Slovik, M., et al. Closed-loop deep brain stimulation is superior in ameliorating parkinsonism. Neuron. 72 (2), 370-384 (2011).
- Little, S., Pogosyan, A., et al. Adaptive Deep Brain Stimulation in Advanced Parkinson Disease. Annals of neurology. 74 (3), 449-457 (2013).
- Afshar, P., Khambhati, A., et al. A translational platform for prototyping closed-loop neuromodulation systems. Frontiers in neural circuits. 6, (2012).
- Eusebio, A., Thevathasan, W., et al. Deep brain stimulation can suppress pathological synchronisation in parkinsonian patients. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 82 (5), 569-573 (2011).
- Little, S., Pogosyan, A., Kuhn, A. A., Brown, P. Beta band stability over time correlates with Parkinsonian rigidity and bradykinesia. Experimental neurology. 236 (2), 383-388 (2012).
