Summary
Entrega potenciada por convección (CED) se ha propuesto como una opción de tratamiento para una amplia gama de enfermedades neurológicas. Con el fin de preparar a los profesionales de atención de salud para la adopción del CED, se necesitan modelos de formación accesibles. Se describe el uso de gel de agarosa como tal modelo del cerebro humano para la prueba, la investigación y la capacitación.
Abstract
Entrega potenciada por convección (CED) se ha propuesto como una opción de tratamiento para una amplia gama de enfermedades neurológicas. Neuroinfusion catéter CED permite un flujo mayor presión positiva para ofrecer una mayor cantidad de productos terapéuticos para lograr un objetivo intracraneal que los métodos de administración de fármacos tradicionales. La utilidad clínica de la resonancia magnética en tiempo real guiado CED (rCED) se encuentra en la capacidad de localizar con precisión, seguimiento de la terapia, e identificar complicaciones. Con el entrenamiento, rCED es eficiente y las complicaciones puede ser minimizado. El modelo en gel de agarosa del cerebro proporciona una herramienta accesible para las pruebas de CED, la investigación y la capacitación. Cerebro simulado rCED permite la práctica de la cirugía simulada mientras que también proporciona una retroalimentación visual de la infusión. Análisis de infusión permite el cálculo de la fracción de distribución (Vd / Vi) permitiendo que el aprendiz para verificar la similitud del modelo en comparación con el tejido cerebral humano. En este artículo se describe nuestra fantasma cerebro en gel de agarosa y se esbozan importante metrics durante una infusión y análisis CED protocolos mientras que abordan problemas más comunes que enfrentan durante la CED de infusión para el tratamiento de enfermedades neurológicas.
Introduction
Entrega potenciada por convección (CED) se ha propuesto como una opción de tratamiento para un amplio espectro de trastornos neurológicos que incluyen tumores malignos cerebrales, epilepsia, trastornos metabólicos, enfermedades neurodegenerativas (como la enfermedad de Parkinson) 1, derrames cerebrales y trauma 2. CED emplea flujo mayor presión positiva para la distribución de un fármaco u otro líquido de infusión. CED proporciona la entrega segura, fiable y homogénea de compuestos de bajo peso molecular, que van de menor a mayor, con un volumen clínicamente relevantes 3. Administración de fármacos tradicional al tejido cerebral está severamente restringido por la barrera sangre-cerebro 4. Formado por las uniones estrechas entre las células endoteliales que forman los capilares en el cerebro, los bloques de barrera de sangre-cerebro polar y moléculas de alto peso molecular a partir de entrar en el parénquima del cerebro. Perfusión cerebral intraparenquimatosa directo vía CED puede superar las limitaciones de las modalidades de administración de fármacos terapéuticos anterioresy permite el uso de agentes terapéuticos que no cruzaría la barrera sangre-cerebro, y por lo tanto han sido previamente disponible como opciones de tratamiento viables 5.
Investigadores de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. (NIH) describen CED a principios de 1990 como un medio para alcanzar mayores concentraciones terapéuticas de medicamentos que por simple difusión 6-8. Los primeros métodos de CED consistió en implantar uno o más catéteres en el cerebro, la conexión de una bomba de infusión para el catéter, y el bombeo de los agentes terapéuticos directamente en la región objetivo. Se informó que el aumento de la fracción de distribución y concentración relativamente estable a ocurrir como la presión positiva creada por la bomba de infusión hace que los tejidos se dilaten y permiten la permeación del fármaco 9.
