Summary
-Convectie verbeterde levering (CED) is voorgesteld als een optie voor de behandeling van een breed scala van neurologische aandoeningen. Om professionals in de gezondheidszorg voor de invoering van CED te bereiden, zijn toegankelijk opleiding modellen nodig. We beschrijven het gebruik van agarose gel als een dergelijk model van de menselijke hersenen te testen, onderzoek en training.
Abstract
-Convectie verbeterde levering (CED) is voorgesteld als een optie voor de behandeling van een breed scala van neurologische aandoeningen. Neuroinfusion katheter CED zorgt voor positieve druk bulkstroom om grotere hoeveelheden van geneesmiddelen te leveren aan een intracraniële doelgroep dan de traditionele drug delivery methoden. De klinische bruikbaarheid van real time MRI geleide CED (rCED) ligt in het vermogen om nauwkeurig richten, bewaken therapie en identificeren complicaties. Met training, rCED is efficiënt en complicaties kunnen worden geminimaliseerd. De agarosegel model van de hersenen biedt een toegankelijke tool voor CED testen, onderzoek en opleiding. Gesimuleerde hersenen rCED laat de praktijk van de mock operatie, terwijl ook het verstrekken van visuele feedback van de infusie. Analyse van infusie maakt berekening van de verdeling fractie (Vd / Vi) waarmee de leerling de overeenstemming van het model controleren ten opzichte van menselijk hersenweefsel. Dit artikel beschrijft onze agarosegel hersenen fantoom en schetst belangrijke metrucs tijdens een CED infusie en analyse protocollen daarbij aandacht voor valkuilen geconfronteerd tijdens CED infuus voor de behandeling van neurologische aandoeningen.
Introduction
Convectie-versterkte levering (CED) is voorgesteld als een behandelingsoptie voor een breed spectrum van neurologische aandoeningen waaronder kwaadaardige hersentumoren, epilepsie, metabolische aandoeningen, neurodegeneratieve ziekten (zoals de ziekte van Parkinson) 1, beroerte en trauma 2. CED telt positieve druk bulkstroom voor de distributie van een geneesmiddel of andere infusaat. CED biedt een veilige, betrouwbare en homogene levering van moleculair gewicht, variërend van laag tot hoog, bij klinisch relevante volumes 3. Traditionele drug delivery hersenweefsel wordt ernstig beperkt door de bloed-hersen barrière 4. Gevormd door de tight junctions tussen endotheliale cellen die de capillairen in de hersenen, de bloed-hersenbarrière blokken polaire en hoogmoleculaire molecuulgewicht betreden het parenchym van de hersenen. Direct intraparenchymateuze hersenen infusie via CED kan de beperkingen van eerdere therapeutische drug delivery modaliteiten overwinnenen is het gebruik van therapeutische middelen die de bloed-hersen barrière zouden passeren en daardoor eerder beschikbaar levensvatbaar behandelingsopties 5 geweest.
Onderzoekers van de US National Institutes of Health (NIH) beschreven CED in de vroege jaren 1990 als een middel om meer medicinale concentraties dan door diffusie alleen 6-8. De eerste werkwijzen voor CED betrokken implanteren van een of meer katheters in de hersenen, het aansluiten van een infusiepomp met de katheter, en het pompen van de therapeutische middelen direct in het doelgebied. De toegenomen verspreiding fractie en relatief stabiele concentratie wordt gemeld als de positieve druk die door de infusiepomp veroorzaakt de weefsels verwijden en zorgen voor permeatie van het geneesmiddel 9.
