Summary
Adaptive dyp hjernestimulering (aDBS) er effektiv for Parkinsons sykdom, forbedrer symptomer og redusere strømforbruket sammenlignet med konvensjonelle dyp hjernestimulering (cDBS). I aDBS spore vi en lokal felt potensiell biomarkør (beta oscillasjon amplitude) i sanntid og bruke dette til å kontrollere tidspunktet for stimulering.
Abstract
Adaptive dyp hjernestimulering (aDBS) har potensial til å forbedre behandling av Parkinsons sykdom ved å optimalisere stimulering i sanntid i henhold til varierende sykdom og medisinering tilstand. I den foreliggende realiseringen av adaptive DBS vi ta opp og stimulere fra DBS elektroder implantert i subthalamic kjernen av pasientene med Parkinsons sykdom i den tidlige postoperative periode. Andre feltpotensialer er analog filtrert mellom 3 og 47 Hz før de blir sendt til en datainnsamlingsenhet, hvor de blir digitalt filtrert igjen rundt pasienten bestemte beta-topp, utbedret og glattes til å gi en elektronisk avlesning av beta amplitude. En terskel for beta amplitude er satt heuristisk, som, hvis den overskrides, passerer et triggersignal til stimulator. Stimulatoren deretter ramper opp stimulering til en forhåndsbestemt klinisk effektiv spenning over 250 msek og fortsetter å stimulere til beta amplitude igjen faller under terskelen.Stimulering fortsetter på denne måte med korte episoder av ramped DBS under perioder med økt beta strøm.
Klinisk effekt er vurdert etter en minimumsperiode på stabilisering (5 min) gjennom avblindet og blindet video vurdering av motorisk funksjon ved hjelp av et utvalg av score fra Unified Parkinsons Rating Scale (UPDRS). Nyere arbeider har vist en reduksjon i kraftforbruket med aDBS, så vel som en forbedring i kliniske resultatet sammenlignet med konvensjonelle DBS. Kroniske aDBS kan nå bli prøvd ut i parkinsonisme.
Introduction
Parkinsons sykdom er en vanlig invalidiserende sterkt degenerative bevegelsesforstyrrelse som langtids medisinsk behandling er ikke tilfredsstillende 1. DBS er effektivt for avansert medisinsk ildfast PD, men er begrenset i forhold til effekt, bivirkninger og koster to. Konvensjonell stimulering er satt heuristisk av en bevegelsesforstyrrelser spesialist og igjen kjører kontinuerlig uten endring til neste klinikken besøk. Typiske stimuleringsparametere er 60 ms pulsbredde, 3 V intensitet, og 130 Hz repetisjon. Dette kan imidlertid kontinuerlig høy spenning stimulering forstyrre normal funksjonen til motoren 3.. Mye som hjertepacing har vellykket overført fra enkle åpen sløyfe systemer til komplekse responsive lukket sløyfesystemer, med en tilhørende bedring i resultatet, er det å håpe at DBS kan tilsvarende bli bedre ved å gjøre det lydhør overfor underliggende hjernerytmer - adaptive DBS (aDBS) 4 , 5.
I ordeh å realisere aDBS, er det for det første viktig å identifisere pålitelige biomarkører for sykdom. Parkinsons sykdom er preget av fremtredende beta (13-33 Hz) svingninger opp gjennom basalgangliene krets to. Disse beta svingninger blir undertrykt av levodopa og DBS i forhold til forbedring i klinisk tilstand 6,7. De er stabile og robuste på lang sikt, og kan tas opp fra de samme elektroder som brukes for klinisk DBS gjør dem attraktive mål for biomarkører åtte. I tillegg til beta-svingninger, er blitt identifisert en rekke andre og mer kompliserte, potensielle biomarkører som har vist seg å forholde seg til alvorlighetsgraden av symptomene 2,9-12.
