Summary
대류 향상된 우편 (CED)는 신경 질환의 광범위한 치료 옵션으로 제안되었다. CED의 채택을위한 보건 의료 전문가를 준비하기 위해, 접근 교육 모델이 필요합니다. 우리는 테스트, 연구 및 교육에 대한 인간 두뇌의 같은 모델로 아가 로스 젤의 사용을 설명합니다.
Abstract
대류 향상된 우편 (CED)는 신경 질환의 광범위한 치료 옵션으로 제안되었다. Neuroinfusion 카테터 CED는 기존의 약물 전달 방법보다 두개 대상으로 치료제의 큰 수량을 제공하는 긍정적 인 압력 대량 흐름 수 있습니다. 실시간 MRI의 임상 적 유용성이 CED (rCED)를 유도 정확하게 표적 치료를 모니터링하고, 합병증을 식별하는 능력에있다. 교육, rCED는 효율적이고 합병증을 최소화 할 수있다. 뇌의 아가로 오스 겔 모델은 CED 테스트, 연구 및 교육에 대한 접근 도구를 제공합니다. 또한 주입의 시각적 인 피드백을 제공하면서 시뮬레이션 뇌 rCED는 모의 수술 연습을 할 수 있습니다. 주입의 분석은 인간 뇌 조직에 비해 훈련생이 모델의 유사도를 검증 할 수 있도록 분배 분획 (VD / VI)의 계산을 허용한다. 이 문서는 우리 아가 로스 젤 뇌 팬텀을 설명하고 중요한 날을 설명신경 질환의 치료를위한 CED 주입하는 동안 직면 한 일반적인 함정을 해결하면서 CED 주입 및 분석 프로토콜 동안 trics.
Introduction
대류 강화 된 배달 (CED)는 악성 뇌종양, 간질, 신진 대사 장애 (파킨슨 병 등) 신경 퇴행성 질환 1, 뇌졸중, 외상 2 등의 신경 질환의 광범위한 스펙트럼에 대한 치료 옵션으로 제안되었다. CED는 약물이나 다른 infusate의 분포에 대한 긍정적 인 압력 대량 흐름을 고용하고있다. CED는 임상 적으로 볼륨 3에서, 낮은에서 높은에 이르기까지, 분자량 화합물의 안전, 신뢰성, 균일 한 전달을 제공합니다. 뇌 조직에 기존의 약물 전달은 심각한 혈액 - 뇌 장벽 (4)에 의해 제한된다. 뇌 실질 들어가는 혈액 - 뇌 장벽 블록 극성 및 고 분자량 분자, 뇌의 모세 혈관을 이루는 내피 세포 간의 긴밀한 접합함으로써 형성. CED 통해 직접 뇌 실질 내출혈 주입 이전 치료 약물 전달 양식의 한계를 극복 할 수있다및 혈액 - 뇌 장벽을 통과하지 않을 치료제의 사용을 허용하고, 따라서 가능한 치료 옵션 5와 같은 이전에 사용할 수 있었다.
미국 국립 보건 연구소 (NIH)의 연구진은 혼자가 확산 6-8으로보다 큰 치료 약물 농도를 달성하는 수단으로 1990 년대 초에 CED을 설명했다. CED의 첫 번째 방법은, 뇌에 하나 이상의 카테터를 주입 카테터를 주입 펌프를 연결하고, 대상 지역에 직접 치료제 펌핑 참여. 증가 분배 분획 비교적 안정한 농도는 주입 펌프에 의해 생성 된 정압이 조직이 팽창 및 약물 (9)의 투과를 허용하는 원인으로 발생하는 것으로보고된다.