De fundamentele techniek voor CED grotendeels hetzelfde als het eerst werd beschreven. Vooruitgang in katheterontwerp 10, infusietechniek
Agarosegel fantomen na te bootsen een aantal cruciale mechanische eigenschappen van de menselijke hersenen belangrijk voor het begrijpen van CED zoals: Vd, gel-katheter interacties, poroelastic eigenschappen, en infusie cloud morfologie 10. Mengsels van 0,2% agarosegel is aangetoond dat in vivo veranderingen in lokale poriën fractie door gel dilatatie door CED bootsen. Een soortgelijk porie aandeel hersenen stimuleert soortgelijke interacties en nauwkeurige metingen van Vd 19. Bovendien vergelijkbare concentraties van eengarose gels zoals 0,6% en 0,8% aangetoond Vertaald infusie drukprofielen naar de hersenen 20. Verder, de doorschijnende agarose gels bieden het voordeel van real-time visualisatie van de katheter en infuus reflux. Agarose gel fantomen zijn relatief goedkoop te produceren. De kosten van de agarosegel fantomen kan sleutel voor toekomstige wijdverbreide opleiding in neurologische chirurgie. Door deze eigenschappen, agarosegels een nuttig surrogaat, repliceren veel van de belangrijkste kenmerken van menselijke hersenen infusies zonder gebruik van hersenweefsel.
Zoals hierboven vermeld, beeld-geleide CED in agarosegel modellen verschaft een voordelige werkwijze voor het in vitro testen, onderzoek en training. Het doel van dit artikel is om te beschrijven hoe de agarosegel fantomen recreëren, passende CED testen en toetsen protocollen schetsen, en veel voorkomende fouten te maken tijdens CED infusies voor de behandeling van neurologische ziekte te richten.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. Voorbereiding van Gel Phantoms en Dye
- Bereid 0,2% agarosegel door het oplossen van 2 g 0,1% agarose poeder in 1000 ml gedeïoniseerd water. Roer de oplossing gedurende ongeveer 1 minuut tot een goede menging te verzekeren; en onmiddellijk de magnetron van de oplossing in intervallen van 3 min. voor 9 min of totdat duidelijk, roeren tussen de intervallen.
- Terwijl de agarosegel vloeibaar, giet de oplossing in 5 cm x 5 cm x 5 cm containers. Laat ruimte aan de bovenzijde van de houder om water toe en laat de agarosegel afkoelen en bezinken.
- Nadat de agarose gel gestold (ongeveer 1-2 uur), voeg 1 cm water aan de bovenkant van de gel en in de koelkast. Het beste is om de gel binnen 24-48 uur mengen gebruiken, maar kan worden bewaard tot week 10 gekoeld.
- Bereid een radio-contrastvloeistof in een 60 ml injectiespuit bestaande uit 50 ml van 0,017% broomfenol blauw kleurstof (BPB) en 2 mM gadoteridol radio-contrastmiddelen.
- Combineer 8,5 mg van BPB kleurstof tot 50 ml gedeïoniseerd water tot een 0,017% BPB oplossing.
- Voeg 0,2 ml van de 0,5 M gadoteridol in de 50 ml 0,017% BPB oplossing voor een 2 mM gadoteridol oplossing.
2. Voorbereiding van Infusion System
- Injectiepomp infuussysteem (aanbevolen methode): Voor de bereiding injectiepomp, bevestig de infusiekatheter direct naar de spuit door de druksensor, het verminderen van het dode volume van de infuuslijn. De purge functie van de injectiepomp worden gebruikt om de lijn van lucht te zuiveren met een bolus groter is dan het vulvolume van de katheter met een snelheid van 10 pl / min.
- Buispomp infuussysteem (alternatieve methode): Sluit de spuit met de radio-contrastvloeistof in de infusiepomp. Bevestig de druksensor om de pompuitlaat met de transducer aan de IV monitor. Bevestig een 16 G infuuskatheter het open uiteinde van de druksensor. Opmerking: Het uiteinde van de 16 G infuuskatheter een binnenste diameter van 0,2 mm en een buitendiameter van 0,35 mm. De tip is gemaakt van kwartsglas en de tip lengte 3 mm. Het verhoogt tot ongeveer 0,75 mm en blijft voor 15 mm, de katheter dan stappen in een taps toelopende wijze tot 1,6 mm of 16 G.