Bevis på prinsippet om aDBS har nå blitt vist i en ikke - menneskelige primater modell av PD 13. Dette brukes en enkelt kortikale motoriske nervecellen til å kontrollere stimulering med avfyring av nervecellen utløsende DBS stimulering etter en fast forsinkelse. Studien rapporterte at tilpasseive stimulering var mer effektive enn konvensjonelle DBS. Nyere arbeider har siden lykkes utvidet aDBS for mennesker, den metoden som er presentert i denne Jove artikkel 14. Denne studien undersøkte pasienter med PD i umiddelbar postoperativ periode før internalisering av sine ledninger og tilkobling til deres batteripakke / stimulator. Beta oscillasjoner ble overvåket i sann tid elektronisk og brukes til å kontrollere tidspunktet for høyfrekvent stimulering. Dette førte til en> 50% reduksjon i strømforbruk og en 25% forbedring i motorfunksjon sammenlignet med standard stimulering. Disse resultatene må bli replikert i kronisk implantert staten der terskler og effektive stimuleringsparametere kan endres samt narkotika nivåer. Som sådan, kan biomarkører og reguleringsalgoritmer må justeres og matchet tilsvarende og faktisk godt kan kreve ytterligere kompleksitet til å tilpasse seg dette annerledes parameter landskapet. Enheter som er utstyrt for lengre sikt stimulation og opptak er under utvikling og trialed i et forskningsprosjekt innstilling 15. Samtidig er det et behov for en plattform som vil tillate mulige fordeler av adaptive DBS og de algoritmer som understøtter dens ytelse for å bli ytterligere vurdert og raffinert. Dette er et viktig skritt, som feil og sub-optimale tilnærminger er vanskeligere å reversere når systemene er internalisert for kronisk bruk. Videre akutte studier er nødvendig for å motivere til innsats i å overvinne utfordringene implisitt i å utvikle kronisk internalisert adaptive DBS-systemet.
Målet med dette metoder rapporten er å muliggjøre forskere til å utforske en rekke ulike biomarkører og stimulerings paradigmer i DBS pasienter og for å optimalisere parametere, slik som å maksimere effektiviteten og minimere bivirkninger / strømforbruk. Dette er den første fremgangsmåte av denne typen for å være effektiv i pasienter med parkinsonisme og likevel er forholdsvis enkel og lett å påføre. Fremgangsmåten er utformet for to undersøke eventuelle DBS pasienten som det er en kjent LFP biomarkør og som har en periode med eksternalisepostoperativt (opp til en uke periode når elektrode ledninger er ekstra kranie og tilgjengelig for eksperimentering før batteri / stimulator innsetting).
Protocol
En. Samtykke og Biomarkør Identification
Denne protokollen er gjennomgått og godkjent av Den nasjonale forskningsetiske kvekerne South Central - Oxford A.
- Identifisere aktuelle fag for studiet: fag er de som er klinisk identifisert som egnet for dyp hjernestimulering (medisinsk ildfast Parkinsons sykdom). Merk: Utfør eksperimentet etter elektrode implantasjon (dag 1) og før batteri / stimulator plassering (dag 7) mens ledningene er eksternalis.
- Samtykke pasienten for stimulering testing og overnatting Parkinson medisinering tilbaketrekning.
- Etter 12 timers tilbaketrekking av Parkinson medisiner, koble ekstern DBS elektroder til passende forsterker (forsterkeren skal være utformet, sikkerhetstestet og validert for intrakraniell nevrofysiologiske bruk i mennesker) 16.
- Record lokale feltet potensial (LFP) i ro fra alle kontakter Bilaterally (L 0-3 & R 0-3.)
- Lag bipolare montasjer (0,2 og 1,3) ved subtraksjon av opptak fra tilstøtende kontakter.
- Utfør makt spektral analyse for å identifisere pasientens spesifikke beta peak frekvens og bipolar kontakt paret med høyest beta amplitude for stimulering testing. Merk: Flertallet av PD pasienter off medisiner har en beta topp to. Hvis ingen beta topp er merkbar off medisiner, bør pasienten bli ekskludert fra videre analyser da dette kan representere DBS rettet mot komplikasjoner.
- Velg kontakten for mono stimulering som er bro ved bipolar kontakt paret (0,2 eller 1,3) med høyest beta amplitude.
2. Tilkobling av Pasient til aDBS Setup
- Koble DBS-elektroden til den analoge forsterker og filter. Merk: band pass filter mellom 3-37 Hz med x 9100 gevinst.