La técnica fundamental para CED sigue siendo en gran medida el mismo que se describió por primera vez. Los avances en el diseño del catéter 10, técnica de infusión
Fantasmas en gel de agarosa imitan varias propiedades mecánicas cruciales del cerebro humano importantes para la comprensión de CED tales como: Vd, interacciones de gel en catéter, propiedades poroelásticos, y la morfología de infusión nube 10. Las mezclas de 0,2% de gel de agarosa se ha demostrado para imitar los cambios en vivo en la fracción de poros locales causadas por la dilatación de gel debido a la CED. Una fracción de poro similar a cerebro humano promueve interacciones similares y mediciones precisas de Vd 19. Adicionalmente, concentraciones similares de ungeles garose tales como 0,6% y 0,8% han demostrado perfiles de presión de infusión similares al cerebro 20. Además, los geles de agarosa translúcidas proporcionan la ventaja de visualización en tiempo real de la colocación del catéter de infusión y el reflujo. Fantasmas en gel de agarosa son relativamente baratos de producir. El costo de los fantasmas de gel de agarosa puede ser clave para la formación generalizada en toda futura cirugía neurológica. Debido a estas propiedades, geles de agarosa proporcionan un sustituto útil, la replicación de muchos de los atributos clave de infusiones cerebrales humanos sin el uso de tejido cerebral.
Como se indicó anteriormente, guiado imagen-CED en modelos de gel de agarosa proporciona un beneficioso método in vitro para la prueba, la investigación y la capacitación. El propósito de este artículo es describir cómo recrear fantasmas gel de agarosa, para delinear los protocolos de ensayos y análisis CED sean apropiados, y para hacer frente a los errores comunes que enfrentan durante las infusiones CED para el tratamiento de enfermedades neurológicas.
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Protocol
1. Preparación de Gel Phantoms y tinte
- Preparar 0,2% de gel de agarosa disolviendo 2 g de 0,1% de polvo de agarosa en 1000 ml de agua desionizada. Se agita la solución durante aproximadamente 1 min para asegurar una mezcla adecuada; y microondas inmediatamente la solución en 3 minutos durante 9 minutos o hasta que quede transparente, revolviendo entre los intervalos.
- Mientras que el gel de agarosa es líquido, vierta la solución en 5 cm x 5 cm x 5 cm contenedores. Deje espacio en la parte superior del contenedor para agregar el agua y permitir que el gel de agarosa se enfríe y se asiente.
- Una vez que el gel de agarosa se ha solidificado (aproximadamente 1-2 horas), añadir 1 cm de agua a la parte superior del gel y refrigerar. Lo mejor es usar el gel dentro de 24 a 48 h de la mezcla, pero puede ser almacenado hasta por una semana refrigerado 10.
- Preparar un colorante de radio-contraste en una jeringa de 60 ml que consiste en 50 ml de 0,017% de bromofenol colorante azul (BPB), y 2 mM de gadoteridol medios de comunicación de radio-contraste.
- Combine 8,5 mg de tinte BPB a 50 ml de agua desionizada para crear una solución de 0,017% de BPB.
- Añadir 0,2 ml de solución madre 0,5 M gadoteridol a la solución 50 ml de BPB 0,017% para crear una solución gadoteridol 2 mM.
2. Preparación de Sistema de Infusión
- Sistema de infusión de la bomba de jeringa (método preferido): Para la preparación de bomba de jeringa, sujetar el catéter de infusión directamente a la jeringa a través del sensor de presión, lo que reduce el volumen muerto de la línea de infusión. La función de purga de la bomba de jeringa puede ser utilizado para limpiar la línea de aire usando un bolo mayor que el volumen de cebado del catéter a una velocidad de 10 l / min.
- Sistema de infusión de la bomba de tubo (método alternativo): Conecte la jeringa que contiene el tinte de radio-contraste con la bomba de infusión. Una el sensor de presión a la salida de la bomba con el transductor conectado al monitor IV. Adjuntar un catéter de infusión 16 G para el extremo abierto del sensor de presión. Nota: La punta del G catéter de infusión 16 tiene un diámetro internometro de 0,2 mm y un diámetro exterior de 0,35 mm. La punta está hecha de sílice fundida y la longitud de la punta es de 3 mm. Aumenta a aproximadamente 0,75 mm y se prolonga durante 15 mm, el catéter luego intensifica de forma cónica de 1,6 mm o 16 G.
