Summary
Конвекции повышенной доставки (CED) была предложена как вариант обработки для широкого спектра неврологических заболеваний. В целях подготовки специалистов в области здравоохранения для принятия CED, доступные модели обучения необходимы. Мы описали использование агарозном геле как такой модели человеческого мозга для тестирования, исследований и обучения.
Abstract
Конвекции повышенной доставки (CED) была предложена как вариант обработки для широкого спектра неврологических заболеваний. Neuroinfusion катетер КНИ позволяет положительного объемного давления потока для доставки больших количеств терапии для внутричерепной цели, чем традиционные методы доставки лекарств. Клиническая полезность реального времени МРТ руководствоваться КНИ (rCED) лежит в способности точно цель, мониторинга терапии и выявления осложнений. После обучения, rCED является эффективным и осложнения могут быть сведены к минимуму. Гель модель агарозы мозга обеспечивает доступный инструмент для тестирования КНИ, научных исследований и подготовки кадров. Имитация мозга rCED позволяет практику макета хирургии, также обеспечивая визуальную обратную связь инфузии. Анализ инфузии позволяет для расчета распределения фракции (Vd / Vi), позволяющей стажер проверить сходство модели по сравнению с человеческой мозговой ткани. Эта статья описывает наше агарозном геле мозга фантом и намечает важную меняках во время CED инфузионных и анализа протоколов в то время адресации распространенных ошибок, с которыми сталкиваются во время CED инфузии для лечения неврологических заболеваний.
Introduction
Конвекция повышенной доставки (КНИ) был предложен как вариант лечения для широкого спектра неврологических заболеваний, включая злокачественные опухоли головного мозга, эпилепсии, нарушении обмена веществ, нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Паркинсона) 1, инсульт, и травмы 2. КНИ использует объемного потока с положительным давлением для распределения лекарственного средства или другой инфузата. КНИ обеспечивает безопасную, надежную и однородную доставку соединений молекулярным весом, начиная от низкой до высокой, клинически значимых объемов 3. Традиционный доставки лекарств в ткани головного мозга строго ограничен по гематоэнцефалический барьер 4. Сформированный плотных контактов между эндотелиальных клеток, которые составляют капилляры в мозгу, что гематоэнцефалический барьер блоки полярных и высокомолекулярных молекул внутрь паренхимы мозга. Прямая интрапаренхимальные настой мозг через CED может преодолеть ограничения предыдущих терапевтических методик доставки лекарстви позволяет использовать терапевтических агентов, которые не пересекают гематоэнцефалический барьер и, следовательно, были ранее недоступны как жизнеспособные варианты лечения 5.
Исследователи из американского Национального института здоровья (NIH) описано КНИ в начале 1990-х в качестве средства достижения большей концентрации терапевтического средства, чем путем диффузии только 6-8. Первые способы КНИ участвует имплантации один или несколько катетеров в мозг, соединяющий инфузионного насоса к катетеру, и насосное терапевтических агентов непосредственно в целевой области. Увеличение фракции распределение и относительно стабильной концентрации, как сообщается, происходят как положительное давление создается с помощью инфузионного насоса вызывает ткани расширяются и обеспечивают проникновение препарата 9.
Фундаментальная методика CED остается в значительной степени то же самое, как это было впервые описано. Достижения в области катетера дизайна 10, техники инфузии
Агарозные фантомы гель имитировать несколько важных механических свойств человеческого мозга, важные для понимания КНИ, таких как: В.Д., гель-катетер взаимодействий, пороупругих свойств и настой облачных морфологии 10. Смеси 0,2% агарозном геле, как было показано, чтобы имитировать изменения в естественных условиях в местной фракции пор, вызванные расширением гель из-за КНИ. Аналогичная доля пор в человеческом мозге способствует подобные взаимодействия и точные измерения Vd 19. Дополнительно, подобные концентрацииgarose гели, такие как 0,6% и 0,8%, показали сходные профили давления инфузии в мозг 20. Кроме того, прозрачные гели агарозы обеспечить преимущество в режиме реального времени визуализации катетера и инфузии с обратным холодильником. Агарозные фантомы гель относительно недороги в производстве. Стоимость агарозном фантомов геля может быть ключом к будущему широкого подготовки в течение всей неврологической хирургии. Благодаря этим свойствам, гели агарозы обеспечить полезный суррогат, тиражирование многие из основных атрибутов вливаний мозга человека без использования ткани головного мозга.