- Bereid je voor infusie door het zuiveren van het systeem gedurende ongeveer 15 min bij 16.667 pl / min om eventuele luchtbellen te verwijderen. Neem niet meer dan de 16.667 pl / min debiet, als de machine zal infuus worden stopgezet omdat de hoge druk in de leiding. Na het aanbrengen van de infusiekatheter om de lijn van de infuuspomp, zuivering lijnen van de lucht met behulp van de functie "bolus" op de infuuspomp verlaten.
- Bevestig de infusiekatheter monteren en traject kader aan de gel fantoom container (5 cm x 5 cm x 5 cm) en plaats in de MRI.
3. CED Gel Infusion en MR Scanning
- Nul waarde van de druk (mmHg) geregistreerd door de IV-monitor voor het begin van de infusie.
- Plaats de infuuskatheter in de agarosegel wet de infusiepomp draait op het laagste debiet mogelijk, in dit geval 1,667 ul / min.
- Begin de MR scan met de in tabel 1 vermelde parameters en de infusie met een snelheid van 1,667 pl / min. Giet de gel bij een constante snelheid totdat het totale volume toegediend 60 pl (ca. 38 min.) bereikt.
- Scan de gel continu in 3 min en 50 sec intervallen. Noteer de drukmetingen elke 60 sec. Zodra het toegediende volume 60 ul bereikt, schakelt u de infuuspomp; en volledige MR scannen terwijl het voortdurend om drukmetingen te nemen.
4. MR Data Analysis
- Voor het analyseren van de MR-beelden, gebruik dan een passende DICOM viewer met ROI segmentatie functionaliteit.
- Kies de juiste frame in elke scan gekenmerkt door de doorsnede van de katheter zoals in figuur 1.
- Met behulp van de "ROI - rechthoek" tool, selecteert u het grootste gedeelte van de gel die niet is opgenomengedeelte van de infusie. De software zal de uitgang van een gemiddelde pixeldichtheid met standaarddeviatie. Zoek de waarde die overeenkomt met drie standaardafwijkingen van het gemiddelde. Deze waarde wordt gebruikt als criterium voor het bepalen wanneer contrast aanwezig met een zekerheid van 99,7% is.
- Met behulp van de "ROI - circle" tool, omringen de injectieplaats met een voldoende grote cirkel en geven deze een unieke naam.
- Selecteer de cirkel en het gebruik van de "ROI - ingesteld pixelwaarden aan" tool, ingang drempelwaarde gevonden in stap 4.3 in "als de huidige waarde groter is dan:" en vinkje deze lijn alleen. Dan in "om deze nieuwe waarde:" vak, voer een grote waarde (25.000). Reset de pixeldichtheid van het gebied omsloten door de drempel eerder gedefinieerde selecteren.
- Vervolgens, met behulp van de "ROI - groeien regio (2D/3D segmentatie)", selecteer 2D groeiende regio, vertrouwen algoritme met de eerste straal parameter = 2, en borstel ROI tool. Klik op de binnenkant van de plaats van infusie voor de software om de totale oppervlakte berekenen of regio.
- Uitgaande van een bolvormige infuus wolk, berekent het volume van diffusie vanuit het gebied via de volgende vergelijking: V = 4/3π (√ (Area / π)) 3
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Interpreteren en analyseren van CED infusies betrekken een aantal belangrijke factoren zoals distributie fractie en infusaat reflux. De verdeling breuken hangt sterk af van de berekening van de Vd. Daarom nauwkeurige interpretatie van de MR-beelden is van cruciaal belang. Wij stellen een semi-automatische methode voor het betrouwbaar weergeven van deze metingen zoals hierboven vermeld. Deze methoden objectief bepalen de dwarsdoorsnede van de infusaat wolk en een geschatte radius. Terwijl variabele, in agarosegel het infuus wolk bleek vaak bolvormig. Uitgaande van een bolvormige infusaat wolk kan deze straal worden gebruikt om te bepalen de Vd voor de CED infusie. Vd / Vi voor de agarosegel infusie kan dan worden berekend door het gemeten volume toegediend. Agarosegel op 0,2% concentratie is een redelijke weergave van hersenweefsel bewezen met een Vd / Vi verhouding van 5.0 10, vallen in tussen de gemeten Vd / Vi verhoudingen van hersenweefsel variërend 3,1-5,20, 21, 22.