- Preparar para perfusión purgando el sistema durante aproximadamente 15 min a 16.667 l / min para eliminar las burbujas de aire. No exceda el caudal 16.667 l / min, ya que la máquina dejará de infusión debido a la alta presión de la línea. Después de fijar el catéter de infusión a la línea de salida de la bomba de infusión, líneas de purga de aire mediante el uso de la función "bolo" en la bomba de infusión.
- Fije el soporte del catéter de infusión y el marco de la trayectoria al contenedor fantasma gel (5 cm x 5 cm x 5 cm) y el lugar en el MRI.
3. CED Gel de infusión y MR escaneo
- Poner a cero el valor de la presión (mmHg) registrado por el monitor IV antes de comenzar la perfusión.
- Inserte el catéter de infusión en el gel de agarosa wITH la bomba de infusión funcionando a la velocidad de flujo más bajo posible, en este caso 1.667 l / min.
- Comenzar la exploración de RM, utilizando los parámetros listados en la Tabla 1, y continuar la infusión a un ritmo de 1.667 l / min. Infundir el gel a una velocidad constante hasta que el volumen total infundido alcanza 60 l (aproximadamente 38 min).
- Explore el gel de forma continua en 3 minutos y los intervalos de 50 seg. Registre las lecturas de presión cada 60 seg. Una vez que el volumen infundido alcanza 60 l, apague la bomba de infusión; y la RM completa sin dejar de grabar lecturas de la presión.
4. Análisis de datos MR
- Para el análisis de las imágenes de RM, utilice un visor DICOM apropiada con la funcionalidad de segmentación ROI.
- Seleccione el marco correcto en cada escanear marcado por la sección transversal del catéter según se ve en la Figura 1.
- Usando el "retorno de la inversión - rectángulo" de herramientas, seleccione la porción más grande del gel que no incluye ningunaporción de la zona de infusión. La salida de la voluntad de software una densidad media de píxeles con una desviación estándar. Encuentre el valor que corresponde a tres desviaciones estándar de la media. Este valor se utiliza como umbral para determinar cuando el contraste está presente con un nivel de confianza del 99,7%.
- Usando el "retorno de la inversión - el círculo" de la herramienta, rodear el lugar de la infusión con un gran círculo lo suficiente y dar a esto un nombre único.
- Seleccione el círculo y con el "retorno de la inversión - valores de los píxeles se ajusta en" herramienta, valor de umbral de entrada se encuentra en el paso 4.3 en "si el valor actual es mayor que:" y checkmark esta línea solamente. Luego, en "a este nuevo valor:", introduzca un valor grande (25.000). Reiniciar la densidad de píxeles para seleccionar el área abarcada por el umbral previamente definido.
- A continuación, utilizando el "retorno de la inversión - crecer región (2D/3D segmentación)" de herramientas, seleccione la región 2D crece, el algoritmo de la confianza con el parámetro radio inicial = 2, y el ROI cepillo. Haga clic dentro de la zona de infusión para el software para calcular la superficie total of esta región.
- Suponiendo una nube de infusión esférica, calcular el volumen de difusión desde la zona a través de la siguiente ecuación: V = 4/3π (√ (Área / π)) 3
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Representative Results
Interpretar y analizar infusiones CED implican varios factores importantes, como la fracción de distribución y el reflujo líquido de infusión. El cálculo de la fracción de distribución depende en gran medida en el cálculo de la Vd. Por lo tanto, la correcta interpretación de las imágenes de RM es fundamental. Se propone un método semi-automatizado para reproducir de forma fiable estas mediciones como se indica anteriormente. Estos métodos de determinar objetivamente el área de la sección transversal de la nube de líquido de infusión y un radio aproximado. Si bien la variable, en un gel de agarosa de la nube de infusión a menudo resultó esférica. Suponiendo una nube de infuso esférica, este radio se puede utilizar para determinar la Vd para la infusión CED. Vd / VI para la infusión en gel de agarosa a continuación, se puede calcular con el volumen medido infundido. En gel de agarosa a una concentración de 0.2% ha demostrado ser una representación razonable de tejido cerebral con una relación Vd / Vi de 5.0 10, cayendo en medio de medidas proporciones Vd / Vi de tejido cerebral que van desde 3,1 hasta 5,20; 21, 22.
