Summary
適応深部脳刺激（のADB）は、症状の改善、パーキンソン病に対して有効であり、従来の深部脳刺激（CDBS）と比較して消費電力を低減する。 ADBSでは、リアルタイムで局所電場潜在バイオマーカー（ベータ振動振幅）を追跡し、刺激のタイミングを制御するために、これを使用しています。
Abstract
適応深部脳刺激（のADB）は、疾患および薬物状態の変動に応じて、即座に刺激を最適化することにより、パーキンソン病の治療を改善する可能性を有する。アダプティブDBSの現在の実現では、記録し、早期の術後期間中のパーキンソン病患者の視床下核に移植DBS電極から刺激する。局所電場電位は、それらがデジタルで、患者固有のベータピーク付近再度濾過し、整流およびβ振幅のオンライン読取りを与えるように平滑化されたデータ取得ユニットに渡される前に3〜47 Hzの間に濾過類似体である。ベータ振幅の閾値は、交差した場合、刺激器にトリガ信号を通過させる、ヒューリスティックに設定されている。刺激装置はそれから250ミリ秒かけて事前に決定臨床的に有効な電圧に刺激をランプアップし、ベータ振幅が再びしきい値以下に倒れるまで刺激し続けています。刺激を高めるベータ電力の期間中に傾斜DBSの簡単なエピソードと、このように続けています。
臨床的有効性は、統一パーキンソン病評価尺度（UPDRS）のスコアの選択を使用して運動機能の非盲検と盲目ビデオ評価を通じて安定化の最小時間（5分）後に評価されている。最近の研究では、従来のDBSに比べADBSと消費電力の低減だけでなく、臨床スコアの改善を示しました。慢性のADBは現在、パーキンソンで試験的にすることができた。
Introduction
パーキンソン病は、長期療養が1不十分であるために共通厳しく無効変性運動障害である。 DBSは、高度な医学的に難治性PDために有効であるが、有効性、副作用の点で制限され、2費用れる。従来の刺激は、運動障害の専門家によって発見的に設定し、次の来院まで変更することなく、継続的に実行されたままです。典型的な刺激パラメータは、60ミリ秒パルス幅、3 V強度、および130 Hzの繰返しである。しかし、この連続的な高電圧刺激は、通常のモータ3機能を妨害する可能性がある。アダプティブDBS（のADB）4 -心臓ペーシング限りは正常に結果における関連した改善と、それは、DBSは、同様に、基礎となる脳のリズムにそれが応答することによって改善することができることが期待され、複雑な応答性の閉ループ·システムに簡単な開ループシステムから移行した、5。
ORD中ADBSを実現するための小胞体、それは、疾患の信頼性のあるバイオマーカーを同定するために、まず重要である。パーキンソン病は大脳基底核回路2を通じて記録顕著ベータ（13-33 Hz）の振動によって特徴付けられる。これらのベータ振動は、臨床状態6,7の改善に比例してレボドパとDBSによって抑制されています。それらは、長期的に安定であり、堅牢で、それらのバイオマーカー8の魅力的な標的を作製する臨床DBSに使用されるのと同じ電極から記録することができる。ベータ振動に加えて、他の、より複雑な、潜在的なバイオマーカーの範囲は2,9-12症状の重症度に関連することが示されていることが確認されている。
PD 13のヒト霊長類モデル-のADBの原理の証明は現在、非で実証されている。これは一定の遅延の後に、DBS刺激をトリガするニューロンの発火の刺激を制御するために、単一の皮質運動ニューロンを使用していました。研究では、それが適応すると報告IVE刺激は、従来のDBSよりも有効であった。最近の研究はそれ以来成功し、ヒトへのこのJoveの記事14で提示された方法のADBを拡張しました。この研究は、先立って電線の内部化とそのバッテリーパック/刺激装置への接続に、手術直後の期間にPDの患者を調査した。ベータ振動は、オンラインリアルタイムで監視し、高頻度刺激のタイミングを制御するために使用した。これは、標準刺激と比較して消費電力を> 50％の減少および運動障害が25％改善した。これらの結果は、しきい値と効果的な刺激パラメータが変化するだけでなく、薬剤レベルができる慢性的に注入された状態で複製する必要があります。