De druk metingen tijdens de infusie CED ook belang om de infusie stabiel en constant. Gedetecteerde drukpieken kunnen fouten aan te geven in het infuus, zoals luchtbellen of blokkades in de katheter. Het drukprofiel van de infusie wordt verwacht initieel piek weer terug tot een relatief stabiel plateau voor de duur van de infusie 20.
Het belangrijkste nadeel van het succes van de infusie lucht in de infusielijn. Lucht verandert de meting van de infusie druk en het volume van de kleurstof worden toegediend. Het kan ook leiden tot lokale weefsel verstoring en invloed op de verdeling van de infuusvloeistof. Een succesvolle studie werd uitgevoerd met coaxiale katheters die parameters aan de door de lucht ontsnappen in plaats van de infusie 23 effecten te minimaliseren of te elimineren opgeleverd. Uit onze studie, identificeren we een behoefte aan toekomstige investigties in de juiste methoden van CED infusies waarbij enkele canule katheters zoals de SmartFlow katheter om even te minimaliseren of de aanwezigheid van lucht te verwijderen.
Een belangrijke parameter voor het identificeren van de aanwezigheid van lucht in de infuuslijn is infusiedruk. Zoals blijkt uit de infusie druk (mmHg) lijn in figuur 2, is er een piek in de infusielijn druk tegelijkertijd dat lucht in de katheter lijn. Het vergelijken van de drukmetingen aan de MR afbeelding timestamps, kan een druk spike de aanwezigheid van een luchtbel voorafgaand aan MR afbeelding bevestiging geven. Dit suggereert druk kan een potentiële waarschuwing marker voor het opsporen en voorkomen van de ongepaste levering van de lucht in vivo. Er was tijd tussen de eerste piek in de druk en wanneer de lucht daadwerkelijk in de gel werd geleverd. Dat is belangrijk op te merken aangezien de lucht niet worden toegediend in de hersenen tijdens een feitelijke procedure. Als verhoogde druk was waarneembareed in een concreet geval kan er voldoende tijd om lucht houden van het bereiken van de infusie in de hersenen.
Wanneer de lucht de kathetertip bereikt, kan de groei van de luchtbel worden gezien in de MR-beelden zoals getoond in figuur 3, panelen AF. De luchtbel veroorzaakt uitbreiding en onregelmatigheid van de kleurstof eikel en ook verandert de meting van Vd. Het is dus belangrijk een methode te identificeren en valideren het systeem dat consequent zorgt het verstoken van lucht voorafgaand aan het plaatsen van de katheter, waardoor bepaalde lucht niet de infusie afbreuk te bereiden. Een manier om lucht in de katheter te voorkomen kan de infusie beginnen voorafgaand aan het inbrengen van de katheter in de agarosegel.
Terugstromen van de infusaat langs de katheter-gel-interface kan de infusie nadelig beïnvloeden doordat de infusaat naar het doel af te sluiten. Terwijl terugstroom kunnen op elk moment tijdens een infusie, is er een verhoogde incidentie van terugstroming bij t hij start van de infusie en bij verhoging van de infusiesnelheid 10. Terugstroom is ook in verband met de aanwezigheid van luchtbellen catheterinsertieplaatsen techniek, en de katheter ontwerp, hoewel terugstroom kan nog steeds optreden, ondanks controle voor deze variabelen 23. Terugstroming te minimaliseren, werd een getrapte, reflux resistente katheter en de infusiesnelheid werd constant en zo laag mogelijk (1,667 pl / min) gehouden. Men kan ook onnodige terugstroom te voorkomen door te voorkomen dat de druk spikes. Samen met de katheter diameter zijn de eerste infusie drukpieken (IIPS) (behorende bij de uitzetting van een end-katheterverstopping) blijkt de kans dat terugstroming optreedt toenemen. Daarom werd een "trickle"-techniek gebruikt wanneer de infusie werd begonnen met de minimaal vlak voor inbrengen. Poreus membraan katheters, evenals klep tip catheter ontwerpen, zijn voorgesteld om eind poort afsluitingen en bijbehorende IIPS verzachten.
tent "fo: keep-together.within-page =" altijd ">
Tabel 1. Imaging parameters en waarden voor de MR scan van de infusie.