Las mediciones de presión tomadas durante la infusión CED también son importantes para garantizar la infusión se mantiene estable y constante. Picos de presión detectada puede indicar errores en la infusión, tales como burbujas de aire o bloqueos en el catéter. Se espera que el perfil de presión de la infusión a pico inicialmente antes de disminuir a una meseta relativamente estable durante la duración de la infusión 20.
El detrimento principal para el éxito de la infusión es de aire en la línea de infusión. Aire altera la medición de la presión de infusión, así como el volumen del colorante se está infundiendo. También puede causar la interrupción del tejido local y afectar la distribución del líquido de infusión. Un estudio éxito se realizó utilizando catéteres coaxiales que produjeron parámetros para minimizar o eliminar los efectos producidos por el escape de aire en el sitio de infusión 23. De nuestro estudio, identificamos la necesidad de futuro investigciones en métodos apropiados de infusiones CED utilizando catéteres cánula individuales tales como el catéter SmartFlow para reducir al mínimo igual o eliminar la presencia de aire.
Un parámetro clave para la identificación de la presencia de aire en la línea de infusión es la presión de infusión. Como se muestra por la línea de presión de infusión (mmHg) en la figura 2, hay un aumento en la presión de la línea de infusión al mismo tiempo que se introduce aire en la línea de catéter. La comparación de las lecturas de la presión a la imagen de las marcas de tiempo de RM, un pico de presión puede indicar la presencia de una burbuja de aire antes de la confirmación de la imagen de RM. Esto sugiere la presión puede ser un marcador potencial de peligro para la detección y la prevención de la entrega inadecuado de aire in vivo. Hubo tiempo entre el pico inicial en la presión y cuando el aire ha sido efectivamente entregado en el gel. Es importante tener en cuenta ya que el aire no debe ser infundida en el cerebro durante un procedimiento real. Si aumento de la presión era Observed en un caso real que puede haber tiempo suficiente para que el aire llegue al lugar de la perfusión en el cerebro.
Una vez que el aire alcanza la punta del catéter, el crecimiento de la burbuja de aire se puede ver en las imágenes de RM como se muestra en la Figura 3, paneles de AF. La burbuja de aire causa el agrandamiento y la irregularidad de la bellota de tinte y también altera la medición de Vd. Por lo tanto, es importante identificar y validar un método para preparar el sistema que asegura constantemente que está desprovista de aire antes de colocar el catéter, asegurándose de aire no afecta la infusión. Una forma de evitar que el aire que entra en el catéter puede ser para comenzar la infusión antes de la inserción del catéter en el gel de agarosa.
Reflujo del líquido de infusión a lo largo de la interfaz de catéter-gel puede afectar negativamente a la infusión al permitir que el líquido de infusión para salir del objetivo. Mientras que el flujo de retorno puede ocurrir en cualquier momento durante una infusión, hay un aumento de la incidencia de reflujo en t se inicia la infusión y al aumentar la velocidad de infusión 10. Reflujo también se ha asociado con la presencia de burbujas de aire, la técnica de inserción del catéter, y el diseño del catéter, aunque el flujo de espalda todavía puede ocurrir a pesar de controlar por estas variables 23. Para reducir al mínimo el reflujo, se utilizó un catéter reforzado resistente a reflujo, y la velocidad de infusión se mantuvo constante y tan bajo como sea posible (1,667 l / min). También se puede evitar el flujo de retorno innecesario mediante la prevención de picos de presión. Junto con diámetro del catéter, los picos de presión de infusión iniciales (SIPI) (asociado con la expulsión de una oclusión-catéter final) han sido demostrado que aumenta la probabilidad de que se produzca el reflujo. Por lo tanto, se utilizó una técnica de "goteo", donde se inició la infusión a un ritmo mínimo justo antes de la inserción. Catéteres membrana porosa, así como diseños de catéter punta de la válvula, se han propuesto para mitigar oclusiones de puerto finales y IIPS asociado.