Как указано выше, изображение наведением КНИ в модели геля агарозы предоставляет выгодно в методе экстракорпорального для тестирования, исследований и обучения. Цель этой статьи заключается в описании, как воссоздать агарозные фантомы гель, наметить соответствующие протоколы испытания и анализ КНИ, и для решения общих ошибок, с которыми сталкиваются во время CED вливаний для лечения неврологических заболеваний.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. Подготовка гель Фантомы и краска
- Подготовка 0,2% агарозном геле путем растворения 2 г 0,1%-ном агарозном порошка в 1000 мл деионизированной воды. Раствор перемешивают в течение примерно 1 мин, чтобы обеспечить надлежащее смешивание; и сразу микроволновой печи решение в интервалах 3 мин в течение 9 мин или до ясно, помешивая между интервалами.
- В то время как агарозном геле является жидкостью, вылить раствор в 5 см х 5 см х 5 см контейнеров. Оставьте свободным пространство в верхней части контейнера, чтобы добавить воду и позволить агарозном геле остыть и осесть.
- После того, как агарозный гель затвердеет (примерно 1-2 ч), добавьте 1 см воды в верхней части геля и холодильник. Лучше всего использовать гель в течение 24-48 ч перемешивания, но он может храниться до недели в холодильнике 10.
- Подготовьте радио-контрастное вещество в 60 мл шприц, состоящей из 50 мл 0,017% бромфенолового синего красителя (ВРВ) и 2 мм gadoteridol радио-контрастных веществ.
- Комбинат 8,5 мг BPB красителя до 50 м.л деионизированной воды, чтобы создать 0,017%-ный раствор BPB.
- Добавить 0,2 мл складе 0,5 М gadoteridol в 50 мл 0,017% раствора BPB создать решение gadoteridol 2 мм.
2. Подготовка инфузионной системы
- Шприц насос системы инфузии (предпочтительный метод): Для приготовления шприцевого насоса прикрепить инфузионный катетер непосредственно в шприц через датчик давления, уменьшая объем мертвого инфузионной линии. Продувочный функцией шприцевой насос может быть использован, чтобы очистить линию воздуха с использованием болюса больше, чем объем грунтовки катетера со скоростью 10 мкл / мин.
- Труба насоса инфузионная система (метод альтернативный): Подключите шприц, содержащий радио-контрастное вещество в инфузионный насос. Прикрепите датчик давления на выходе насоса с подключенным датчиком на монитор IV. Приложить инфузионный катетер 16 г на открытом конце датчика давления. Примечание: Кончик 16 г инфузионный катетер имеет внутреннюю диаметромметр 0,2 мм и внешним диаметром 0,35 мм. Наконечник выполнен из плавленого кварца, а длина наконечника 3 мм. Это увеличивает до приблизительно 0,75 мм и продолжается в течение 15 мм, катетер затем шаги в коническим образом в 1,6 мм или 16 G.
- Подготовка к инфузии путем продувки системы в течение примерно 15 мин при 16,667 мкл / мин, чтобы удалить пузырьки воздуха. Не превышайте скорость потока 16.667 мкл / мин, так как машина перестанет настой из-за высокого давления линии. После присоединения инфузии катетер к линии выхода из инфузионный насос, продувки трубопроводов воздуха с помощью функции "болюса" на инфузионный насос.
- Прикрепите инфузионный катетер монтировать и траектория кадров в гель фантомным контейнера (5 см х 5 см х 5 см) и место в МРТ.
3. КНИ Гель Настой и МР Сканирование
- Нулевое значение давления (мм рт.ст.), записанного в мониторе IV до начала инфузии.
- Вставьте инфузии катетер в агарозном геле жIth инфузионный насос работает на самой низкой скорости возможного потока, в данном случае 1,667 мкл / мин.
- Начинают MR сканирования, используя параметры, перечисленные в таблице 1, и продолжают вливания в размере 1,667 мкл / мин. Наполнить гелем с постоянной скоростью до тех пор, общий объем инфузии не превышает 60 мкл (около 38 мин).
- Сканирование гель непрерывно в течение 3 мин и 50 с интервалом в секунду. Запишите показания давления каждые 60 сек. Как только объем инфузии достигает 60 мкл, выключите инфузионный насос; и полное сканирование MR продолжая записывать показания давления.
