Summary
Adaptable estimulación cerebral profunda (ADB) es eficaz para la enfermedad de Parkinson, la mejora de los síntomas y reducir el consumo de energía en comparación con la estimulación cerebral profunda convencional (CDB). En ADBS hacemos un seguimiento de un campo biomarcador potencial endógeno (amplitud oscilatoria beta) en tiempo real y usamos esto para controlar el momento de la estimulación.
Abstract
Estimulación cerebral profunda adaptable (ADB) tiene el potencial de mejorar el tratamiento de la enfermedad de Parkinson mediante la optimización de la estimulación en tiempo real de acuerdo a la fluctuación de la enfermedad y la medicación estado. En la presente realización de adaptación DBS grabamos y estimulamos desde los electrodos de DBS implantado en el núcleo subtalámico de pacientes con enfermedad de Parkinson en el inicio del período post-operatorio. Potenciales de campo locales son analógica filtrada entre 3 y 47 Hz antes de pasar a una unidad de adquisición de datos en el que se filtran digitalmente nuevamente alrededor del pico beta específica del paciente, rectificados y ajustados para dar una lectura en línea de la amplitud beta. Un umbral para la beta amplitud se pone heurísticamente, que, si cruzó, pasa una señal de disparo al estimulador. El estimulador entonces rampas hasta la estimulación a una tensión clínicamente eficaz pre-determinado a lo largo de 250 ms y sigue estimulando hasta que de nuevo la amplitud beta cae por debajo del umbral.La estimulación continúa de esta manera con episodios breves de rampa DBS durante los períodos de potencia beta aumentada.
La eficacia clínica se evaluó después de un período mínimo de estabilización (5 min) a través de la evaluación de vídeo no ciego y cegado de la función motora utilizando una selección de las puntuaciones de la Escala de Evaluación de Parkinson Unificado (UPDRS). Trabajos recientes han demostrado una reducción en el consumo de energía con los ADB, así como una mejora en las puntuaciones clínicas en comparación con DBS convencional. ADBS crónicas ahora podrían probaron en el parkinsonismo.
Introduction
La enfermedad de Parkinson es un trastorno del movimiento severamente incapacitante degenerativa común para los que el tratamiento médico a largo plazo no es satisfactoria 1. DBS es eficaz para avanzados PD médicamente refractaria pero está limitado en términos de eficacia, efectos secundarios y cuesta 2. Estimulación convencional se establece heurísticamente por un especialista en trastornos del movimiento y salió corriendo de forma continua sin cambio hasta la próxima visita a la clínica. Los parámetros típicos de estimulación son 60 mseg de anchura de pulso, intensidad 3 V, y 130 Hz repetición. Sin embargo, esta estimulación continua de alto voltaje puede interferir con el funcionamiento normal del motor 3. Por mucho que la estimulación cardiaca ha hecho la transición con éxito de sistemas de bucle abierto simples para sistemas de circuito cerrado de respuesta compleja, con una mejora asociada en el resultado, se espera que la ECP similar se puede mejorar lo que es sensible a los ritmos cerebrales subyacentes - adaptable DBS (ADB) 4 , 5.
En order a darse cuenta de los ADB, en primer lugar es fundamental para identificar biomarcadores fiables de la enfermedad. La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la beta prominente (13-33 Hz) registran oscilaciones en todo el circuito de los ganglios basales 2. Estas oscilaciones beta son suprimidas por la levodopa y la DBS en proporción a la mejora en el estado clínico 6,7. Son estables y robustas en el largo plazo y se pueden grabar a partir de los mismos electrodos utilizados para DBS clínica haciéndolos blanco atractivo para los biomarcadores 8. Además de oscilaciones beta, una gama de otros, biomarcadores potenciales, más complejos han sido identificados que se ha demostrado que se relacionan con la gravedad de los síntomas 2,9-12.