このように、バイオマーカーおよび制御アルゴリズムを調整し、それに応じて適合させる必要があるかもしれないし、実際にも、この異なるパラメータの風景に適応するためにさらなる複雑さを必要とし得る。長期的にSTのために装備されているデバイスimulation記録が現在開発され、15を設定し 、研究に試験的にされています。一方、その性能を支えるの適応DBSとアルゴリズムの可能な利点をさらに評価し、洗練することを可能にするプラットフォームが必要とされている。システムは、慢性的使用のために内在化されるとエラーと次善のアプローチは逆にすることがより困難であるため、これは重要なステップである。また、急性の研究では、慢性の内在化、適応DBSシステムを開発する上での暗黙の課題を克服する努力をやる気にさせる必要があります。
この方法は報告の目的は、DBS患者において異なるバイオマーカーおよび刺激パラダイムの範囲を探索すると有効性を最大化し、副作用/電力消費を最小にするようにパラメータを最適化する研究者を可能にすることである。これは、パーキンソン症候群の患者に有効であることが、その種の最初の方法であり、しかも比較的簡単で、適用が容易である。方法は、tは設計されている誰のためにも知らLFPバイオマーカーであり、術後（電極配線前バッテリー/刺激器挿入による頭蓋外と実験のために利用可能な、最大1週間の期間）を外部化の周期を持っている人Oの任意のDBSの患者を調査。
Protocol
1。同意し、バイオマーカーの同定
オックスフォードA. -このプロトコルは、国立研究倫理サービス委員サウスセントラルによって審査され、承認されました
- 研究のための適切な対象を同定：被験者は、臨床的に脳深部刺激（医学的に難治性パーキンソン病）に適していると識別された人々である。注：配線が外部化されながら、電極埋め込み後の実験（1日目）とバッテリ/刺激装置の配置の前に（7日目）を行います。
- 刺激性試験、一晩パーキンソン薬の撤退のために患者を同意するものとします。
- パーキンソン薬の12時間の撤退に続いて、適切なアンプに外部化DBS電極を接続（アンプは安全、ヒトで頭蓋内の神経生理学的使用のためのテスト·検証、設計する必要があります）16。
- すべての連絡億から安静時の記録局所電場電位（LFP）aterally（L＆R 0-3 0-3。）
- 隣接するコンタクトからの記録を減算することによってバイポーラモンタージュ（0,2と1,3）を作成します。
- 刺激試験のための最高のベータ振幅で患者固有のベータピーク周波数および双極接点対を同定するために、パワースペクトル解析を行う。注：薬物オフPD患者の大部分がベータ2ピークを有する。まだベータピークが識別可能なオフ投薬されていない場合、患者はこの合併症を標的とDBSを表すことができるように、さらなる分析から除外すべきである。
- 最高のベータ振幅で双極接点対（0,2または1,3）により架橋されている単極刺激のための連絡先を選択します。
ADBSセットアップへの患者の2。接続
- アナログアンプとフィルタにDBS電極を接続します。注：3の間のバンドパスフィルタ - X 9100のゲイン、37ヘルツ。
- 患者への参照を接続します。注：参照が5センチメートル規格により接続さ×5センチメートル神経刺激ゲル電極パッドであるべきであるDARD 2ミリメートル単極電極ワイヤ。左鎖骨上には、電極を配置します。
- A / Dコンバータおよびポータブルコンピュータを実行している信号解析ソフトウェアにアナログアンプを接続します。第二段階は、デジタル4 Hzの通過帯域を用いて患者の特定のベータピーク付近の信号をフィルタリングする。ベータ振幅を監視し、あらかじめ設定した閾値の刺激を制御するために、これを使用しています。スムージングウィンドウでスムーズベータ振幅（400ミリ秒は、このセットアップでは発見的に有効であった。）
- D / A刺激装置へのトリガーを接続します。
- アンプを介して患者へ刺激装置を接続します。注意：安全のため、電荷密度が<30μQ/ cm 2であり、刺激装置は、リニア入力がありますに限定されていることを確認-出力機能。光学的に患者へのすべての接続を分離します。刺激装置は、基準としてEN60601-1医療安全規格に設計され、テストする必要があります。