CED위한 기본적인 기술은 주로이 제 한 바와 같이 동일하게 유지된다. 카테터 디자인 (10), 주입 기술의 진보
VD, 젤 카테터의 상호 작용, poroelastic 속성 및 주입 구름의 형태 10 : 아가 로스 젤 팬텀과 같은 CED를 이해하기위한 중요한 인간 두뇌의 여러 가지 중요한 기계적 특성을 모방. 0.2 % 아가 로스 젤의 혼합물로 인해 CED에 젤의 팽창에 의해 발생 지역의 기공 부분의 생체 내 변화를 모방하는 것으로 나타났다. 인간의 뇌와 유사한 기공 분율은 유사한 상호 작용과 VD (19)의 정확한 측정을 촉진한다. 의 또한 유사한 농도같은 0.6 %와 0.8 %로 garose 젤은 뇌 (20)와 유사한 주입 압력 프로파일을 보여 주었다. 또한, 반투명 아가 로스 겔 카테터 배치 및 주입 환류의 실시간 시각화의 이점을 제공한다. 아가로 오스 젤 팬텀은 생산 상대적으로 저렴합니다. 아가 로스 젤 팬텀의 비용은 신경 수술 전반에 걸쳐 미래의 광범위한 훈련에 열쇠가 될 수 있습니다. 이러한 속성으로 인해, 아가 로스 겔은 뇌 조직을 사용하지 않고 인간의 두뇌 주입의 주요 특성의 많은 복제, 유용한 서로 게이트를 제공한다.
전술 한 바와 같이, 아가 로스 젤 모델로 CED을 영상 유도 테스트, 연구 및 교육을위한 생체 외 방법에 도움을 제공합니다. 이 문서의 목적은, 아가 로스 젤 팬텀을 다시하는 방법을 설명하는 적절한 CED 테스트 및 분석 프로토콜 개요하고, 신경 질환의 치료를위한 CED 주입하는 동안 직면 일반적인 오류를 해결하는 것입니다.
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Protocol
1. 젤 팬텀의 준비 및 염료
- 탈 이온수 1000 ml의 0.1 % 아가로 오스 분말 2g을 용해하여 0.2 % 아가 로스 겔을 제조. 적절한 혼합을 보장하기 위해 약 1 분간 저어; 즉시 간격 사이에 교반, 9 분 동안 3 분 간격으로하거나 해제 할 때까지 솔루션을 구비되어 있습니다.
- 아가로 오스 겔은 액체이지만, 5cm X 5cm X 5cm 용기에 용액을 붓는다. 물을 추가하고 아가 로스 젤 냉각하고 정착 할 수 있도록 용기 상단에 공간을 허용합니다.
- 아가 로스 젤 (약 1 ~ 2 시간)을 응고되면, 젤 및 냉장의 상단에 물을 1cm를 추가합니다. 그것은 혼합 24-48 시간 안에 젤을 사용하는 것이 최선이지만, 일주일에 최대 10 냉장을 위해 저장 될 수있다.
- 0.017 % 브로 모 페놀 블루 염료 (BPB) 50 ㎖ 및 gadoteridol 무선 조영제의 2 ㎜로 구성된 60 ML의 주사기에서 무선 조영제를 준비합니다.
- 50m에 BPB 염료의 8.5 mg의 결합L은 0.017 % BPB 솔루션을 만들기 위해 물을 탈.
- 2 밀리미터 gadoteridol 솔루션을 만들 수 50 ㎖ 0.017 % BPB 용액에 주식의 0.2 ml의 0.5 M gadoteridol를 추가합니다.
주입 시스템 2. 준비
- 주사기 펌프 주입 시스템 (기본 방법) : 주사기 펌프의 준비를 위해, 주입 라인의 죽은 볼륨을 줄이고, 압력 센서를 통해 주사기에 직접 주입 카테터를 연결합니다. 주사기 펌프의 퍼지 기능은 10 μL / 분의 속도로 카테터의 프라이밍 볼륨보다 큰 볼 루스를 사용하여 공기의 라인을 취소하기 위해 사용될 수있다.