La prueba de principio de ADBS ahora se ha demostrado en un modelo no - primate humano de la EP 13. Esta utiliza una sola neurona motora cortical para controlar la estimulación con el disparo de la neurona provocando DBS estimulación después de un retardo fijo. El estudio informó que se adaptanive estimulación fue más eficaz que el DBS convencional. Un trabajo reciente ha ampliado con éxito desde los ADB para los seres humanos, el método por el cual se presenta en este artículo Jove 14. Este estudio investigó pacientes con EP en el período post-operatorio inmediato antes de la internalización de los cables y la conexión a su paquete de baterías / estimulador. Oscilaciones beta fueron monitorizados en tiempo real en línea y se utiliza para controlar el momento de la estimulación de alta frecuencia. Esto condujo a una reducción> 50% en el consumo de energía y una mejora del 25% en el deterioro del motor en comparación con la estimulación estándar. Tendrán que ser replicado en el estado implantado crónicamente donde umbrales y parámetros de estimulación eficaces pueden cambiar, así como los niveles de fármaco Estos resultados. Como tal, es posible que los biomarcadores y los algoritmos de control a ser ajustado y adaptado en consecuencia y de hecho pueden también requerir una mayor complejidad para adaptarse a este parámetro diferente paisaje. Dispositivos que están equipadas para más de largo plazo stimulation y la grabación se están desarrollando y probaron en un estudio el establecimiento de 15 en la actualidad. Mientras tanto hay una necesidad de una plataforma que permita a los posibles beneficios de la adaptación DBS y los algoritmos que sustentan su desempeño a ser evaluados y refinados. Este es un paso importante, ya que los errores y planteamientos sub-óptimos son más difíciles de revertir una vez que los sistemas son internalizados por el uso crónico. Por otra parte, estudios agudos son necesarias para motivar a los esfuerzos en la superación de los desafíos implícitos en el desarrollo de sistema de DBS adaptativa internalizada crónica.
El objetivo de este informe métodos es permitir a los investigadores a estudiar una serie de diferentes biomarcadores y paradigmas de estimulación en pacientes DBS y para optimizar los parámetros a fin de maximizar la eficacia y minimizar los efectos secundarios / consumo de energía. Es el primer método de este tipo para ser eficaz en pacientes con parkinsonismo y sin embargo es relativamente simple y fácil de aplicar. El método está diseñado to investigar cualquier paciente DBS para quien no es un biomarcador LFP conocido y que tiene un período de externalización después de la operación (plazo máximo de 1 semana cuando los cables de los electrodos son extra-craneal y disponibles para la experimentación antes de la inserción de la batería / estimulador).
Protocol
1. Consentimiento y biomarcadores de identificación
Este protocolo ha sido revisado y aprobado por el Banco Central del Servicio Nacional de Ética de la Investigación Comité Sur - Oxford A.
- Identificar temas apropiados para el estudio: los sujetos son aquellos que se identifica clínicamente como adecuados para la estimulación cerebral profunda (la enfermedad de Parkinson médicamente refractaria). Nota: Realizar el ensayo después de la implantación de electrodos (día 1) y antes de la colocación de la batería / estimulador (día 7), mientras que los cables se exterioriza.
- El consentimiento del paciente para las pruebas de estimulación y la noche a la mañana la retirada de medicamentos de Parkinson.
- Después de 12 horas la retirada de la medicación de Parkinson, conectar los electrodos de DBS externalizados al amplificador adecuado (amplificador debe ser diseñado, probado y validado de seguridad para el uso neurofisiológico intracraneal en los seres humanos) 16.
- Record potencial de campo local (LFP) en reposo de todos los contactos bilaterally (L & R 0-3 0-3.)
- Crea montajes bipolares (0,2 y 1,3) por sustracción de las grabaciones de contactos adyacentes.
- Realizar el análisis espectral de potencia para identificar pacientes frecuencia específica pico beta y un par de contactos bipolar con mayor amplitud beta para pruebas de estimulación. Nota: la mayoría de los pacientes con EP sin medicación tiene un pico beta 2. Si no hay ningún pico beta es discernible de la medicación, el paciente debe ser excluido de un análisis más profundo, ya que esto puede representar DBS complicaciones de focalización.
- Seleccione el contacto para la estimulación monopolar que está puenteado por par de contacto bipolar (0,2 o 1,3) con mayor amplitud beta.
2. Conexión de paciente a Configuración ADBS
- Conectar el electrodo de DBS para el amplificador analógico y el filtro. Nota: El filtro de paso de banda de entre 3 a 37 Hz con x 9.100 ganancia.
- Conecte referencia al paciente. Nota: Referencia debe ser de 5 cm x 5 cm neuroestimulador almohadilla de electrodo de gel conectado por un Standard 2 mm de alambre de electrodo monopolar. Coloque el electrodo sobre la clavícula izquierda.
- Conecte el amplificador analógico al convertidor A / D y equipo que ejecuta el software de análisis de señal portátil. Segunda etapa filtrar digitalmente la señal alrededor del pico beta específica del paciente con una banda de paso 4 Hz. Monitorear beta amplitud y usar esto para controlar la estimulación con un umbral preestablecido. Amplitud beta lisa con una ventana de suavizado (400 ms fue heurística eficaz en esta configuración.)