4. MR Анализ данных
- Для анализа изображений МРТ, используйте соответствующий зрителя DICOM с функциональностью сегментации ROI.
- Выберите правильный кадр в каждом цикле, отмеченную в поперечном сечении катетера, как показано на рисунке 1.
- Использование "ROI - прямоугольник" инструмент, выберите самую большую часть геля, который не включает любыечасть инфузии. Программное обеспечение выведет средняя плотность пикселей со стандартным отклонением. Найдите значение, соответствующее трех стандартных отклонений от среднего значения. Это значение используется в качестве порогового значения для определения того, когда присутствует контраст с уверенностью 99,7%.
- Использование "ROI - круг" инструмент, окружить место инфузии с достаточно большой круг и дать это уникальное имя.
- Выберите круг и с помощью "ROI - установить пиксельных значений, которые" инструмент, вход пороговое значение найдено в шаге 4.3 в ", если текущее значение больше, чем:" поле и отметить галочками только эту линию. Тогда в "на это новое значение:" окне введите большую величину (25 тысяч). Сброс плотность пикселей, чтобы выбрать область, окруженное порога ранее определенного.
- Затем, используя "ROI - расти область (2D/3D сегментации)" инструмент, выберите 2D растущий регион, уверенность алгоритм с исходного параметра радиуса = 2 и кисти ROI. Щелкните внутри сайта вливания для программного обеспечения, чтобы вычислить общую площадь ое этот регион.
- Предполагая сферическую вливания облако, рассчитать объем диффузии из области через следующей формуле: V = 4/3π (√ (Площадь / π)) 3
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Интерпретация и анализ CED настои включать несколько важных факторов, таких как распределения фракции и инфузата рефлюкса. Расчет доли распределения в значительной степени зависит от расчета Vd. Поэтому точное толкование образов МР имеет решающее значение. Предложен метод полуавтоматического для надежного воспроизведения этих измерений, как указано выше. Эти методы объективно определить площадь поперечного сечения инфузате облака и приблизительное радиус. В то время как переменная, в агарозном геле настой облако часто оказывается сферической. Предполагая, сферическую инфузате облако, этот радиус может быть использован для определения Vd для инфузии КНИ. Vd / Vi для инфузии в агарозном геле затем может быть вычислена с измеренным объемом переплетаются. Агарозном геле в концентрации 0,2% оказалась разумное представление мозговой ткани с соотношением Vd / Vi 5,0 10, падает между измеренными Vd / Vi соотношениях ткани головного мозга в диапазоне от 3,1 до 5,20; 21, 22.
Измерения давления, сделанные во время инфузии CED также важны для обеспечения настой остается стабильной и постоянной. Шипы Обнаруженные давления может указывать ошибки в настое, таких как пузырьки воздуха или завалов в катетер. Профиль давления инфузии, как ожидается, первоначально пика до уменьшается до относительно стабильного плато в течение всего срока инфузии 20.
Основной ущерб для успеха инфузии воздух в инфузионной линии. Воздушный изменяет измерения давления инфузии, а также объем красителя время переплетаются. Это может также вызвать нарушение местных тканей и влияют на распределение инфузате. Успешный Исследование проводилось с использованием коаксиальных катетеров, что дало параметры для минимизации или ликвидации эффекты, вызываемые воздуха побега в месте инфузии 23. Из нашего исследования, мы отождествляем необходимость дальнейшего Investigобъема в надлежащих методов КНИ вливаний с использованием одиночных катетеры канюли, такие как катетер SmartFlow в равной степени минимизировать или устранить наличие воздуха.
Ключевым параметром для идентификации присутствия воздуха в инфузионной линии является давление вливания. Как показано давлением инфузионной линии (мм рт.ст.) на рисунке 2, существует шип давления инфузионной линии в то же время, что воздух вводится в катетер линии. Сравнивая показания давления к изображению метки времени МР, скачок давления может указывать на наличие воздушного пузырька перед MR подтверждения изображения. Это предполагает, давление может быть потенциальным маркером предупреждение для обнаружения и предотвращения нежелательного доставку воздухе в естественных условиях. Был момент, между начальным всплеска давления и, когда воздух действительно доставлен в гель. Это важно отметить, так как воздух не следует вводить в мозг во время фактического процедуры. Если повышенное давление было наблюдаемыеред в конкретном случае там могут быть достаточно времени, чтобы держать воздух от достижения инфузии в головном мозге.