- 튜브 펌프 주입 시스템 (대체 방법) : 주입 펌프에 무선 조영제가 들어있는 주사기를 연결합니다. IV 모니터에 부착 된 트랜스 듀서와 펌프 출구에 압력 센서를 부착합니다. 압력 센서의 오픈 엔드에 16 G 주입 카테터를 연결합니다. 참고 : 16 G 주입 카테터의 끝은 내부 직경이0.2 mm 및 0.35 mm의 외경 측정기. 팁은 용융 실리카로 만든 팁 길이는 3mm입니다. 약 825 mm로 증가하고 15mm 계속, 카테터는 1.6 mm 또는 16 G.에 테이퍼 방식으로 최대 단계
- 임의의 기포를 제거하기 위해 16.667 μL / 분에서 약 15 분 동안 시스템을 퍼지하여 주입을 위해 준비한다. 기계가 높아 라인 압력으로 주입을 중단하므로, 16.667 μL / 분의 유속을 초과하지 않는다. 주입 펌프, 주입 펌프의 "알약"함수를 이용하여 공기의 퍼지 라인을 출사 선에 주입 카테터를 연결 다음.
- 주입 카테터 마운트 장착하고 젤 팬텀 용기 (5cm X 5cm X 5cm)와 MRI의 장소에 궤도 프레임.
3. CED 젤 주입 및 MR 스캔
- 주입을 시작하기 전에 IV 모니터에 의해 기록 된 압력 값 (mmHg로)를 제로.
- 아가 로스 젤 (W)에 주입 카테터를 삽입i 번째 주입 펌프는이 경우 1.667 μL / 분에서, 가능한 최저 유량으로 실행.
- 표 1에 열거 된 파라미터를 이용하여, MR 스캔을 시작하고, 1.667 μL / 분의 속도로 주입 계속. 주입 총 부피가 60 μL (약 38 분)에 도달 할 때까지 일정한 속도로 겔을 주입한다.
- 3 분 50 초 간격으로 계속 젤을 스캔합니다. 압력 측정 값마다 60 초를 기록한다. 주입 부피가 60 μl를 도달하면, 주입 펌프를 끄; 완벽한 MR 스캔 압력 수치를 기록하는 계속하는 동안.
4. MR 데이터 분석
- MR 이미지를 분석, ROI 분할 기능을 가진 적절한 DICOM 뷰어를 사용합니다.
- 그림 1에서와 같이 카테터의 단면으로 표시 각각의 검사에서 올바른 프레임을 선택합니다.
- "ROI - 직사각형"툴을 사용하여, 임의의 것을 포함하지 않는 겔의 가장 큰 부분을 선택주입 사이트의 부분입니다. 소프트웨어가 출력 표준 편차와 평균 픽셀 밀도. 평균에서 세 개의 표준 편차에 해당하는 값을 찾을 수 있습니다. 이 값은 콘트라스트가 99.7 %의 신뢰와 함께 존재할 때를 결정하기위한 임계치로서 사용된다.
- "투자 수익 (ROI) - 원"을 사용하여 도구를 충분히 큰 원으로 주입 사이트를 둘러싸는이 고유 한 이름을 제공합니다.
- 원을 선택하고 사용하는 "투자 수익 (ROI) - 설정 픽셀 값에"도구로 단계 4.3에서 발견 된 입력 임계 값 "현재의 값보다 큰 경우 :"상자 만이 줄에 체크 표시. 그런 다음 "이 새로운 값"상자에서 큰 값 (25,000)를 입력합니다. 이전에 정의 된 임계 값에 의해 둘러싸인 영역을 선택하는 픽셀 밀도를 리셋.
- 다음으로, "투자 수익 (ROI) - 지역 성장 (2D/3D 분할)"을 사용하여 도구를 2D 성장 지역, = 2 초기 반경 매개 변수를 신뢰 알고리즘 및 브러시 투자 수익 (ROI)을 선택합니다. 총 면적을 계산하기위한 소프트웨어를 주입 사이트의 내부를 클릭 OF이 지역.