- Conecte D / A gatillo para estimulador.
- Conectar estimulador a paciente a través del amplificador. Nota: Por razones de seguridad, asegúrese de densidades de carga se limitan a <30 μQ / cm 2 y estimulador tiene entrada lineal - la función de salida. Ópticamente aislar todas las conexiones al paciente. Estimulador debe ser diseñado y probado con la norma EN60601-1 estándar de seguridad médica como referencia.
3. Prueba de estimulación continua convencional
- Encienda la estimulación de alta frecuencia convencionalción, pero en un principio a una tensión cero (100 ms, 130 Hz, 0 V). Aplicar estimulación monopolar en contacto puenteado por par de contacto bipolar con mayor amplitud beta. Monitorear estimulador lectura continua durante todo el experimento para asegurar que la estimulación es entregado como se esperaba.
- Poco a poco aumentar la tensión de la estimulación por incrementos de 0.5 V cada pocos minutos, en busca de umbral de efecto clínico. Establecer tensión estimulación clínicamente útil (generalmente 1.5-3.0 V) acompañado de efectos secundarios mínimos o inexistentes tales como parestesia.
4. Pruebas de umbral con conmutación de encendido / apagado y ajuste de disparo
- Con la estimulación a la tensión clínicamente efectivo, cambiar el estimulador con 250 ms de la deceleración.
- Con la estimulación a la tensión clínicamente efectivo, cambiar el estimulador con 250 mseg aumento gradual.
- Solicita información de parestesia y cualesquiera otros posibles efectos secundarios experimentados al cambiar la estimulación y se apaga. </ Li>
- Si los efectos secundarios están presentes, reducir la tensión en 0,25 V y repita los pasos 4.1 a 4.3 hasta abajo parestesia en on / off umbral de conmutación.
- Por titulación encontrar el umbral de parestesias con encendido / apagado de nuevo y ajustar el voltaje por debajo (0,1 V) este umbral para la prueba adicional. Si es clínicamente ineficaz luego tratar otro tipo de contacto (elija el contacto 1 ó 2). Nota: estimulador de encendido y apagado pueden también causar en algunos pacientes un artefacto de pico, posiblemente relacionadas con la capacitancia de carga en la interfase electrodo de tejido. A medida que la señal era la banda de paso filtrada en la banda beta, antes de establecer un nivel de activación, este artefacto se atenuó en gran medida. Sin embargo, en algunos casos este artefacto era suficiente para causar la auto-activación. Para hacer frente a esto en estos casos, hemos reducido la tensión de la estimulación, y el aumento de umbral de disparo para escapar de auto-disparo. Otra forma en que esto podría ser abordado en el futuro si es necesario a través de la incorporación deun cierre patronal después de cada período de inicio de disparo para evitar la auto-activación.
- Encienda la estimulación a la tensión apenas por debajo del umbral parestesia encendido / apagado determinado anteriormente.
- Aumentar beta amplitud umbral de disparo a un nivel que resulta en el mínimo tiempo de estimulación, manteniendo efecto clínico. Trate de que la reducción de al menos el 50% en el tiempo de la estimulación.
- Apague la estimulación y dejar paciente sin estimulación (tras configurar y entre bloques de prueba) durante 10 min al lavado por efecto de la estimulación.
5. Pruebas del paciente a través de diferentes condiciones de estimulación
- Asegurar el cegamiento de los pacientes para probar las condiciones (adaptación de DBS, convencional y apagado).
- Aplicar cada condición de ensayo durante un mínimo de un periodo de estabilización de 5 min con la condición de funcionamiento antes de que comience la prueba clínica. Para las condiciones de ensayo de contrapeso a través de temas. Fijar la identificación de voltaje, ancho de pulso y la frecuencia de estimulaciónticamente a través de condiciones de prueba de modo que la única diferencia se refiere a la sincronización de la estimulación con respecto a la beta amplitud.
- En un punto fijo predeterminado después del comienzo de la estimulación (por ejemplo, como mínimo 300 seg), evaluar al paciente clínicamente para el efecto a través de la escala de calificación de UPDRS.
- Evaluación de grabación de vídeo y, a continuación tasa ciego por expertos independientes offline (sin incluir rigidez.)
- Realizar la evaluación clínica utilizando medidas objetivas (acelerometría o actigrafía).