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Tabla 1 Parámetros y valores utilizados para la exploración de RM de la infusión de imagen..
. Figura 1 Panel 1, que muestra una imagen de la sonda de montaje y una imagen de resonancia magnética del gel de agarosa que muestra una sección transversal del catéter de infusión en gel de agarosa al lado del panel 2 que contiene las etiquetas de la siguiente manera:. La guía de trayectoria visible MR se puede ver por las etiquetas A y B, el catéter de infusión por el sello C, el agua en la parte superior del gel de agarosa por etiqueta D, puesta en común de agente de contraste en la interfase agua del gel por la etiqueta E, el gel de agarosa por etiqueta F, y la nube de infusión por etiqueta G.
Figura 2. Gráfico que demuestra los efectos del aire en la infusión CED. Aire se observó en la línea de infusión 15 min en la infusión. A los 17 min un aumento en la presión se registró, como se muestra por la línea verde. La burbuja de aire también tiene un efecto drástico en la proporción Vd y Vd / Vi como se ve por las líneas de trazos azul y marrón, respectivamente. Al aire que entra en la línea, el Vd se disparó de aproximadamente 5-9 l; mientras que el Vi permaneció lineal. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3. Imágenes de resonancia magnética que muestrael crecimiento de la nube de infusión y la burbuja de aire encerrado. La primera imagen muestra el gel antes de la inserción del catéter, la segunda imagen muestra la inserción del catéter después de comenzar la infusión, y la posterior lapso de tiempo se muestra es en intervalos de aproximadamente 4-min . La burbuja de aire distorsiona el verdadero volumen de la nube de infusión e impide una medición precisa de Vd. Aire fue visto entrar en el catéter de infusión inmediatamente antes de la exploración de RM. Paneles AF corresponden a puntos de AF en la Figura 2, lo que demuestra la progresión de la infusión.
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Discussion
Los pasos críticos para garantizar el éxito de la infusión son: purgar la línea de infusión de aire, mezclando el gel de agarosa, el análisis de los datos de RM, utilizando pequeños diámetros de catéter interno, utilizando escalonada diseños de catéter para reducir al mínimo el reflujo, y la minimización de la presión sentida por el gel o tejido en el que se está infundiendo el fármaco. Como se dijo anteriormente, en detrimento principal para el éxito de la infusión es la línea de aire de infusión. Correctamente ya fondo de purgar la línea de infusión de aire es crítica para asegurar que no entra aire en la infusión. Igualmente importante es la mezcla del gel de agarosa. Síntesis inadecuada del gel podría dar lugar a grandes variaciones en la concentración y consistencia, que a su vez hará que las fluctuaciones en la distribución del líquido de infusión. Análisis de datos MR consistente es clave para mediciones precisas y objetivas de Vd y relaciones Vd / Vi. Precisamente siguiendo los pasos descritos en el protocolo proporciona un método consistente para el análisis de los datos de RM.