. Figuur 1 Paneel 1 toont een foto van de catheter mount en een MR beeld van de agarosegel toont een dwarsdoorsnede van infusiekatheter agarosegel naast paneel 2 met Etiketten als volgt:. De MR zichtbare traject gids kan worden gezien door labels A en B, de infuuskatheter op label C, het water boven op de agarosegel op label D, bundeling contrastmiddel in de gel watergrensvlak op label E, de agarosegel op label F en de infusie wolk label G.
Figuur 2. Grafiek aantonen dat de effecten van lucht op de CED infusie. Air werd opgemerkt in de infuuslijn 15 min in de infusie. Op 17 min een piek in de druk werd geregistreerd, zoals getoond door de groene lijn. De luchtbel heeft ook een drastische invloed op de Vd en Vd / Vi verhouding zoals gezien door de blauwe en bruine stippellijnen respectievelijk. Bij lucht die de lijn, de Vd spiked van ongeveer 5 tot 9 pl; terwijl de Vi bleef lineair. Klik hier om een grotere versie van deze afbeelding te bekijken.
Figuur 3. Magnetische resonantie beelden tonengroei van de infusie wolk en ingesloten luchtbellen. eerste beeld toont de gel voor het inbrengen van de katheter, het tweede beeld toont het inbrengen van de katheter na het begin van de infusie, en de daaropvolgende tijdsverloop weergegeven in ongeveer 4-min intervallen . De luchtbel vertekent de ware omvang van de infusaat cloud en voorkomt nauwkeurige meting van Vd. Lucht werd waargenomen vóór de MR scan invoeren van de infuuskatheter. Panelen AF AF punten overeen met figuur 2, waaruit de voortgang van de infusie.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
De kritische stappen voor het welslagen van de infusie zijn: zuiveren van het infusielijn lucht, mengen van de agarosegel analyse van de MR data, met kleine binnenste katheter diameters, met getrapte katheterontwerpen terugstroming minimaliseren, en minimaliseren de druk gevoeld door de gel of weefsel waarin het geneesmiddel wordt toegediend. Zoals eerder vermeld, het belangrijkste nadeel van het succes van de infusie infusielijn lucht. Correct en grondig te zuiveren van het infuus lijn van de lucht is van cruciaal belang om ervoor te zorgen geen lucht het infuus binnenkomt. Even belangrijk is het mengen van de agarosegel. Onjuiste synthese van de gel kan leiden tot grote variaties in concentratie en consistentie, waardoor schommelingen in infuusvloeistof distributie veroorzaken. Consistente MR data-analyse is de sleutel voor nauwkeurige en objectieve metingen van Vd en Vd / Vi verhoudingen. Juist na de stappen in het protocol voorziet in een consistente methode voor het analyseren van de MR data.