- Koble referanse til pasienten. Merk: Referanse bør være 5 cm x 5 cm neurostimulator gel elektrode pad forbundet med en standard 2 mm monoelektrodeledningen. Plasser elektroden over venstre krageben.
- Koble analog forsterker til A / D-konverter og bærbar datamaskin som kjører signal analyse programvare. For det andre trinns filter digitalt signal rundt pasientens spesifikke beta topp med en 4 Hz passbånd. Overvåk beta amplitude og bruke dette til å kontrollere stimulering med en pre-set terskel. Glatt beta amplitude med en utjevning vindu (400 msek var heuristisk effektive i dette oppsettet.)
- Koble D / A trigger til stimulator.
- Koble stimulator til pasient gjennom forsterkeren. Merk: For sikkerhets skyld sikre ladetettheten er begrenset til <30 ug / cm 2 og stimulator har lineær inngang - utgang funksjon. Optisk isolere alle tilkoblinger til pasienten. Stimulator bør være konstruert og testet med EN60601-1 medisinsk sikkerhetsstandard som referanse.
Tre. Testing av Konvensjonell kontinuerlig stimulering
- Slå på konvensjonell høyfrekvent stimuleringsjon, men i utgangspunktet på null spenning (100 msek, 130 Hz, 0 V). Påfør mono stimulering ved kontakt bro av bipolar kontakt paret med høyest beta amplitude. Overvåk stimulator avlesning kontinuerlig gjennom hele forsøket for å sikre at stimulering leveres er som forventet.
- Øk stimulering spenning ved intervaller på 0,5 V med få minutters mellomrom, på jakt etter klinisk effekt terskel. Etablere klinisk nyttig stimulering spenning (vanligvis 1,5-3,0 V) akkompagnert av minimale eller ingen bivirkninger slik som parestesi.
4. Testing av Threshold med on / off bytte og Trigger Innstilling
- Med stimulering ved klinisk effektiv spenning, slå stimulator av med 250 msek retardasjon.
- Med stimulering ved klinisk effektiv spenning, slå stimulatoren på med 250 msek trapper opp.
- Spør om parestesier og eventuelle andre mulige bivirkninger som oppleves når man bytter stimulering av og på. </ Li>
- Hvis bivirkningene er til stede, redusere spenningen med 0,25 V og gjenta trinn 04.01 til 04.03 fram til under parestesi på slås av / på terskel.
- Ved titrering finne terskelen for parestesier med slås av / på igjen og sette spenningen like nedenfor (0,1 V) denne terskelen for videre testing. Hvis dette er klinisk ineffektiv deretter prøve annen kontaktinformasjon (velg kontakt 1 eller 2). Merk: bytte stimulator av og på kan også hos noen pasienter føre til en topp gjenstand, muligens relatert til kapasitans lading på vevet elektroden grensesnittet. Som signalet var pass-band filtrert i beta band, før du begir deg en trigger nivå, denne gjenstanden ble sterkt svekket. Likevel, i noen få tilfeller denne gjenstanden var tilstrekkelig til å forårsake selvutløsende. For å møte dette i disse tilfellene, reduserte vi spenning på stimulering, og økt utløsingstersklene å unnslippe selvutløsende. En annen måte for at dette kan løses på et senere tidspunkt er ved inkorporering aven lock out periode etter hver utløser utbruddet å unngå selvutløsende.
- Slå på stimulering i spenning like under slås av / på parestesi terskel bestemt ovenfor.
- Øk beta amplitude triggerterskelen til et nivå som resulterer i den minste tid på stimulering samtidig som klinisk effekt. Målet for minst 50% reduksjon i tid for stimulering.
- Slå av stimulering og la pasienten uten stimulering (etter satt opp og mellom test blokker) for 10 min til utvasking stimulering effekt.
5. Testing av Pasient på tvers av ulike Stimulerings betingelser
- Sørg for blinding av pasienter for å teste forholdene (adaptive DBS, konvensjonell og av).