- 구형 주입 클라우드를 가정하기 식을 통해 확산 영역으로부터의 체적을 계산 : V = 4/3π (√ (면적 / π)) 3
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Representative Results
해석 및 CED 주입 분석은 분배 비율 및 infusate 역류와 같은 몇 가지 중요한 요소를 포함한다. 유통 부분의 계산은 VD의 계산에 크게 의존한다. 따라서 MR 영상의 정확한 해석은 매우 중요하다. 우리는 위에서 열거 된 신뢰성있는 측정을 재생하기위한 반 - 자동화 된 방법을 제안한다. 이러한 방법은 객관적으로 infusate 구름의 단면적과 대략 반경을 결정합니다. 변수는, 아가 로스 겔에 주입 클라우드는 종종 구형 입증 동안. 구형 infusate 구름 가정이 반경 CED 주입 대한 VD를 결정하는데 사용될 수있다. VD / VI는 아가 로스 젤 주입에 주입 한 후 측정 된 부피로 계산 될 수있다. 0.2 % 농도의 아가로 오스 겔은 3.1-5.2까지 뇌 조직의 측정 VD / 바이올렛 비율 사이에 떨어지는, 5.0 (10)의 VD / 바이올렛 비율로 뇌 조직의 합리적인 표현을 증명했다0, 21, 22.
CED 주입 동안 촬영 압력 측정은 또한 주입이 안정적이고 일정하게 유지 보장을 위해 중요하다. 감지 압력 스파이크는 카테터에 기포 또는 방해 등의 주입에 오류가있을 수 있습니다. 주입 압력 프로파일은 초기 주입 (20)의 지속 기간 동안 비교적 안정적 고원 감소 전에 피크 예상된다.
주입 성공 메인 손해는 주입 라인 내의 공기이다. 공기 주입 압력의 측정뿐만 아니라 주입되는 염료의 양을 변경한다. 또한 지방 조직의 붕괴를 야기하고 infusate의 분포에 영향을 미칠 수있다. 성공적인 연구는 주입 위치 (23)로 공기 탈출 의해 생산 효과를 최소화하거나 제거하기위한 매개 변수를 수득 동축 카테터를 사용하여 실시 하였다. 우리의 연구에서, 우리는 미래 investig에 대한 필요성을 확인똑같이 최소화하거나 공기의 존재를 제거하는 등의 SmartFlow 카테터와 같은 단일 정맥 카테터를 사용하여 CED 주입의 적절한 방법으로 관리 포인트.
주입 라인 내의 공기의 존재를 식별하기위한 중요한 매개 변수는 주입 압력이다. 도 2의 주입 압력 (mmHg로) 선으로 도시 된 바와 같이, 공기 도관 라인에 도입되어 동시에 주입 라인 압력 스파이크가있다. MR 화상에 타임 스탬프 압력 판독을 비교 압력 스파이크 전에 MR 화상 확인에 기포의 존재를 나타낼 수있다. 이것은 압력이 생체 내에서 공기의 부적절한 전달을 감지하고 방지하기위한 잠재적 인 경고의 지표가 될 수 있습니다 제안합니다. 이 시간은 압력에 초기 스파이크 사이이고 공기는 실제로 겔에 전달되었을 때. 즉, 공기가 실제 절차를 수행하는 동안 뇌에 주입해서는 안하기 때문에 중요합니다. 증가 된 압력은 observ 인 경우실제 경우에 에드 두뇌 속에 주입 사이트에 도달하는 공기를 유지하기 위해 충분한 시간이있을 수 있습니다.
공기가 카테터 팁에 도달하면도 3, 패널 AF에 도시 된 바와 같이, 기포의 성장은 MR 화상에서 볼 수있다. 기포가 확대 및 염료 도토리의 요철이 발생하고 또한 VD의 둘레를 변경한다. 따라서, 일관되게 종래 특정한 공기 주입을 저해하지 않는 만드는 카테터를 배치하는 공기의 결여이다 보장 시스템을 준비하는 메소드를 식별하고 검증하는 것이 중요하다. 카테터를 입력하는 공기를 방지하는 한 가지 방법은 아가로 오스 겔로 종래의 카테터 삽입에 주입을 시작할 수있다.