t "> Maar deze technieken zijn niet zonder beperkingen. Bij het plaatsen van de katheter, kan de agarosegel breuk of verscheuren onvoorspelbaar 10. Deze onvoorspelbaarheid van de agarosegel veroorzaken veranderingen in de gel-katheter interface waardoor het verschilt van menselijk hersenweefsel en onbruikbaar. extra beperkingen voortvloeien uit uitgaande van een sferische infusie wolk ter berekening van Vd. terwijl sferische infusie bewolking was gemeen met infusies in agarosegel proberen de infusie in vivo reproduceren kan verschillende resultaten opleveren. hersenweefsel is anisotroop, meer heterogeen en bevat meer regionale anatomische grenzen dan agarosegel en daarom zal variatie veroorzaken infusie cloud morfologie 10. Het is belangrijk op te merken dat deze Vd grove werden benaderd zonder rekening te houden met de aanwezigheid van magnetische susceptibiliteit artefacten, die het signaal kan afnemen intensiteit van het infusaat cloud. Voor de toepassing van deze manuscript we de aanname van anisotrope diffusie en we begrijpen dat dit een schatting is. Bijkomende wijzigingen in de huidige techniek bestaan consistentie en nauwkeurigheid van de resultaten te verbeteren. Wijzigingen kunnen aanvullende zuivering van de lijnen onder aan de lucht verder te voorkomen in de infusie of met behulp van software om een 3D volume te voorkomen, uitgaande van een bolvormige infusaat wolk meer nauwkeurig te berekenen. Werkwijzen computermodellen zoals beschreven door Linninger et al.. Kan worden gebruikt om nauwkeuriger voorspellen en CED infusie wolk volume 24, 25 gemeten.Vergeleken met bestaande methoden die kadavers of dierlijk hersenweefsel nodig, agarosegel biedt een meer toegankelijke model voor CED testen. De doorschijnende aard agarosegel biedt ook real-time visualisatie van de infusie. Deze real-time visualisatie geeft de cursist de mogelijkheid om reflux of luchtbellen in de infusie voordat het wordt gedetecteerd door de MR, allegevolg voor snelle correctie en wijziging. Voor toekomstige toepassingen, agarosegel biedt de toegankelijke modellen nodig is voor toekomstige testen, onderzoek en opleiding in de CED.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende financiële belangen.
Acknowledgments
De auteurs willen graag de medewerkers bedanken van de MRI-faciliteiten van het Semmes-Murphey Clinic, Memphis, Tennessee evenals de Neurosurgical afdeling van de Universiteit van Tennessee Health Science Center in Memphis, Tennessee.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Prohance | Bracco | Gadoteridol radio contrast media | |
| Bromophenol blue dye | Biorad | 161-0404 | Dye for infusate visualization |
| Agarose gel powder | Biorad | 161-3101EDU | Agarose powder for creating gels |
| Medrad Veris MR Vital Signs Monitor | Medrad | MR safe infusion pressure monitor | |
| 16 G SmartFlow Catheter | SurgiVision | Infusion catheter | |
| Medrad Continuum MR Infusion System | Medrad | MR safe infusion pump | |
| SMART Frame MRI Guided trajectory frame | ClearPoint | Infusion catheter frame | |
| Osirix imaging software and DICOM Viewer | Osirix Imaging Software | OsiriX 32-bit DICOM Viewer |
References
- Miranpuri, G. S., et al. Gene-based therapy of Parkinson's Disease: Translation from animal model to human clinical trial employing convection enhanced delivery. Annals of Neurosciences. 19, 133-146 (2012).
- Sillay, K., Hinchman, A., Akture, E., Salamat, S., Miranpuri, G., Williams, J., Berndt, D. Convection Enhanced Delivery to the Brain: Preparing for Gene Therapy and Protein Delivery to the Brain for Functional and Restorative Neurosurgery by Understanding Low-Flow Neurocatheter Infusions Using the Alaris® System Infusion Pump. Annals of Neurosciences. 20, (2013).
- Song, D. K., Lonser, R. R. Convection-enhanced delivery for the treatment of pediatric neurologic disorders. Journal of child neurology. 23, 1231-1237 (2008).
- Bobo, R. H., et al.
- Debinski, W., Tatter, S. B. Convection-enhanced delivery for the treatment of brain tumors. Expert review of neurotherapeutics. 9, 1519-1527 (2009).
- Morrison, P. F., Laske, D. W., Bobo, H., Oldfield, E. H., Dedrick, R. L. High-flow microinfusion: tissue penetration and pharmacodynamics. The American journal of physiology. 266, 292-305 (1994).
- Nguyen, T. T., et al. Convective distribution of macromolecules in the primate brain demonstrated using computerized tomography and magnetic resonance imaging. Journal of neurosurgery. 98, 584-590 (2003).
