Summary
La stimulation cérébrale profonde (Adaptive ADBS) est efficace pour la maladie de Parkinson, l'amélioration des symptômes et réduire la consommation d'énergie par rapport à la stimulation cérébrale profonde conventionnelle (des CDB). En ADBS nous suivons un biomarqueur potentiel de champ local (amplitude oscillatoire bêta) en temps réel et l'utiliser pour contrôler la synchronisation de la stimulation.
Abstract
La stimulation cérébrale profonde (Adaptive ADBS) a le potentiel d'améliorer le traitement de la maladie de Parkinson par stimulation optimisation en temps réel en fonction de la fluctuation état de la maladie et des médicaments. Dans la présente réalisation de adaptatif DBS nous enregistrons et stimuler des électrodes DBS implantées dans le noyau sous-thalamique des patients atteints de la maladie de Parkinson dans la période post-opératoire. Potentiels de champ locaux sont analogique filtré entre 3 et 47 Hz, avant d'être transmis à une unité d'acquisition de données où ils sont numériquement filtrés à nouveau autour du patient pic de bêta spécifique, rectifiées et lissés pour donner une lecture en ligne de l'amplitude bêta. Un seuil d'amplitude beta est réglé de manière heuristique, qui, s'il est dépassé, transmet un signal de déclenchement de l'appareil de stimulation. Le stimulateur alors rampes jusqu'à stimulation à une tension efficace cliniquement pré-déterminée de plus de 250 msec et continue de stimuler jusqu'à l'amplitude de bêta retombe vers le bas en dessous du seuil.Stimulation continue de cette manière avec de brefs épisodes de rampe DBS pendant les périodes de puissance bêta accrue.
L'efficacité clinique est évaluée après une période minimale de stabilisation (5 min) à travers l'évaluation de la vidéo en aveugle et aveugle de la fonction de moteur à l'aide d'une sélection de notes de l'échelle d'évaluation de la maladie de Parkinson (Unified UPDRS). Des travaux récents ont montré une réduction de la consommation d'énergie de l'ADBS, ainsi qu'une amélioration des résultats cliniques par rapport à DBS classique. ADBS chroniques pourraient maintenant être mis à l'essai dans la maladie de Parkinson.
Introduction
La maladie de Parkinson est un trouble très invalidante de mouvement dégénérative commune pour laquelle un traitement médical à long terme n'est pas satisfaisante 1. DBS est efficace pour de pointe PD médicalement réfractaire, mais est limité en termes d'efficacité, les effets secondaires et le coût 2. Stimulation conventionnelle est heuristique par un spécialiste des troubles du mouvement et laissé en marche en continu sans changement jusqu'à la prochaine visite à la clinique. Paramètres de stimulation typiques sont 60 ms de largeur d'impulsion, l'intensité de 3 V, 130 Hz et la répétition. Cependant, cette stimulation haute tension continue peut interférer avec le fonctionnement normal du moteur 3. Tout comme la stimulation cardiaque a réussi la transition de systèmes à boucle ouverte simples pour les systèmes en boucle fermée sensibles complexes, avec une amélioration associée dans les résultats, il est à espérer que DBS peut de même être améliorée en le rendant sensible aux rythmes cérébraux sous-jacents - adaptatif DBS (ADBS) 4 , 5.
En order de réaliser ADBS, il est tout d'abord essentiel d'identifier des biomarqueurs fiables de la maladie. La maladie de Parkinson est caractérisée par la bêta importante (13 à 33 Hz) des oscillations enregistrées dans l'ensemble du circuit de ganglions de la base 2. Ces oscillations bêta sont supprimées par la lévodopa et DBS en proportion à l'amélioration de l'état clinique 6,7. Ils sont stables et robustes à long terme et peuvent être enregistrées à partir des mêmes électrodes utilisées pour DBS clinique qui en fait des cibles attrayantes pour les biomarqueurs 8. En plus des oscillations bêta, une série d'autres, des biomarqueurs potentiels, plus complexes ont été identifiées qui ont été montrés pour se rapporter à la gravité des symptômes 2,9-12.