t "> Sin embargo, estas técnicas no son sin limitaciones. Al insertar el catéter, el gel de agarosa se puede fracturar o lacerar impredecible 10. Esta naturaleza impredecible del gel de agarosa podría causar cambios en la interfaz de gel catéter por lo que es diferente de tejido cerebral humano e inutilizables. limitaciones adicionales pueden surgir de asumir una nube de infusión esférica para el cálculo de la Vd. mientras que las nubes de infusión esféricas eran comunes con infusiones en gel de agarosa, intentando reproducir la infusión in vivo puede dar resultados diferentes. El tejido cerebral es más anisotrópica, más heterogénea, y contiene límites anatómicos más regional que en gel de agarosa y por lo tanto hará que la varianza en la morfología de infusión nube 10. Es importante señalar que estos Vd se aproxima groseramente, sin tener en cuenta la presencia de artefactos de susceptibilidad magnética, lo que puede disminuir la señal la intensidad de la nube de líquido de infusión. Para el propósito de esta manuscript hicimos la asunción de difusión anisotrópica y entendemos que se trata de una estimación. Pueden existir modificaciones adicionales a la técnica actual para mejorar la coherencia y precisión de los resultados. Las modificaciones pueden incluir la purga adicional de las líneas para evitar más aire en la infusión o el uso de software para calcular con más precisión un volumen 3D para evitar suponiendo una nube de infuso esférica. Métodos de modelado por ordenador como se describe por Linninger et al. Pueden utilizarse para predecir y medir el volumen de infusión nube CED 24, 25 con mayor precisión.En comparación con los métodos existentes que requieren el tejido cerebral de cadáver o animal, en gel de agarosa proporciona un modelo más fácilmente accesible para las pruebas de CED. La naturaleza translúcida de gel de agarosa también ofrece la visualización en tiempo real de la infusión. Esta visualización en tiempo real da el alumno la capacidad de ver de reflujo o burbujas de aire en la infusión antes de que se detecta por el MR, todosdebido a la corrección rápida y modificación. Para las aplicaciones futuras, gel de agarosa proporciona los modelos de acceso necesarios para pruebas futuras, investigación y formación en CED.
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Disclosures
Los autores declaran que no tienen intereses financieros en competencia.
Acknowledgments
Los autores desean agradecer al personal de las instalaciones de resonancia magnética en la Clínica Semmes-Murphey, Memphis, Tennessee, así como el departamento de Neurocirugía de la Universidad de Tennessee Health Science Center en Memphis, Tennessee.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Prohance | Bracco | Gadoteridol radio contrast media | |
| Bromophenol blue dye | Biorad | 161-0404 | Dye for infusate visualization |
| Agarose gel powder | Biorad | 161-3101EDU | Agarose powder for creating gels |
| Medrad Veris MR Vital Signs Monitor | Medrad | MR safe infusion pressure monitor | |
| 16 G SmartFlow Catheter | SurgiVision | Infusion catheter | |
| Medrad Continuum MR Infusion System | Medrad | MR safe infusion pump | |
| SMART Frame MRI Guided trajectory frame | ClearPoint | Infusion catheter frame | |
| Osirix imaging software and DICOM Viewer | Osirix Imaging Software | OsiriX 32-bit DICOM Viewer |
References
- Miranpuri, G. S., et al. Gene-based therapy of Parkinson's Disease: Translation from animal model to human clinical trial employing convection enhanced delivery. Annals of Neurosciences. 19, 133-146 (2012).
- Sillay, K., Hinchman, A., Akture, E., Salamat, S., Miranpuri, G., Williams, J., Berndt, D. Convection Enhanced Delivery to the Brain: Preparing for Gene Therapy and Protein Delivery to the Brain for Functional and Restorative Neurosurgery by Understanding Low-Flow Neurocatheter Infusions Using the Alaris® System Infusion Pump. Annals of Neurosciences. 20, (2013).
- Song, D. K., Lonser, R. R. Convection-enhanced delivery for the treatment of pediatric neurologic disorders. Journal of child neurology. 23, 1231-1237 (2008).
- Bobo, R. H., et al.
- Debinski, W., Tatter, S. B. Convection-enhanced delivery for the treatment of brain tumors. Expert review of neurotherapeutics. 9, 1519-1527 (2009).
- Morrison, P. F., Laske, D. W., Bobo, H., Oldfield, E. H., Dedrick, R. L. High-flow microinfusion: tissue penetration and pharmacodynamics. The American journal of physiology. 266, 292-305 (1994).
- Nguyen, T. T., et al. Convective distribution of macromolecules in the primate brain demonstrated using computerized tomography and magnetic resonance imaging. Journal of neurosurgery. 98, 584-590 (2003).