従来の連続刺激の3。テスト
- 従来の高周波刺激に対するオンにしますたTiONが、最初にゼロ電圧で（100ミリ秒、130 Hzで、0 V）。最も高いベータ振幅の双極接点対によってブリッジ接触で単極刺激を与える。期待通りに納入刺激があることを確認するため、実験を通して継続的に刺激装置の読み出しを監視します。
- ゆっくりと臨床効果のしきい値を探して、0.5 V刻み数分ごとによる刺激電圧を増加させる。このような感覚異常などの最小限または全く副作用を伴う臨床的に有用な刺激電圧（一般的には1.5〜3.0 V）を確立します。
4。オン/オフおよびトリガによるしきい値のテストは、設定
- 臨床的に有効な電圧での刺激と、250ミリ秒のランプダウンで、刺激のスイッチを切る。
- 臨床的に有効な電圧での刺激と、ランプアップ250ミリ秒と上の刺激装置を切り替える。
- 感覚異常についてお尋ねし、他の可能性のある副作用はオンとオフの刺激を切り替える際に経験しました。</李>
- 副作用が存在する場合は、0.25 Vで電圧を低下させ、リピートのオン/オフの切り替えしきい値の際、感覚異常、下記まで4.3に4.1を繰り返します。
- 滴定によりオン/オフ、再び切り替えると感覚異常のしきい値を見つけて、すぐ下さらなるテストのために、このしきい値を（0.1 V）を電圧に設定してください。これは臨床的に効果がない場合は、他の連絡先を（連絡先1または2を選択）してみてください。注意：スイッチングに刺激装置とオフも一部の患者では、おそらく組織電極界面での充電容量に関連し、スパイクアーティファクトが発生することがあります。信号が通過帯域ベータ帯で濾過し、トリガレベルを設定する前にあったように、このアーティファクトが大幅に減衰した。それにもかかわらず、いくつかの例において、このアーチファクトは、自己トリガを引き起こすのに十分であった。これらの場合にこの問題に対処するために、我々は刺激の電圧が低下し、自己トリガをエスケープするためにトリガしきい値を増加させた。必要であれば、これは将来的に取り組むことができたもう一つの方法は、の取り込みを介して行われ自己トリガを避けるために各トリガー発症後のロックアウト期間。
- ただ、上で決定ON / OFFの切り替え感覚異常のしきい値の下で電圧で刺激をオンにします。
- 臨床効果を維持しながら刺激に対する最小時間になるレベルにベータ振幅トリガしきい値を大きくします。刺激に対する時間の少なくとも50％削減を目指します。
- 10分、刺激効果をウォッシュアウトするための刺激をオフにして、刺激がなく、患者を残して（以下の設定とテストブロックの間）。
異なる刺激条件にわたって患者の5。テスト
- 条件（適応DBS、従来＆オフ）をテストするために、患者の目詰まりを確実にする。
- 臨床試験の開始前に実行している状態で5分間の安定化期間の最小値のため、各試験条件を適用する。被験者間でカウンターバランステスト条件の順番。電圧、パルス幅、刺激周波数を固定identi唯一の違いは、ベータ振幅に関して刺激のタイミングに関係するような試験条件を横断的に。
- （最小300秒などなど ）刺激の開始後、所定の固定時点で、UPDRS評価尺度を通じて効果を臨床的に患者を評価する。
- ビデオ記録の評価と独立した専門家をオフラインによるブラインド率（剛性を除く。）
- 客観的測定（加速度計やアクティグラフィー）を用いた臨床評価を行う。
Representative Results
この方法を用いた結果は、最近ベータ振幅（ 図1）14は、このプロトコルを使用して公開されている。この研究は、臨床的に有効な刺激は、刺激の時刻における> 50％の減少（p <0.001）にもかかわらず、達成することができることを示した。また、刺激に対する時間が徐々に一定のトリガしきい値（2尾、1標本t検定 、T 7 = 3.2、P = 0.01）にもかかわらず、ドロップする傾向があったことが指摘された。運動スコアは、それぞれ、非盲検および盲検条件でのADB中に66％及び50％改善した。総刺激量の減少にもかかわらず-臨床転帰は29％であった（p = 0.03）と従来DBS基（非盲検それぞれ盲検、 図2）と比較ADBS群における27％（p = 0.005）より良い。