Preuve de principe de l'ADBS a été démontré dans un modèle non - primate de PD 13. Cette utilisé un seul neurone moteur cortical pour contrôler la stimulation avec le tir du neurone déclenchement DBS stimulation après un délai fixe. L'étude a indiqué que s'adapterive stimulation était plus efficace que DBS classique. Des travaux récents ont depuis étendu avec succès ADBS à l'homme, la méthode pour ce qui est présenté dans cet article JoVE 14. Cette étude a porté sur des patients atteints de la MP dans la période post-opératoire immédiate avant internalisation de leurs fils et la connexion à leur batterie / stimulateur. Oscillations bêta étaient surveillés en temps réel en ligne et utilisés pour contrôler la synchronisation de la stimulation à haute fréquence. Cela a conduit à une réduction> 50% de la consommation d'énergie et une amélioration de 25% en cas d'insuffisance du moteur par rapport à la stimulation standard. Ces résultats devront être reproduits à l'état chronique implanté où les seuils et les paramètres de stimulation efficaces peuvent changer ainsi que les niveaux de drogue. En tant que tel, il faudra peut biomarqueurs et des algorithmes de contrôle pour être ajusté et adapté en conséquence et en effet peuvent nécessiter davantage de complexité pour s'adapter à ce paramètre différent paysage. Les appareils qui sont équipés à plus long terme stimulation et l'enregistrement sont en cours de développement et mis à l'essai dans un cadre de 15 recherche. En attendant il ya un besoin pour une plate-forme qui permettra aux avantages possibles de l'adaptation DBS et les algorithmes qui sous-tendent sa performance à une évaluation plus poussée et raffiné. Il s'agit d'une étape importante, car les erreurs et les approches sous-optimales sont plus difficiles à renverser une fois les systèmes sont intériorisées pour une utilisation chronique. En outre, des études de courte durée sont nécessaires pour motiver les efforts visant à surmonter les défis implicites dans le développement du système DBS adaptation intériorisée chronique.
Le but de ce rapport des méthodes est de permettre aux chercheurs d'explorer une gamme de différents biomarqueurs et des paradigmes de stimulation chez les patients DBS et à optimiser les paramètres de manière à maximiser l'efficacité et minimiser les effets secondaires / consommation d'énergie. C'est la première méthode de son genre à être efficace chez les patients avec la maladie de Parkinson et est relativement simple et facile à appliquer encore. La méthode est conçue to étudier tout patient DBS pour qui il est un biomarqueur de LFP connu et qui dispose d'un délai d'externalisation post-opératoire (période allant jusqu'à 1 semaine lorsque les fils d'électrodes sont extra-crânienne et disponible pour l'expérimentation avant l'insertion de la batterie / stimulateur).
Protocol
1. Consentement et d'identification de biomarqueurs
Ce protocole a été examiné et approuvé par le Comité central du Service national de recherche en éthique du Sud - Oxford A.
- Identifier les sujets appropriés pour l'étude: les sujets sont ceux qui sont cliniquement identifié comme étant appropriés pour la stimulation cérébrale profonde (de la maladie de Parkinson médicalement réfractaire). Remarque: Faire un essai après l'implantation d'électrodes (jour 1) et avant le placement de la batterie / stimulateur (jour 7), tandis que les fils sont externalisées.
- Le consentement du patient pour les tests de stimulation et nuit retrait de médicaments de Parkinson.
- Après 12 h le retrait de médicaments de Parkinson, connecter les électrodes DBS externalisés à un amplificateur approprié (amplificateur doit être conçu, testé et validé la sécurité pour une utilisation neurophysiologique intracrânienne chez l'homme) 16.
- Fiche potentiel de champ local (LFP) au repos de tous les contacts bilaterally (L & R 0-3 0-3.)
- Créer des montages bipolaires (0,2 et 1,3) par soustraction d'enregistrements de contacts adjacents.
- Effectuer une analyse spectrale de puissance pour identifier spécifique au patient la fréquence bêta de pointe et bipolaire paire de contact avec la plus grande amplitude bêta pour les tests de stimulation. Remarque: la majorité des patients parkinsoniens hors médicaments ont un bêta pic 2. Si aucun pic bêta est perceptible hors médicaments, le patient doit être exclu de l'analyse car cela pourrait représenter DBS complications de ciblage.
- Sélectionnez le contact pour la stimulation monopolaire qui est comblé par paire de contact bipolaire (0,2 ou 1,3) avec la plus grande amplitude bêta.
2. Connexion du patient à l'ADBS installation
- Connecter l'électrode DBS à l'amplificateur analogique et le filtre. Remarque: filtre passe-bande entre 3-37 Hz avec x 9100 gain.
- Connectez référence à patient. Note: Référence devrait être de 5 cm x 5 cm neurostimulateur pad électrode de gel relié par un standard 2 mm monopolaire fil électrode. Placez l'électrode sur la clavicule gauche.