카테터 - 겔 인터페이스를 따라 infusate의 역류에 악영향 infusate이 목표를 종료 할 수 있도록하여 주입에 영향을 줄 수 있습니다. 역류가 주입하는 동안 어느 시점에서 발생할 수 있지만, t에서 역류의 발생 증가가 그는 주입 시작하고 주입 속도 10 증가 할 때. 다시 흐름은 여전히이 변수 23을 통제에도 불구하고 발생할 수 있지만 역류 또한, 기포, 카테 테르 삽입 기술 및 카테 테르 디자인의 존재와 연결되었습니다. 역류를 최소화하기 위해, 단차, 환류 저항 카테터를 사용하고, 주입 속도는 일정하고 (1.667 μL / 분) 가능한 한 낮게 유지 하였다. 하나는 압력 스파이크를 방지하여 불필요한 역류를 방지 할 수 있습니다. 카테터 직경과 함께, 초기 주입 압력 스파이크 (최종 카테터 폐색 추방와 연관된) (모르는 것들이지)는 역류가 발생할 확률이 증가하는 것으로 나타났다. 주입이 직전에 삽입하는 데 필요한 최소 속도 시작된 곳을 따라서, "물방울"기술이 사용되었다. 공막 카테터뿐만 아니라, 밸브 팁 카테터 디자인은 단부 포트 폐색과 관련된 모르는 것들이지을 완화하는 것이 제안되어왔다.
십t "FO : 유지 - together.within 페이지를 ="항상 ">
표 1. 이미징 매개 변수와 주입의 MR 스캔에 사용되는 값.
.도 1 패널 1 카테터의 포토 마운트 게재 및 패널 (2)와 함께 아가 로스 겔이 주입 카테터의 단면을 보여주는 아가 로즈 겔의 MR 화상을 포함하는 다음 레이블로 :. MR 볼 궤도 가이드는 라벨에 의해 볼 수 있고 B, 라벨 C, 라벨 D로 아가 로스 젤 위에 물에 의해 주입 카테터, 라벨 E, 라벨 F하여 아가 로스 젤 및 레이블 G.에 의해 주입 구름에 의해 겔 물 인터페이스에서 조영제를 풀링
그림 2. 그래프 CED 주입에 공기의 효과를 입증. 공기가 주입에 주입 라인 15 분에 기록되었습니다. 녹색 선으로 나타낸 바와 같이 17 분의 압력에 스파이크가 기록되었다. 기포는 각각 파란색과 갈색 점선으로 볼 때 VD 및 VD / 바이올렛 비율에 급격한 효과가 있습니다. 공기가 줄을 입력하면, VD 9 μL에 약 5에서 아군; VI가 선형 남아있다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3. 자기 공명 이미지를 보여주입 구름 및 밀폐 기포의 성장. 제 화상 전에 카테터의 삽입에 젤을 보여 제 콘텐츠 주입 시작 후 카테터의 삽입을 나타내고 있으며, 경과가 표시된 이후의 시간은 약 4 분 간격이며 . 기포는 infusate 구름의 진정한 볼륨을 왜곡하고 VD의 정확한 측정을 방지 할 수 있습니다. 공기 직전 MR 스캔에 주입 카테터를 입력 보였다. 패널 AF는 주입의 진행을 보여주는 그림 2에서 AF 포인트에 해당합니다.
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Discussion
주입의 성공을 보장하기위한 중요한 단계가있다 : 공기의 주입 라인 정화 아가 로스 겔을 혼합, MR 데이터를 분석, 작은 내부 도관의 직경을 사용하여 역류를 최소화하기 위해 카테터 디자인을 강화하고 느껴지는 압력을 최소화 약물이 주입되는 젤 또는 조직 처. 전술 한 바와 같이, 주입 성공 메인 손해는 주입 라인 공기이다. 정확하고 철저하게 공기의 주입 라인을 정화하는 공기가 주입을 입력 없는지 확인하는 것이 중요합니다. 똑같이 중요한 아가로 오스 겔의 혼합. 젤의 부적절한 합성 차례로 infusate 분포의 변동을 일으키는 원인이 될 것이다 집중력과 일관성에 큰 변화로 이어질 수있다. 일관된 MR 데이터 분석 VD 및 VD / 바이올렛 비율의 정확하고 객관적인 측정을위한 열쇠입니다. 정확하게 프로토콜에 설명 된 단계를 수행하면 MR 데이터를 분석하기위한 일관된 방법을 제공한다.