図1。実験装置。外部化された被験者では、適応型脳深部刺激のための実験のセットアップ。双極性局所電場電位（LFP）は（3-37 Hz）をフィルタリングし、増幅し（X9、100）特注StimRecordアンプを通過する。類似体（A）の出力はポータブルコンピュータ上に表示されるデジタル（D）信号に変換するデータ取得部に渡される。信号は、デジタル的に、即座にベータピーク付近濾過し、整流·平滑化することによりβ振幅に変換される。閾値は、ベータ電力が閾値を横切る2バイポーラ記録電極間に単極モンタージュに刺激をトリガするように設定されている。ベータ電力が閾値以下に再び低下すると刺激が終了します。（神経学の史料から許可を得て転載。） LARを表示するには、こちらをクリックしてください。この図のGERバージョン。
盲目の専門家（B）での実験セッション（A）中またはビデオ記録から非盲検評価されたように、図2。臨床改善が異なる刺激条件付き半身UPDRSスコア（項目20、22、および23）での±SEMの％の変化を意味している。 Asterixesは、偽発見率法によって多重比較のための補正後の有意差を示す。すべての変更は、ランダムな刺激のための盲目のスコアを除いて、刺激されていない状態から、有意であった（神経学の史料から許可を得て転載）。 拡大バージョンを表示するには、こちらをクリックしてくださいこの図の。
Discussion
この記事では、術後の患者の適応性脳深部刺激の研究と検証のための新たな方法を概説する。 DBS治療は、PDのための標準的な治療、本態性振戦とジストニアの一部であり、導入され、群発性頭痛、てんかん、ジル·ド·ラ·トゥレット症候群、強迫性障害やうつ病など、他の条件の範囲でテストされています。現時点では、すべての臨床刺激パラダイムは、連続、開ループ刺激を採用し、これらの簡単な刺激パラダイムは、多くの場合、効果的であるが、それは彼らが大幅に病気の適切なバイオマーカーへの応答性を作り、それによって知らされ、患者に刺激を最適化することによって改善することができることが期待されている特定の方法。ここに概説された方法では、前の電池と刺激装置の内部移行および移植のために、彼らの最初の手術（電極移植）後に外部化された患者においてのADBのテストを行うことができます。この方法を使用して、それがそこに期待されている研究者は、DBSが使用されている疾患のスペクトルにわたってバイオマーカーの範囲を使用してのADBの有効性を調べることができること前後。そして、これは、慢性的に移植され、臨床現場での臨床試験につながる可能性があります。
我々が成功するために使用され、発見したプロトコルは、上記に概説されている。我々は成功したのADBを達成するためにプロセスを微調整するための重要なステップ数を見分ける。この単純なADBS設定で制御することができるパラメータは、電圧、トリガしきい値、刺激接触やランピング期間が含まれています。これらはすべて（感覚異常）のオンとオフを切り替える刺激の副作用とのバランスを考慮する必要があり、技術的な問題（再発 '自己'トリガ）と臨床効果。オンとオフの刺激を切り替えると、フィルタリングにもかかわらず、潜在的に関心のある周波数範囲に漏れることができる、というLFPの電圧依存関係のある成果をもたらす。これが深刻な場合、それもの非存在下で自己トリガにシステムを引き起こす可能性がバイオマーカー信号の上昇、 - ここでは局所場電位のベータ活性。それが効果的にADBSがすべての時間にいるので、安全であることが知られているCDBSを模倣になるので、これは安全上の問題を示すものではありません。ただし、ベータ振幅に対する反応性の欠如とCDBS以上のADBの潜在的な利点、したがって損失につながるん。我々は、必要に応じて、自己トリガは、刺激電圧を低下させるしきい値を上げるか、刺激接触を変更することによって回避することができることを見出した。刺激のオンとオフの250ミリ秒の傾斜はADBSの応答性を維持しながら、感覚異常を防止することに関して良好な妥協であることが判明した。