Representative Results
Los resultados con este método se han publicado recientemente el uso de este protocolo para la beta de amplitud (figura 1) 14. Este estudio mostró que la estimulación clínicamente eficaz se puede lograr a pesar de una reducción> 50% en el tiempo de la estimulación (p <0,001). También se observó que el tiempo de la estimulación tendía a caer progresivamente a pesar de un umbral de activación constante (2 de cola, de 1 muestra la prueba t, t 7 = 3,2, p = 0,01). Las puntuaciones motoras mejoraron en un 66% y un 50% durante los ADB en las condiciones no ciegos y ciegos, respectivamente. A pesar de la cantidad reducida de estimulación total de - el resultado clínico fue del 29% (p = 0,03) y 27% (p = 0,005) mejor en el grupo ADBS en comparación con el grupo de DBS convencional (no cegada y cegado respectivamente, Figura 2).
Figura 1. Arreglo experimental. Arreglo experimental para la estimulación cerebral profunda de adaptación en sujetos externalizados. Bipolar potencial de campo local (LFP) se pasa a través de un amplificador de costumbre construido StimRecord que filtra (3-37 Hz) y amplifica (x9, 100). El análogo de (A) de salida se pasa a una unidad de adquisición de datos, que la convierte en una señal digital (D) que se muestra en un ordenador portátil. La señal es filtrada digitalmente alrededor del pico beta en tiempo real y se convierte en beta amplitud por rectificación y filtrado. Un umbral se establece que desencadena la estimulación en un montaje monopolar entre los 2 electrodos de registro bipolares cuando la energía beta cruza el umbral. Estimulación termina cuando el poder beta cae de nuevo por debajo del umbral. (Reproducido con permiso de la revista Annals of Neurology.) Por favor, haga clic aquí para ver una larger versión de esta figura.
Figura 2. Mejoras clínicas. Media ± SEM% cambio en las puntuaciones UPDRS hemicuerpo (artículos 20, 22 y 23) con diferentes condiciones de estimulación según la evaluación no cegada durante las sesiones experimentales (A) o de grabaciones de vídeo por expertos cegados (B). Asteriscos denotan diferencias significativas después de la corrección para comparaciones múltiples por el procedimiento de tasa de falso descubrimiento. Todos los cambios fueron significativos desde el estado no estimulado, con la excepción de la puntuación cegado para la estimulación al azar (Reproducido con permiso de la revista Annals of Neurology.) Por favor, haga clic aquí para ver una versión más grandede esta cifra.
Discussion
En este artículo se describe un nuevo método para el estudio y validación de la estimulación cerebral profunda adaptativa en pacientes post-operatorios. Tratamiento DBS es parte del tratamiento estándar para la enfermedad de Parkinson, el temblor esencial y la distonía y se está introduciendo y probado en una variedad de otras condiciones incluso la cefalea en racimos, la epilepsia, el síndrome de Gilles de la Tourette, el trastorno obsesivo-compulsivo y la depresión. En la actualidad, todos los paradigmas de estimulación clínicos emplean estimulación continua, circuito abierto y aunque estos paradigmas de estimulación simples suelen ser eficaces, es de esperar que se pueden mejorar de manera significativa, haciéndolos sensibles a la enfermedad biomarcadores apropiados y así optimizar la estimulación en un paciente informado y con de manera específica. El método, descrito aquí, permite el ensayo de ADBS en pacientes externalizados después de su primera cirugía (la implantación de electrodos), antes de la internalización y la implantación de la batería y estimulador. Usando este método, se espera allíantes de que los investigadores pueden investigar la eficacia de los ADB usando una gama de biomarcadores en todo el espectro de los trastornos para los que se utiliza el DBS. Esto puede entonces conducir a juicios en el ámbito clínico implantado crónicamente.