- Påfør hver testbetingelse i minst 5 min stabiliseringsperiode med tilstanden i gang før klinisk testing begynner. Motvekt testbetingelse for på tvers av fag. Fest spenning, pulsbredde og frekvens stimulering identimatisk på tvers av testbetingelsene, slik at den eneste forskjellen er relatert til tidspunktet for stimuleringen med hensyn til beta-amplitude.
- Når en viss fast punkt etter oppstart av stimulering (f.eks, som et minimum 300 sek), vurdere pasientens klinisk for effekt gjennom UPDRS vurderingsskalaen.
- Video rekord vurdering og deretter blind renten med uavhengige eksperter offline (unntatt stivhet.)
- Utføre klinisk vurdering ved hjelp av objektive mål (akselerometer eller actigraphy).
Representative Results
Resultater ved bruk av denne metode er nylig publisert ved hjelp av denne protokoll for beta amplitude (figur 1) 14. Denne studien viste at klinisk effekt stimulering kan oppnås til tross for en> 50% reduksjon i tid på stimulering (p <0,001). Det var også bemerket at tiden på stimulering tendens til å gradvis slippe til tross for et konstant trigger terskel (2-tailed, en-utvalgs t-test, t 7 = 3,2, p = 0,01). Motor score ble forbedret med 66% og 50% i løpet aDBS i ublindet og blindet forhold, henholdsvis. Til tross for den mindre mengde av totalt stimulering - klinisk resultat var 29% (p = 0,03) og 27% (p = 0.005) bedre i aDBS-gruppen sammenlignet med den konvensjonelle DBS-gruppen (-blindet og blindet henholdsvis figur 2).
Figur 1. Eksperimentell oppsett. Eksperimentell oppsett for adaptive dyp hjernestimulering i eksternalis fag. Bipolar lokale feltet potensial (LFP) er gått gjennom en tilpasset bygget StimRecord forsterker som filtrerer (3-37 Hz) og forsterker (x9, 100). Det analoge (A) utgang ledes til en datainnsamlingsenhet, som konverterer den til et digitalt (D) signal som blir vist på en bærbar datamaskin. Signalet er digitalt filtrert rundt beta toppen i sanntid og konverteres til beta amplitude ved å rette opp og glatter. En terskel er satt som utløser stimulering i en monopolar montage mellom de to bipolare opptak elektroder når beta makt krysser terskelen. Stimulering opphører når beta strømmen faller igjen under terskel. (Gjengitt med tillatelse fra Annals of Neurology.) Klikk her for å se en larger versjon av denne figuren.
Figur 2. Kliniske forbedringer. Mean ± SEM% endring i hemibody UPDRS score (eks 20, 22, og 23) med ulike stimulerings forhold som vurderes avblindet løpet av de eksperimentelle økter (A) eller fra videoopptak av blindet eksperter (B). Asterixes betegne signifikante forskjeller etter korreksjon for multiple sammenligninger av den falske funnraten prosedyre. Alle endringene var betydelig fra unstimulated stat, med unntak av blindet score for tilfeldig stimulering (Gjengitt med tillatelse fra Annals of Neurology.) Klikk her for å se en større versjonav denne figur.
Discussion
Denne artikkelen skisserer en ny metode for studien og validering av adaptive dyp hjernestimulering i postoperative pasienter. DBS behandling er en del av standard behandling for PD, essensiell tremor og dystoni og blir innført og testet i en rekke andre tilstander, inkludert clusterhodepine, epilepsi, Gilles de la Tourette-syndrom, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse og depresjon. I dag, alle kliniske stimulering paradigmer ansetter kontinuerlig, åpen-sløyfe stimulering og selv om disse enkle stimulerings paradigmer er ofte effektive, er det å håpe at de kan bli betydelig forbedret ved å gjøre dem mottakelig for sykdom egnede biomarkører og dermed optimalisere stimulering i en informert, pasient spesifikk måte. Fremgangsmåten, beskrevet her, tillater testing av aDBS hos pasienter ekstern etter deres første operasjon (elektroden implantasjon), før internalisering og implantering av batteriet og stimulator. Ved hjelp av denne metoden, er det å håpe detderfor at forskere kan undersøke effekten av aDBS ved hjelp av en rekke biomarkører over hele spekteret av lidelser som DBS brukes. Dette kan da føre til studier i kronisk implantert klinisk setting.