t는 "> 그러나, 이들 기술은 카테터를 삽입하는 경우, 아가로 오스 겔이 예기치 10 골절 또는 괴롭히다있다. 제한하지 않는다. 아가로 오스 겔이 예측할 수없는 성질이 발생할 수 겔 카테터 인터페이스의 변화는 인간의 뇌 조직에서의이 이종 만드는 사용할 수 없게. 추가 제한이 구형 주입 구름 아가 로스 젤에 주입과 공통의 동안 생체 내 주입을 재현하려고 시도. VD의 계산 구형 주입 구름을 가정에서 발생할 수있는 것은 다른 결과를 얻을 수있다. 뇌 조직이 더 이방성, 더 이기종 및 아가 로스 젤보다 더 많은 지역의 해부학 적 경계를 포함하고, 따라서 주입 구름의 형태 (10)에 차이가 발생할 수 있습니다. 그것은 이러한 VD가 신호를 감소시킬 수있는 계정으로 자화율 유물의 존재를 복용하지 않고, 조잡한 근사했다하는 것이 중요합니다 infusate 구름의 강도.이 m의 목적anuscript 우리는 이방성 확산의 가정을 만들어 우리는이 추정치는 것을 이해합니다. 현재의 기술에 관한 추가의 변형은 결과의 일관성 및 정확성을 향상시키기 위해 존재할 수있다. 수정은 상기 주입 또는 더 정확하게 구면 infusate 구름 가정 피하기 위하여 3D 용적을 계산하는 소프트웨어를 사용하여 공기를 방지하기 위해 라인의 추가적인 정화를 포함 할 수있다. Linninger 외. 설명한대로 컴퓨터 모델링의 방법은 더욱 정확하게 예측하고 CED 주입 구름 부피 (24, 25)를 측정하는데 사용될 수있다.시체 또는 동물의 뇌 조직을 요구하는 기존의 방법에 비해, 아가 로스 겔 CED 테스트에 대한 더 쉽게 접근 모델을 제공한다. 아가 로스 젤의 반투명 본질은 또한 주입의 실시간 시각화를 제공합니다. 이것은 실시간 시각화 훈련생에게이 MR에 의해 검출되기 전에, 모든 주입 액을 환류 또는 기포를 볼 수있는 능력을 준다빠른 수정과 수정을 때문에. 미래의 응용 프로그램의 경우, 아가 로스 젤은 CED 향후 테스트, 연구 및 교육에 필요한 접근 모델을 제공합니다.
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Disclosures
저자는 더 경쟁 재정적 이익이 없다는 것을 선언합니다.
Acknowledgments
저자는 셈스 - 머피 클리닉, 멤피스, 테네시뿐만 아니라 멤피스 테네시 건강 과학 센터의 대학, 테네시에서 신경 외과 부서에서 MRI 시설에서 직원에게 감사의 말씀을 전합니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Prohance | Bracco | Gadoteridol radio contrast media | |
| Bromophenol blue dye | Biorad | 161-0404 | Dye for infusate visualization |
| Agarose gel powder | Biorad | 161-3101EDU | Agarose powder for creating gels |
| Medrad Veris MR Vital Signs Monitor | Medrad | MR safe infusion pressure monitor | |
| 16 G SmartFlow Catheter | SurgiVision | Infusion catheter | |
| Medrad Continuum MR Infusion System | Medrad | MR safe infusion pump | |
| SMART Frame MRI Guided trajectory frame | ClearPoint | Infusion catheter frame | |
| Osirix imaging software and DICOM Viewer | Osirix Imaging Software | OsiriX 32-bit DICOM Viewer |
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