- Lonser, R. R., et al. Successful and safe perfusion of the primate brainstem: in vivo magnetic resonance imaging of macromolecular distribution during infusion. Journal of neurosurgery. 97, 905-913 (2002).
- Raghavan, R., et al. Convection-enhanced delivery of therapeutics for brain disease, and its optimization. Neurosurg Focus. 20, (2006).
- Sillay, K., et al. Benchmarking the ERG valve tip and MRI Interventions Smart Flow neurocatheter convection-enhanced delivery system's performance in a gel model of the brain: employing infusion protocols proposed for gene therapy for Parkinson's disease. Journal of neural engineering. 9, (2012).
- Schomberg, D., Wang, A., Marshall, H., Sillay, K., Miranpuri, G. Ramped-Rate vs. continuous rate infusions: An in vitro comparison of Convection Enhanced Delivery protocols. Annals of Neurosciences. 20, (2013).
- Sillay, K. A., et al. Perioperative Brain Shift and Deep Brain Stimulating Electrode Deformation Analysis: Implications for rigid and non-rigid devices. Ann Biomed Eng. 41, 293-304 (2013).
- Brodsky, E., Block, W., Alexander, A., Emborg, M., Ross, C., Sillay, K. Intraoperative Device Targeting using Real-Time MRI. Biomedical Sciences and Engineering Conference, BSEC. , (2011).
- Sillay, K., et al. Strategies for the delivery of multiple collinear infusion clouds in convection-enhanced delivery in the treatment of Parkinson's disease. Stereotactic and functional neurosurgery. 91, 153-161 (2013).
- Brady, M. L., et al. Pathways of infusate loss during convection-enhanced delivery into the putamen nucleus. Stereotactic and functional neurosurgery. 91, 69-78 (2013).
- White, E., et al. An evaluation of the relationships between catheter design and tissue mechanics in achieving high-flow convection-enhanced delivery. J Neurosci Methods. 199, 87-97 (2011).
- Fiandaca, M. S., Forsayeth, J. R., Dickinson, P. J., Bankiewicz, K. S. Image-guided convection-enhanced delivery platform in the treatment of neurological diseases. Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. 5, 123-127 (2008).
- Jagannathan, J., Walbridge, S., Butman, J. A., Oldfield, E. H., Lonser, R. R. Effect of ependymal and pial surfaces on convection-enhanced delivery. Journal of neurosurgery. 109, 547-552 (2008).
- Chen, Z. J., Broaddus, W. C., Viswanathan, R. R., Raghavan, R., Gillies, G. T. Intraparenchymal drug delivery via positive-pressure infusion: experimental and modeling studies of poroelasticity in brain phantom gels. IEEE transactions on bio-medical engineering. 49, 85-96 (2002).
- Chen, Z. J., et al. A realistic brain tissue phantom for intraparenchymal infusion studies. Journal of neurosurgery. 101, 314-322 (2004).
- Richardson, R. M., et al. Interventional MRI-guided Putaminal Delivery of AAV2-GDNF for a Planned Clinical Trial in Parkinson's Disease. Mol Ther. 19, 1048-1057 (2011).
- Thorne, R. G., Hrabetova, S., Nicholson, C. Diffusion of epidermal growth factor in rat brain extracellular space measured by integrative optical imaging. Journal of neurophysiology. 92, 3471-3481 (2004).
- Panse, S. J., Fillmore, H. L., Chen, Z. J., Gillies, G. T., Broaddus, W. C. A novel coaxial tube catheter for central nervous system infusions: performance characteristics in brain phantom gel. J Med Eng Technol. 35, 408-414 (2010).
- Linninger, A. A., Somayaji, M. R., Zhang, L., Smitha Hariharan, M., Penn, R. D. Rigorous mathematical modeling techniques for optimal delivery of macromolecules to the brain. IEEE transactions on bio-medical engineering. 55, 2303-2313 (2008).
- Sampson, J. H., et al. Clinical utility of a patient-specific algorithm for simulating intracerebral drug infusions. Neuro-oncology. 9, 343-353 (2007).