Protokollen som vi har brukt og funnet å være vellykket er skissert ovenfor. Vi oppdaget en rekke viktige skritt for å finjustere prosessen for å oppnå vellykket aDBS. Parametere som kan kontrolleres i denne enkle aDBS oppsettet inkluderer spenning, utløsingstersklene, stimulering kontakt og ramping varighet. Disse må alle være balansert mot bivirkninger av å bytte stimulering av og på (parestesier), tekniske problemer (tilbakevendende 'selv' utløser) og klinisk effekt. Koblings stimulering på og fører ut en spenningsavhengig gjenstand i LFP at, til tross filtrering, potensielt kan lekke inn i frekvensområdet av interesse. Hvis dette er alvorlig, kan det føre til at systemet selv-trigger, selv i fravær av enheving i biomarkør signal, her-beta-aktivitet i den lokale feltpotensial. Dette representerer ikke et sikkerhetsproblem som det effektivt resulterer i aDBS å være på hele tiden, og derfor etterligne cDBS som er kjent for å være trygg. Men den gjør det resultere i en mangel på reaktivitet til beta amplitude og tapet derfor i alle potensielle nytten av aDBS løpet cDBS. Vi har funnet at, hvis det er nødvendig, kan selv-utløsende unngås ved å redusere stimulering spenningen, heve terskelen eller endre stimulering kontakt. Den 250 msek ramping av stimulering av og på ble funnet å være tilfredsstillende kompromiss med hensyn til å forebygge paresthesias samtidig som respons på aDBS. I dag parametre må justeres heuristisk for å oppnå best respons profilen hos enkelte pasienter, og vi har ennå ikke identifisert konsekvente regler som gjelder på gruppenivå for å oppnå dette på en pålitelig måte. Likevel, i alle pasienter studert så langt, har vi funnetat heuristisk justering av spenning, utløsingstersklene og kontakt stimulering aktivert effektiv aDBS, og optimale parametre ble identifisert i mindre enn 30 min. Det er å håpe at forvaltningen av bivirkninger (parestesier fra on / off switching) og artefakt forurensning (muligens relatert til vev-elektrode kapasitans) kan bli ytterligere etterforsket og bedre forstått å utlede mer generaliserte regler om deres minimalisering.
Potensialet parameter plass for leting vil også bli større og mer komplisert som kompleksiteten av biomarkører og stimulerings algoritmer vokse. For eksempel, høyfrekvente strømforhold, fase amplitude kopling og beta variabilitet har alle vist seg å forholde seg til Parkinson tilstand 9,10,12,17. Metoden som beskrives i denne artikkelen bør muliggjøre systematisk undersøkelse av slike parametre og deres effekt på den kliniske effekten av stimulering i tillegg til sin bivirkningsprofil. Imidlertid thorough optimalisering av alle parametere i fremtiden sannsynligvis vil bli lettere når DBS modeller og algoritmisk optimalisering rutiner som fokuserer på responsen av biomarkør snarere enn kliniske effekter tillater begrensninger i parameteren varierer skal søkes empirisk.
Denne metoden har vist økt strømforbruk og klinisk effekt sammenlignet med konvensjonell DBS og har potensial til å bli ytterligere forbedret i PD med avansement i vår forståelse om biomarkører og stimulering mønster. I andre forhold hvor DBS er brukt, mye mindre er kjent om patofysiologien og derfor tilsvarende biomarkører er ennå ikke helt klarlagt. Betydelige ytterligere forskning er nødvendig for å fullstendig utnytte potensialet i aDBS i parkinsonisme, og for å oppdage dens gjennomførbarhet i en rekke andre potensielle nevrologiske og nevropsykiatriske tilstander der alvorlighetsgrad og svekkelse fluktuerer over tid.
Disclosures
LZ, MH: rådgivning, reisestøtte, talende avgifter, Medtronic, St Jude. TF: rådgivning, AbbVie Pharmaceuticals, St Jude, Medtronic; PL: rådgivning, talende avgifter, Medtronic, St Jude. PB: konsulentvirksomhet, Medtronic, Sapiens.