- Raccorder amplificateur analogique à un convertisseur A / D et le logiciel portable d'analyse du signal ordinateur de course. Deuxième étape de filtrer numériquement le signal autour du patient pic de bêta spécifique avec une bande passante de 4 Hz. Surveillance bêta amplitude et l'utiliser pour contrôler la stimulation avec un seuil prédéfini. Lisse amplitude bêta avec une fenêtre de lissage (400 msec était heuristique efficace dans cette configuration.)
- Connectez D / A gâchette pour stimulateur.
- Connectez stimulateur au patient par l'amplificateur. Remarque: Pour plus de sécurité, assurez-densités de charge sont limités à <30 μQ / cm 2 et stimulateur a entrée linéaire - fonction de sortie. Isoler optiquement toutes les connexions pour le patient. Stimulateur doit être conçu et testé à la norme EN60601-1 et autres normes de référence de la sécurité médicale.
3. Test de stimulation continue conventionnelle
- Tournez sur la stimulation à haute fréquence classiquetion, mais d'abord au zéro de tension (100 ms, 130 Hz, 0 V). Appliquer une stimulation monopolaire à un contact bipolaire comblé par paire de contact avec la plus grande amplitude bêta. Surveillance stimulateur lecture en continu tout au long de l'expérience pour s'assurer que la stimulation est livré comme prévu.
- Lentement augmenter la tension de stimulation de 0,5 V par incréments toutes les quelques minutes, à la recherche de seuil de l'effet clinique. Établir tension de stimulation cliniquement utile (généralement 1,5-3,0 V) accompagné par des effets secondaires minimes ou aucun tels que paresthésie.
4. Essai de seuil de commutation on / off et de paramétrage Trigger
- Avec la stimulation à la tension cliniquement efficace, passer le stimulateur hors de 250 msec décélération.
- Avec la stimulation à la tension cliniquement efficace, passer le stimulateur sur 250 msec montée en puissance.
- Renseignez-vous sur la paresthésie et d'autres effets secondaires possibles ont connu lors de la commutation stimulation sur et en dehors. </ Li>
- Si les effets secondaires sont présents, de réduire la tension de 0,25 V et répétez les étapes 4.1 à 4.3 ci-dessous jusqu'à ce que paresthésie sur on / off seuil de commutation.
- Par titrage trouver le seuil de paresthésie avec commutation on / off et réglez la tension juste en dessous (0,1 V) ce seuil pour des tests supplémentaires. Si cela est cliniquement inefficaces alors essayer autre contact (choisir contact 1 ou 2). Remarque: stimulateur allumage et l'extinction peuvent également chez certains patients provoquer un artefact de pointe, susceptible d'être lié à la charge de capacité à l'interface de l'électrode de tissu. Comme c'était le signal filtré passe-bande dans la bande bêta, avant de fixer un seuil de déclenchement, cet objet a été considérablement atténuée. Néanmoins, dans quelques cas, cet artefact était suffisante pour provoquer l'auto-déclenchement. Pour résoudre ce dans ces cas, nous avons réduit la tension de stimulation, et augmenté le seuil de déclenchement d'échapper à auto-amorçage. Une autre façon que ce pourrait être abordée à l'avenir si nécessaire à travers l'incorporation deun lock-out période après chaque déclenchement début pour éviter l'auto-déclenchement.
- Tournez sur la stimulation à tension juste sous le seuil de paresthésie commutation on / off déterminé ci-dessus.
- Augmenter l'amplitude beta seuil de déclenchement à un niveau qui résulte en un minimum de temps sur la stimulation tout en maintenant l'effet clinique. Objectif de réduction d'au moins 50% du temps sur la stimulation.
- Désactiver la stimulation et de laisser le patient sans stimulation (à la suite mis en place et entre les blocs de test) pendant 10 min au délavage effet de stimulation.
5. Essai des patients entre les différents stimulation Conditions
- Assurer insu des patients à tester les conditions (adaptation DBS, classique et hors).
- Appliquer chaque condition d'essai pendant au moins une période de stabilisation de 5 mn avec la condition de fonctionnement avant le début de l'essai clinique. test de Chariot état pour les sujets. Fixer la tension, la largeur d'impulsion et la fréquence de stimulation identiCally dans les conditions d'essai de sorte que la seule différence concerne le moment de la stimulation à l'égard de bêta amplitude.
- À un point fixe prédéterminé après le début de la stimulation (par exemple, au moins 300 sec), évaluer le patient en clinique pour effet dans l'échelle de notation de l'échelle UPDRS.
- évaluation d'enregistrement de la vidéo et taux aveugle par déconnecté d'experts indépendants (à l'exclusion de rigidité.)