- Lonser, R. R., et al. Successful and safe perfusion of the primate brainstem: in vivo magnetic resonance imaging of macromolecular distribution during infusion. Journal of neurosurgery. 97, 905-913 (2002).
- Raghavan, R., et al. Convection-enhanced delivery of therapeutics for brain disease, and its optimization. Neurosurg Focus. 20, (2006).
- Sillay, K., et al. Benchmarking the ERG valve tip and MRI Interventions Smart Flow neurocatheter convection-enhanced delivery system's performance in a gel model of the brain: employing infusion protocols proposed for gene therapy for Parkinson's disease. Journal of neural engineering. 9, (2012).
- Schomberg, D., Wang, A., Marshall, H., Sillay, K., Miranpuri, G. Ramped-Rate vs. continuous rate infusions: An in vitro comparison of Convection Enhanced Delivery protocols. Annals of Neurosciences. 20, (2013).
- Sillay, K. A., et al. Perioperative Brain Shift and Deep Brain Stimulating Electrode Deformation Analysis: Implications for rigid and non-rigid devices. Ann Biomed Eng. 41, 293-304 (2013).
- Brodsky, E., Block, W., Alexander, A., Emborg, M., Ross, C., Sillay, K. Intraoperative Device Targeting using Real-Time MRI. Biomedical Sciences and Engineering Conference, BSEC. , (2011).
- Sillay, K., et al. Strategies for the delivery of multiple collinear infusion clouds in convection-enhanced delivery in the treatment of Parkinson's disease. Stereotactic and functional neurosurgery. 91, 153-161 (2013).
- Brady, M. L., et al. Pathways of infusate loss during convection-enhanced delivery into the putamen nucleus. Stereotactic and functional neurosurgery. 91, 69-78 (2013).
- White, E., et al. An evaluation of the relationships between catheter design and tissue mechanics in achieving high-flow convection-enhanced delivery. J Neurosci Methods. 199, 87-97 (2011).
- Fiandaca, M. S., Forsayeth, J. R., Dickinson, P. J., Bankiewicz, K. S. Image-guided convection-enhanced delivery platform in the treatment of neurological diseases. Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. 5, 123-127 (2008).
- Jagannathan, J., Walbridge, S., Butman, J. A., Oldfield, E. H., Lonser, R. R. Effect of ependymal and pial surfaces on convection-enhanced delivery. Journal of neurosurgery. 109, 547-552 (2008).
- Chen, Z. J., Broaddus, W. C., Viswanathan, R. R., Raghavan, R., Gillies, G. T. Intraparenchymal drug delivery via positive-pressure infusion: experimental and modeling studies of poroelasticity in brain phantom gels. IEEE transactions on bio-medical engineering. 49, 85-96 (2002).
- Chen, Z. J., et al. A realistic brain tissue phantom for intraparenchymal infusion studies. Journal of neurosurgery. 101, 314-322 (2004).
- Richardson, R. M., et al. Interventional MRI-guided Putaminal Delivery of AAV2-GDNF for a Planned Clinical Trial in Parkinson's Disease. Mol Ther. 19, 1048-1057 (2011).
- Thorne, R. G., Hrabetova, S., Nicholson, C. Diffusion of epidermal growth factor in rat brain extracellular space measured by integrative optical imaging. Journal of neurophysiology. 92, 3471-3481 (2004).
- Panse, S. J., Fillmore, H. L., Chen, Z. J., Gillies, G. T., Broaddus, W. C. A novel coaxial tube catheter for central nervous system infusions: performance characteristics in brain phantom gel. J Med Eng Technol. 35, 408-414 (2010).
- Linninger, A. A., Somayaji, M. R., Zhang, L., Smitha Hariharan, M., Penn, R. D. Rigorous mathematical modeling techniques for optimal delivery of macromolecules to the brain. IEEE transactions on bio-medical engineering. 55, 2303-2313 (2008).
- Sampson, J. H., et al. Clinical utility of a patient-specific algorithm for simulating intracerebral drug infusions. Neuro-oncology. 9, 343-353 (2007).