現在、パラメータは、個々の患者に最適な応答プロファイルを達成するために、発見的に調整しなければならないと我々はまだ確実にこれを実現するために、グループレベルで適用可能な一貫性のあるルールを確認されていません。それにもかかわらず、これまで研究されたすべての患者では、我々は発見した電圧トリガー閾値と刺激接触のヒューリスティック調整が有効なのADBを有効にし、最適なパラメータが30分未満で同定された。これは、副作用（スイッチオン/オフの感覚異常）と人工物の汚染（おそらく組織電極容量に関連する）の管理がさらに調査し、より自分の最小化に関するより一般化されたルールを導き出すために理解することができることが期待されている。
探査のための潜在的なパラメータ空間も大きく、成長するバイオマーカーと刺激アルゴリズムの複雑さなど、より複雑になります。例えば、高周波電力比、位相振幅カップリングおよびβの変動は、すべてのパーキンソン9,10,12,17状態に関連することが示されている。このホワイトペーパーに記載された方法は、そのようなパラメータとその副作用プロファイルに加えて、刺激の臨床的有効性への影響を系統的に調査を有効にする必要があります。しかし、Thorough将来的にはすべてのパラメータの最適化は、むしろ臨床効果よりもバイオマーカーの応答に焦点を当てるのDBSのモデルとアルゴリズム最適化ルーチンは、パラメータの制限が経験的に検索することができるように範囲を一度促進される可能性が高い。
この方法は、従来のDBSと比較した場合に改善された電力消費および臨床的有効性を実証し、さらに、バイオマーカーおよび刺激パターニングに関する我々の理解における進歩とPDで改善される可能性を有している。 DBSは、使用されるはるかに少ないが、基礎となる病態生理学に関してよく知られており、したがって、対応するバイオマーカーが完全に決定されるべきであるまだ他の条件である。かなりの更なる研究が十分にパーキンソンでのADBの可能性を活用し、重症度および減損が時間とともに変動している他の潜在的な神経学的および神経精神状態の数は、その実現可能性を探るために必要とされている。
Disclosures
LZ、MH：コンサルタント、走行支援に言えば手数料、メドトロニック、セントジュード。 TF：コンサルタント、AbbVie医薬品、セントジュード、メドトロニック; PL：コンサルタント、スピーキング手数料、メドトロニック、セントジュード。 PB：コンサルタント、メドトロニック、サピエンス。
Acknowledgments
この方法は、健康の研究オックスフォードバイオメディカルリサーチセンター、Rosetreesトラスト研究所、ウェルカムトラスト、医学研究評議会からの資金を使用して開発されました。機能脳神経外科UCLユニットは、英国パーキンソン魅力とモニュメントトラストがサポートされています。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| StimRecord Amplifier (3-37 Hz) | In house | NA | Common mode rejection, 3-37 Hz (bandpass), x9500 amplifier. See - Eusebio, A et al16. |
| 1401 Digital acquisition unit | CED | Micro 1401-3 | |
| Spike 2 software | CED | NA | |
| Stimulator | In house | NA | Biphase, variable, ramped stimulator. See - Little et al14. |
| Gel electrode reference pad | Axelgaard | 895220 | 5 x 5 cm PALS platinum gel electrode pad |
References
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