- Effectuer une évaluation clinique en utilisant des mesures objectives (accélérométrie ou actigraphie).
Representative Results
Les résultats obtenus avec cette méthode ont été récemment publiés en utilisant ce protocole pour la bêta amplitude (figure 1) 14. Cette étude a montré que la stimulation cliniquement efficace peut être obtenue malgré une réduction> 50% de la durée de stimulation (p <0,001). Il a également été noté que le temps de la stimulation a eu tendance à baisser progressivement malgré un seuil de déclenchement constant (2-tailed, test t à 1 échantillon, t 7 = 3,2, p = 0,01). scores à moteur ont été améliorés de 66% et 50% au cours de l'ADBS dans les conditions unblinded et aveugle, respectivement. Malgré la quantité réduite de stimulation totale - résultat clinique était de 29% (p = 0,03) et 27% (p = 0,005) dans le groupe mieux ADBS comparaison avec le groupe DBS classique (non aveugle et aveuglé respectivement, Figure 2).
Figure 1. D'installation expérimentale. Montage expérimental pour la stimulation cérébrale profonde adaptation chez les sujets externalisés. Potentiel de champ local bipolaire (LFP) est passé à travers un amplificateur intégré personnalisé StimRecord qui filtre (3-37 Hz) et amplifie (x9, 100). Le signal de sortie analogique (A) est passé à une unité d'acquisition de données, qui le convertit en un signal numérique (D) qui est affiché sur un ordinateur portable. Le signal est filtré numériquement autour du pic de la bêta en temps réel et convertie en bêta amplitude par redressement et lissage. Un seuil est fixé qui déclenche une stimulation dans un montage monopolaire entre les deux électrodes bipolaires d'enregistrement lorsque l'alimentation bêta traverse le seuil. Stimulation se termine lorsque le pouvoir de bêta redescend en dessous du seuil. (Reproduit avec la permission de Annals of Neurology.) S'il vous plaît cliquer ici pour voir une larversion ger de ce chiffre.
Figure 2. Des améliorations cliniques. Moyenne ± SEM% de changement dans hémicorps scores UPDRS (articles 20, 22, et 23) avec différentes conditions de stimulation évaluée en aveugle pendant les sessions expérimentales (A) ou à partir d'enregistrements vidéo par des experts en insu (B). Astérisques indiquent des différences significatives suivantes correction pour les comparaisons multiples par la procédure de faux taux de découverte. Tous les changements sont significatifs de l'état non stimulé, à l'exception de la partition aveugle pour la stimulation aléatoire (Reproduit avec la permission de Annals of Neurology.) S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grandede ce chiffre.
Discussion
Cet article présente une nouvelle méthode pour l'étude et la validation de la stimulation cérébrale profonde adaptation chez les patients post-opératoires. Traitement DBS fait partie du traitement standard pour les PD, le tremblement essentiel et la dystonie et est mis en place et testé dans une série d'autres conditions, y compris le groupe de tête, l'épilepsie, le syndrome de Gilles de la Tourette, le trouble obsessionnel-compulsif et la dépression. À l'heure actuelle, tous les paradigmes de stimulation cliniques emploient stimulation continue, en boucle ouverte et bien que ces paradigmes de stimulation simples sont souvent efficaces, il est à espérer qu'ils peuvent être considérablement améliorées en les rendant sensibles à la maladie biomarqueurs appropriés et optimiser ainsi la stimulation de façon éclairée, le patient de manière spécifique. Le procédé, décrit ici, permet de tester chez des patients ADBS extériorisés après leur première opération (implantation d'électrodes), avant l'implantation de l'internalisation et de la batterie et de stimulateur. En utilisant cette méthode, on espère yavant que les chercheurs peuvent étudier l'efficacité de l'ADBS en utilisant une gamme de biomarqueurs dans le spectre des troubles pour lesquels DBS est utilisé. Cela peut alors conduire à des essais en milieu clinique implanté chroniquement.