После того, как воздух достигает кончика катетера, рост пузырька воздуха можно видеть на снимках МРТ, как показано на рисунке 3, панели AF. Пузырек воздуха вызывает расширение и неравномерность желудя красителя, а также изменяет измерение Vd. Таким образом, важно определить и утвердить метод, чтобы подготовить систему, которая постоянно обеспечивает она лишена воздуха до размещения катетер, убедившись, что воздух не ухудшает настой. Одним из способов предотвращения воздух, поступающий катетер может быть начать настой перед введением катетера в агарозном геле.
Противоток инфузате вдоль границы катетер-гель может негативно сказаться на вливание, позволяя инфузата для выхода в створ. В то время как обратный может произойти в любой момент во время инфузии, есть увеличение случаев обратного потока при Т он начала инфузии и при увеличении скорости инфузии 10. Обратный также было связано с наличием пузырьков воздуха, техники введения катетера и дизайна катетера, хотя обратного потока еще может произойти, несмотря на контроль за этими переменными 23. Чтобы свести к минимуму обратного потока, ступенчатую, рефлюкс устойчивы катетер был использован, а скорость инфузии поддерживалась постоянной и как можно более низкой (1,667 мкл / мин). Можно также избежать ненужных обратного потока, предотвращая пиковые значения давления. Наряду с диаметром катетера, начальные пики давления инфузии (IIPS) (связанный с высылкой на конец окклюзии катетера), как было показано, чтобы увеличить вероятность того, что будет происходить обратный. Таким образом, методика "ручеек" был использован где настой был инициирован по минимальной ставке только до вставки. Пористая мембрана катетеры, а также наконечник клапана катетер конструкций, были предложены для смягчения End Port окклюзии и связанных с ними IIPS.
палатка "FO: держать-together.within-страницу =" всегда ">
Параметры визуализации и значения, используемые для MR сканирования инфузии Таблица 1..
. Рисунок 1 Панель 1, показывающий картину катетера монтировать и агарозном геле параллельно панели 2, содержащий МР изображение в агарозном геле, показывающий поперечное сечение катетера инфузионного Этикетки следующим образом:. MR видимый направляющий траектория можно увидеть, этикеток и А B, инфузионный катетер по метке С, воды в верхней части агарозном геле меткой D, объединение контрастного вещества на поверхности раздела гель воды на этикетке Е, агарозном геле меткой F, и инфузионной облаке этикетки G.
Рисунок 2. График демонстрирует последствия воздуха на вливания CED. Воздуха было отмечено в инфузионной линии 15 мин в инфузии. На 17 мин всплеск давления был записан, как показано на зеленой линии. Пузырек воздуха также имеет большое влияние на отношение Vd и Vd / Vi, как видно на голубых и коричневых пунктирными линиями соответственно. По воздух, поступающий в линию, Vd шипами примерно с 5 до 9 мкл; в то время как Vi оставался линейным. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 3. Магнитного резонанса изображения показываяРост облака инфузии и закрытых воздушных пузырьков. Первое изображение показывает гель перед введением катетера, второй изображение показывает введение катетера после начала инфузии и последующее промежуток времени показана в примерно интервалы 4-мин . Воздушный пузырь искажает истинный объем инфузата облака и предотвращает точное измерение Vd. Воздух показаться в инфузии катетер непосредственно перед MR сканирования. Панели AF соответствуют точкам AF на рисунке 2, демонстрируя прогрессирование инфузии.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Критические шаги для обеспечения успеха вливания являются: очищение инфузионной линии воздуха, смешивая агарозном геле, анализируя данные МРТ, с помощью небольших внутренний диаметр катетера, с помощью шагнул катетер проекты, чтобы минимизировать обратный поток, и минимизации давление ощущается гель или ткань, в которую лекарственное средство переплетаются. Как отмечалось ранее, основной ущерб для успеха инфузии является настой воздушная линия. Правильно и тщательно продувки инфузионной линии воздуха имеет решающее значение для обеспечения воздух не поступает в настой. Не менее важным является смешивание агарозном геле. Неправильное синтез геля может привести к большим изменениям в концентрации и согласованности, которые в свою очередь будут вызывать колебания инфузата распределения. В соответствии анализ MR данных является ключевым для точных и объективных измерений Vd и соотношениях Vd / Vi. Именно следуя инструкциям, изложенным в протоколе обеспечивает последовательный метод для анализа данных МРТ.