El protocolo que se ha utilizado y ha demostrado ser exitoso se describe anteriormente. Hemos discernido una serie de pasos críticos para afinar el proceso para lograr ADBS exitosos. Los parámetros que se pueden controlar en esta configuración simple ADBS incluyen voltaje, umbral de disparo, contactos de la estimulación y la duración de rampa. Todo esto debe equilibrarse con los efectos secundarios de la estimulación de conmutación por intervalos (parestesia), problemas técnicos (recurrente "yo" activación) y la eficacia clínica. Cambio de estimulación en y hace que fuera un artefacto dependiente de la tensión en la LFP que, a pesar de filtrado, potencialmente puede filtrarse en la gama de frecuencias de interés. Si es grave, puede causar que el sistema se auto-disparador, incluso en ausencia de unelevación de la señal de biomarcadores,-aquí la actividad beta en el potencial del campo local. Esto no representa un problema de seguridad, ya que se traduce efectivamente en el ADBS estar en todo el tiempo y, por tanto, imitando cdbs que se sabe que son seguros. Sin embargo, se da lugar a una falta de reactividad a la beta amplitud y, por tanto, la pérdida de cualquier beneficio potencial de ADBS sobre cdbs. Hemos encontrado que, si es necesario, la auto-activación podría evitarse mediante la reducción de la tensión de estimulación, elevando el umbral o el cambio de la estimulación de contacto. La rampa 250 mseg de estimulación en y fuera se encontró que era compromiso satisfactorio con respecto a la prevención de parestesias manteniendo al mismo tiempo la capacidad de respuesta de ADBS. En la actualidad, los parámetros deben ser ajustados de forma heurística con el fin de lograr el mejor perfil de respuesta en pacientes individuales y que aún no hemos identificado reglas consistentes que se aplican a nivel de grupo para lograr esto de forma fiable. No obstante, en todos los pacientes estudiados hasta el momento, hemos encontradoque el ajuste heurístico de voltaje, umbral de disparo y el contacto estimulación activar eficaz ADBS, y los parámetros óptimos se identificaron en menos de 30 min. Se espera que el manejo de los efectos secundarios (parestesias desde el encendido / apagado) y la contaminación de artefacto (posiblemente relacionados con la capacitancia tejido-electrodo) se puede investigar más y mejor entendido para derivar reglas más generales con respecto a su minimización.
El espacio potencial de parámetros para la exploración también se convertirá en más grande y más complicado ya que la complejidad de los biomarcadores y los algoritmos de estimulación crecen. Por ejemplo, altas relaciones de alimentación, frecuencia, amplitud de fase de acoplamiento y beta variabilidad se han mostrado para relacionarse con el estado parkinsoniano 9,10,12,17. El método descrito en este documento deberá permitir a la investigación sistemática de estos parámetros y su efecto sobre la eficacia clínica de la estimulación, además de su perfil de efectos secundarios. Sin embargo, el Thorough optimización de todos los parámetros en el futuro es probable que se facilitará una vez que los modelos DBS y rutinas de optimización algorítmica que se centran en la respuesta de los biomarcadores en lugar de los efectos clínicos permiten la limitación del parámetro oscila a buscar empíricamente.
Este método ha demostrado mejoras en el consumo de energía y la eficacia clínica en comparación con DBS convencional y tiene el potencial para seguir mejorando en la EP con el avance en nuestro entendimiento sobre los biomarcadores y los patrones de estimulación. En otras condiciones en las que se utiliza DBS, y mucho menos se sabe acerca de la fisiopatología subyacente y, por tanto, que corresponden biomarcadores aún no se han determinado completamente. Se requiere investigación adicional significativo para aprovechar plenamente el potencial de los ADB en parkinsonismo, y explorar su viabilidad en un número de otras condiciones neurológicas y neuropsiquiátricas potenciales en los que la gravedad y deterioro fluctúan con el tiempo.
Disclosures
LZ, MH: consultoría, apoyo para viajes, comisiones de habla, Medtronic, St. Jude. TF: consultoría, AbbVie Pharmaceuticals, St Jude, Medtronic; PL: consultoría, honorarios de habla, Medtronic, St. Jude. PB: consultoría, Medtronic, Sapiens.
Acknowledgments
Este método fue desarrollado utilizando la financiación de la Wellcome Trust, el Consejo de Investigación Médica, el Instituto Nacional para la Salud Centro de Investigación Biomédica de Investigación de Oxford, y Rosetrees Trust. La Unidad de Neurocirugía Funcional UCL es apoyada por el Reino Unido Apelación Parkinson y el Monumento Trust.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| StimRecord Amplifier (3-37 Hz) | In house | NA | Common mode rejection, 3-37 Hz (bandpass), x9500 amplifier. See - Eusebio, A et al16. |
| 1401 Digital acquisition unit | CED | Micro 1401-3 | |
| Spike 2 software | CED | NA | |
| Stimulator | In house | NA | Biphase, variable, ramped stimulator. See - Little et al14. |
| Gel electrode reference pad | Axelgaard | 895220 | 5 x 5 cm PALS platinum gel electrode pad |
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