Acknowledgments
Denne metoden ble utviklet ved hjelp av midler fra Wellcome Trust, Medical Research Council, National Institute for Health Research Oxford Biomedical Research Centre, og Rosetrees Trust. UCL Unit of Functional Nevrokirurgi er støttet av den britiske Parkinson lagmannsrett og Monument Trust.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| StimRecord Amplifier (3-37 Hz) | In house | NA | Common mode rejection, 3-37 Hz (bandpass), x9500 amplifier. See - Eusebio, A et al16. |
| 1401 Digital acquisition unit | CED | Micro 1401-3 | |
| Spike 2 software | CED | NA | |
| Stimulator | In house | NA | Biphase, variable, ramped stimulator. See - Little et al14. |
| Gel electrode reference pad | Axelgaard | 895220 | 5 x 5 cm PALS platinum gel electrode pad |
References
- Schrag, A. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease: A community-based study. Brain. 123 (11), 2297-2305 (2000).
- Little, S., Brown, P. What brain signals are suitable for feedback control of deep brain stimulation in Parkinson's disease. Annals of the New York Academy of Sciences. 1265 (1), 9-24 (2012).
- Chen, C. C., Brücke, C., et al. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus: a two-edged sword. Current biology. 16 (22), 952-953 (2006).
- Modolo, J., Legros, A., Thomas, A. W., Beuter, A. Model-driven therapeutic treatment of neurological disorders: reshaping brain rhythms with neuromodulation. Interface Focus. (1), 61-74 (2011).
- Priori, A., Foffani, G., Rossi, L., Marceglia, S. Adaptive deep brain stimulation (aDBS) controlled by local field potential oscillations. Experimental neurology. 245, 77-86 (2012).
- Kühn, A. A., Kupsch, A., Schneider, G., Brown, P. Reduction in subthalamic 8-35 Hz oscillatory activity correlates with clinical improvement in Parkinson's disease. The European journal of neuroscience. 23 (7), 1956-1960 (2006).
- Eusebio, A., Cagnan, H., Brown, P. Does suppression of oscillatory synchronisation mediate some of the therapeutic effects of DBS in patients with Parkinson's disease. Frontiers in integrative neuroscience. 6, (2012).
- Giannicola, G., Rosa, M., et al. Subthalamic local field potentials after seven-year deep brain stimulation in Parkinson's disease. Experimental neurology. 237 (2), 312-317 (2012).
- López-Azcárate, J., Tainta, M., et al. Coupling between beta and high-frequency activity in the human subthalamic nucleus may be a pathophysiological mechanism in Parkinson's disease. The Journal of Neuroscience. 30 (19), 6667-6677 (2010).
- Ozkurt, T. E., Butz, M., et al. High frequency oscillations in the subthalamic nucleus: A neurophysiological marker of the motor state in Parkinson's disease. Experimental neurology. 229 (2), 324-331 (2011).
- Pogosyan, A., Yoshida, F., et al. Parkinsonian impairment correlates with spatially extensive subthalamic oscillatory synchronization. Neuroscience. 171 (1), 245-257 (2010).
- Chen, C. C., Hsu, Y. T., et al. Complexity of subthalamic 13-35 Hz oscillatory activity directly correlates with clinical impairment in patients with Parkinson's disease. Experimental neurology. 224 (1), 234-240 (2010).
- Rosin, B., Slovik, M., et al. Closed-loop deep brain stimulation is superior in ameliorating parkinsonism. Neuron. 72 (2), 370-384 (2011).
- Little, S., Pogosyan, A., et al. Adaptive Deep Brain Stimulation in Advanced Parkinson Disease. Annals of neurology. 74 (3), 449-457 (2013).
- Afshar, P., Khambhati, A., et al. A translational platform for prototyping closed-loop neuromodulation systems. Frontiers in neural circuits. 6, (2012).
- Eusebio, A., Thevathasan, W., et al. Deep brain stimulation can suppress pathological synchronisation in parkinsonian patients. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 82 (5), 569-573 (2011).
- Little, S., Pogosyan, A., Kuhn, A. A., Brown, P. Beta band stability over time correlates with Parkinsonian rigidity and bradykinesia. Experimental neurology. 236 (2), 383-388 (2012).