Le protocole que nous avons utilisé et jugé succès est décrit ci-dessus. Nous avons discerné un certain nombre d'étapes critiques pour affiner le processus pour atteindre l'ADBS succès. Les paramètres pouvant être contrôlés dans cette configuration simple ADBS comprennent tension, seuil de déclenchement, le contact de stimulation et de la durée de rampe. Ceux-ci doivent tous être mis en balance avec les effets secondaires de commutation stimulation sur et en dehors (paresthésie), des problèmes techniques (récurrente «soi» de déclenchement) et l'efficacité clinique. Commutation sur la stimulation et provoque un arrêt artefact dépendant de la tension dans le LFP que, malgré le filtrage, peut potentiellement pénétrer dans la gamme de fréquence d'intérêt. Si cela est sévère, il peut amener le système à auto-déclenchement, même en l'absence d'unélévation dans le signal de biomarqueurs, ici-activité bêta dans le potentiel de champ local. Cela ne représente pas un problème de sécurité car elle entraîne efficacement dans l'ADBS étant tout le temps et donc imitant CDB, qui est connue pour être sûr. Toutefois, cela n'entraîne un manque de réactivité à la bêta amplitude et la perte donc tout bénéfice potentiel de l'ADBS sur CDB. Nous avons constaté que, si nécessaire, l'auto-déclenchement pourrait être évitée en réduisant la tension de stimulation, le relèvement du seuil ou de modifier le contact de la stimulation. La rampe 250 ms de stimulation sur et en dehors a été trouvé à être compromis satisfaisant en matière de prévention des paresthésies, tout en conservant la réactivité de l'ADBS. À l'heure actuelle paramètres doivent être ajustés de manière heuristique afin d'obtenir le meilleur profil de réponse chez les patients individuels et nous n'avons pas encore identifié de règles uniformes applicables au niveau du groupe pour atteindre cet fiable. Néanmoins, tous les patients étudiés jusqu'à présent, nous avons trouvéque l'ajustement de la tension de heuristique, seuil de déclenchement et le contact de stimulation efficace ADBS activé, et les paramètres optimaux ont été identifiés en moins de 30 min. Il est à espérer que la gestion des effets secondaires (de paresthésies de commutation on / off) et la contamination artefact (possiblement liés au tissu-électrode capacité) peut être étudiée davantage et mieux comprise à dégager des règles plus générales concernant leur minimisation.
L'espace des paramètres potentiel pour l'exploration deviendra également plus grande et plus complexe que la complexité des biomarqueurs et des algorithmes de stimulation poussent. Par exemple, les paramètres de puissance à haute fréquence, un couplage d'amplitude et de phase bêta variabilité ont tous été montré pour se rapporter à l'état parkinsonien 9,10,12,17. La méthode décrite dans ce document devrait permettre la recherche systématique de ces paramètres et leur effet sur l'efficacité clinique de la stimulation en plus de leur profil d'effets secondaires. Cependant, le thorough l'optimisation de tous les paramètres de l'avenir est susceptible d'être facilitée une fois les modèles DBS et routines d'optimisation algorithmique qui mettent l'accent sur la réponse du biomarqueur plutôt que les effets cliniques permettent limitation du paramètre va être recherché empiriquement.
Cette méthode a démontré une amélioration de la consommation d'énergie et l'efficacité clinique par rapport à DBS classique et a le potentiel d'être encore améliorée en PD avec l'avancement de notre compréhension en ce qui concerne les biomarqueurs et la stimulation de motifs. Dans d'autres conditions où DBS est utilisé, on sait beaucoup moins en ce qui concerne la physiopathologie sous-jacente et donc biomarqueurs correspondants sont pas encore totalement déterminé. Des recherches complémentaires importantes sont nécessaires pour exploiter pleinement le potentiel de l'ADBS dans la maladie de Parkinson, et d'explorer la faisabilité d'un certain nombre d'autres conditions neurologiques et neuropsychiatriques potentiels dans lequel la gravité et à la dépréciation fluctuent au fil du temps.
Disclosures
LZ, MH: conseil, appui de Voyage, les frais d'expression, Medtronic, St Jude. TF: conseil, AbbVie Pharmaceuticals, St Jude, Medtronic; PL: conseil, frais de langue, Medtronic, St Jude. PB: conseil, Medtronic, Sapiens.
Acknowledgments
Cette méthode a été développée à l'aide du financement du Wellcome Trust, du Medical Research Council, l'Institut national de recherche en santé du Oxford Centre de recherche biomédicale, et rosiers Trust. L'Unité de l'UCL de neurochirurgie fonctionnelle est soutenue par le Royaume-Uni appel Parkinson et le Monument Trust.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| StimRecord Amplifier (3-37 Hz) | In house | NA | Common mode rejection, 3-37 Hz (bandpass), x9500 amplifier. See - Eusebio, A et al16. |
| 1401 Digital acquisition unit | CED | Micro 1401-3 | |
| Spike 2 software | CED | NA | |
| Stimulator | In house | NA | Biphase, variable, ramped stimulator. See - Little et al14. |
| Gel electrode reference pad | Axelgaard | 895220 | 5 x 5 cm PALS platinum gel electrode pad |
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