т "> Однако эти методы не без ограничений. При установке катетера, агарозном геле может сломаться или разрывают непредсказуемо 10. Это непредсказуемый характер агарозном геле может вызвать изменения в интерфейсе гель-катетера, что делает его отличается от человеческого ткани головного мозга и непригодным для использования. Дополнительные ограничения могут возникнуть в результате предполагая сферическую облако Настой для расчета Vd. Несмотря на то, сферические инфузионные облака были распространены с вливаний агарозном геле, попытаться воспроизвести настой в естественных условиях может приводить к различным результатам. Мозговая ткань более анизотропной, более гетерогенной, и содержит больше региональных анатомические границы, чем агарозном геле и поэтому может привести к дисперсии в настой облака морфологии 10. Важно отметить, что эти Vd были аппроксимированы грубо, не принимая во внимание наличие магнитных артефактов восприимчивости, которые могут уменьшить сигнал Интенсивность инфузате облаке. Для целей настоящего м.anuscript мы сделали предположение о анизотропной диффузии, и мы понимаем, что это оценка. Дополнительные изменения текущего техники могут существовать на улучшение сопоставимости и точности результатов. Изменения могут включать дополнительную очистку линий для дальнейшего предотвращения попадания воздуха в настое или с помощью программного обеспечения для более точного расчета 3D-объем, чтобы избежать предполагая сферическую инфузата облако. Методы компьютерного моделирования, как описано Linninger соавт. Могут быть использованы, чтобы более точно прогнозировать и измерять CED объем инфузии облака 24, 25.По сравнению с существующими методами, которые требуют трупного или животного ткани мозга, агарозном геле обеспечивает более доступной модели для тестирования CED. Полупрозрачный природа агарозном геле также предлагает в режиме реального времени визуализацию инфузии. Это визуализации в реальном времени дает обучающемуся возможность видеть рефлюкса или пузырьки воздуха в настое до его обнаружения МР, всеблагодаря для быстрого исправления и изменения. В будущих приложениях агарозном геле обеспечивает доступные модели, необходимые для будущего тестирования, исследований и обучения в КНИ.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Авторы заявляют, что они не имеют конкурирующие финансовые интересы.
Acknowledgments
Авторы хотели бы поблагодарить сотрудников от объектов МРТ на Semmes-Мерфи клиники, Мемфис, штат Теннесси, а также нейрохирургическое отделение в Университете Теннесси Научного центра здоровья в Мемфисе, штат Теннесси.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Prohance | Bracco | Gadoteridol radio contrast media | |
| Bromophenol blue dye | Biorad | 161-0404 | Dye for infusate visualization |
| Agarose gel powder | Biorad | 161-3101EDU | Agarose powder for creating gels |
| Medrad Veris MR Vital Signs Monitor | Medrad | MR safe infusion pressure monitor | |
| 16 G SmartFlow Catheter | SurgiVision | Infusion catheter | |
| Medrad Continuum MR Infusion System | Medrad | MR safe infusion pump | |
| SMART Frame MRI Guided trajectory frame | ClearPoint | Infusion catheter frame | |
| Osirix imaging software and DICOM Viewer | Osirix Imaging Software | OsiriX 32-bit DICOM Viewer |
References
- Miranpuri, G. S., et al. Gene-based therapy of Parkinson's Disease: Translation from animal model to human clinical trial employing convection enhanced delivery. Annals of Neurosciences. 19, 133-146 (2012).
- Sillay, K., Hinchman, A., Akture, E., Salamat, S., Miranpuri, G., Williams, J., Berndt, D. Convection Enhanced Delivery to the Brain: Preparing for Gene Therapy and Protein Delivery to the Brain for Functional and Restorative Neurosurgery by Understanding Low-Flow Neurocatheter Infusions Using the Alaris® System Infusion Pump. Annals of Neurosciences. 20, (2013).
- Song, D. K., Lonser, R. R. Convection-enhanced delivery for the treatment of pediatric neurologic disorders. Journal of child neurology. 23, 1231-1237 (2008).
- Bobo, R. H., et al.
- Debinski, W., Tatter, S. B. Convection-enhanced delivery for the treatment of brain tumors. Expert review of neurotherapeutics. 9, 1519-1527 (2009).
- Morrison, P. F., Laske, D. W., Bobo, H., Oldfield, E. H., Dedrick, R. L. High-flow microinfusion: tissue penetration and pharmacodynamics. The American journal of physiology. 266, 292-305 (1994).
- Nguyen, T. T., et al. Convective distribution of macromolecules in the primate brain demonstrated using computerized tomography and magnetic resonance imaging. Journal of neurosurgery. 98, 584-590 (2003).
- Lonser, R. R., et al. Successful and safe perfusion of the primate brainstem: in vivo magnetic resonance imaging of macromolecular distribution during infusion. Journal of neurosurgery. 97, 905-913 (2002).
- Raghavan, R., et al. Convection-enhanced delivery of therapeutics for brain disease, and its optimization. Neurosurg Focus. 20, (2006).
- Sillay, K., et al. Benchmarking the ERG valve tip and MRI Interventions Smart Flow neurocatheter convection-enhanced delivery system's performance in a gel model of the brain: employing infusion protocols proposed for gene therapy for Parkinson's disease. Journal of neural engineering. 9, (2012).
- Schomberg, D., Wang, A., Marshall, H., Sillay, K., Miranpuri, G. Ramped-Rate vs. continuous rate infusions: An in vitro comparison of Convection Enhanced Delivery protocols. Annals of Neurosciences. 20, (2013).
- Sillay, K. A., et al. Perioperative Brain Shift and Deep Brain Stimulating Electrode Deformation Analysis: Implications for rigid and non-rigid devices. Ann Biomed Eng. 41, 293-304 (2013).
- Brodsky, E., Block, W., Alexander, A., Emborg, M., Ross, C., Sillay, K. Intraoperative Device Targeting using Real-Time MRI. Biomedical Sciences and Engineering Conference, BSEC. , (2011).
- Sillay, K., et al. Strategies for the delivery of multiple collinear infusion clouds in convection-enhanced delivery in the treatment of Parkinson's disease. Stereotactic and functional neurosurgery. 91, 153-161 (2013).
- Brady, M. L., et al. Pathways of infusate loss during convection-enhanced delivery into the putamen nucleus. Stereotactic and functional neurosurgery. 91, 69-78 (2013).
- White, E., et al. An evaluation of the relationships between catheter design and tissue mechanics in achieving high-flow convection-enhanced delivery. J Neurosci Methods. 199, 87-97 (2011).
- Fiandaca, M. S., Forsayeth, J. R., Dickinson, P. J., Bankiewicz, K. S. Image-guided convection-enhanced delivery platform in the treatment of neurological diseases. Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. 5, 123-127 (2008).
- Jagannathan, J., Walbridge, S., Butman, J. A., Oldfield, E. H., Lonser, R. R. Effect of ependymal and pial surfaces on convection-enhanced delivery. Journal of neurosurgery. 109, 547-552 (2008).
- Chen, Z. J., Broaddus, W. C., Viswanathan, R. R., Raghavan, R., Gillies, G. T. Intraparenchymal drug delivery via positive-pressure infusion: experimental and modeling studies of poroelasticity in brain phantom gels. IEEE transactions on bio-medical engineering. 49, 85-96 (2002).
- Chen, Z. J., et al. A realistic brain tissue phantom for intraparenchymal infusion studies. Journal of neurosurgery. 101, 314-322 (2004).
- Richardson, R. M., et al. Interventional MRI-guided Putaminal Delivery of AAV2-GDNF for a Planned Clinical Trial in Parkinson's Disease. Mol Ther. 19, 1048-1057 (2011).
- Thorne, R. G., Hrabetova, S., Nicholson, C. Diffusion of epidermal growth factor in rat brain extracellular space measured by integrative optical imaging. Journal of neurophysiology. 92, 3471-3481 (2004).
- Panse, S. J., Fillmore, H. L., Chen, Z. J., Gillies, G. T., Broaddus, W. C. A novel coaxial tube catheter for central nervous system infusions: performance characteristics in brain phantom gel. J Med Eng Technol. 35, 408-414 (2010).
- Linninger, A. A., Somayaji, M. R., Zhang, L., Smitha Hariharan, M., Penn, R. D. Rigorous mathematical modeling techniques for optimal delivery of macromolecules to the brain. IEEE transactions on bio-medical engineering. 55, 2303-2313 (2008).
- Sampson, J. H., et al. Clinical utility of a patient-specific algorithm for simulating intracerebral drug infusions. Neuro-oncology. 9, 343-353 (2007).
