Summary
Administração realçada por convecção (CED) tem sido proposto como uma opção de tratamento para uma grande variedade de doenças neurológicas. A fim de preparar profissionais de saúde para a adoção de CED, são necessários modelos de formação acessíveis. Descreve-se o uso de gel de agarose como tal modelo do cérebro humano para o teste, pesquisa e treinamento.
Abstract
Administração realçada por convecção (CED) tem sido proposto como uma opção de tratamento para uma grande variedade de doenças neurológicas. Neuroinfusion cateter CED permite o fluxo em massa de pressão positiva para entregar maiores quantidades de terapêutica para um alvo intracraniano do que os métodos tradicionais de distribuição de drogas. A utilidade clínica de ressonância magnética tempo real guiada CED (RCED) reside na capacidade para alvejar com precisão, monitorizar a terapia, e identificar complicações. Com o treinamento, RCED é eficiente e as complicações podem ser minimizadas. O modelo em gel de agarose do cérebro fornece uma ferramenta acessível para testes CED, pesquisa e treinamento. Cérebro simulado RCED permite a prática da cirurgia simulada ao mesmo tempo proporcionar feedback visual da infusão. Análise de infusão permite calcular a fracção de distribuição (Vd / Vi) permitindo que o aluno para verificar a semelhança do modelo, em comparação com tecido cerebral humano. Este artigo descreve o nosso fantasma cérebro em gel de agarose e descreve-me importantetrics durante uma infusão de DEC e análise de protocolos, enquanto que abordam problemas comuns enfrentados durante a infusão CED para o tratamento de doenças neurológicas.
Introduction
Administração realçada por convecção (CED) tem sido proposto como uma opção de tratamento para um largo espectro de desordens neurológicas, incluindo tumores malignos do cérebro, epilepsia, distúrbios metabólicos, doenças neurodegenerativas (tais como a doença de Parkinson) 1, acidente vascular cerebral e trauma 2. CED emprega fluxo maior pressão positiva para a distribuição de uma droga ou outra infusato. CED prevê a entrega segura, confiável e homogêneo de compostos de massa molecular, variando de baixa a alta, em volumes clinicamente relevantes 3. Entrega da droga tradicional para o tecido cerebral é severamente limitada pela barreira sangue-cérebro 4. Formada pelas junções apertadas entre as células endoteliais que formam os capilares do cérebro, os blocos de barreira sangue-cérebro e moléculas polares de elevado peso molecular a partir de entrar no parênquima do cérebro. Infusão cérebro intraparenquimal direto via CED pode superar as limitações das modalidades de entrega de drogas terapêuticas anteriorese permite a utilização de agentes terapêuticos que não atravessam a barreira sangue-cérebro, e portanto, tem sido previamente disponível como opções de tratamento viáveis 5.
Pesquisadores de os EUA National Institutes of Health (NIH) descreveu CED no início de 1990 como um meio de alcançar maiores concentrações de drogas terapêuticas que por difusão sozinho 6-8. Os primeiros métodos de CED envolvido implantar um ou mais cateteres no cérebro, ligando uma bomba de infusão para o cateter, e bombeando os agentes terapêuticos directamente na região alvo. O aumento da fracção de distribuição e concentração relativamente estável é relatado para ocorrer como a pressão positiva criada pela bomba de infusão faz com que os tecidos para dilatar e permitem a permeação do fármaco 9.
A técnica fundamental para CED permanece praticamente a mesma que foi descrita pela primeira vez. Avanços no desenho de cateter 10, técnica de infusão
Fantasmas em gel de agarose imitar várias propriedades mecânicas cruciais do cérebro humano importantes para a compreensão CED, tais como: Vd, interações gel-cateter, propriedades poroelásticos e morfologia infusão nuvem 10. As misturas de 0,2% de gel de agarose foram mostrados para imitar in vivo alterações na fracção de poros locais provocadas pela dilatação de gel devido ao DCE. Uma fração de poros semelhante ao cérebro humano promove interações semelhantes e medições precisas de Vd 19. Adicionalmente, concentrações semelhantes de umgéis garose tais como 0,6% e 0,8% mostraram perfis similares de pressão de perfusão para o cérebro 20. Além disso, os géis de agarose translúcidos têm a vantagem de visualização em tempo real de colocação do cateter e infusão de refluxo. Fantasmas em gel de agarose são relativamente baratos de produzir. O custo dos fantasmas de gel de agarose pode ser a chave para o futuro da formação generalizada em toda a cirurgia neurológica. Devido a estas propriedades, os géis de agarose a fornecer um substituto útil, replicar muitos dos atributos chave da infusão de cérebro humano, sem a utilização de tecido do cérebro.
Como dito acima, imagem-guiada CED em modelos de gel de agarose fornece um benéfico método in vitro para teste, pesquisa e treinamento. O objetivo deste artigo é descrever como recriar fantasmas gel de agarose, para delinear os protocolos de ensaio e análise CED apropriados, e para resolver os erros mais comuns enfrentados durante infusões de DEC para o tratamento de doenças neurológicas.
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Protocol
1. Preparação de Gel Phantoms e Dye
- Prepare a 0,2% de gel de agarose por dissolução de 2 g de 0,1% de agarose em pó, em 1000 ml de água desionizada. Agitar a solução durante cerca de 1 min para garantir a mistura adequada; e microondas imediatamente a solução em 3 intervalos mínimo para 9 min ou até que claro, mexendo entre os intervalos.
- Embora o gel de agarose a ser líquido, vazar a solução em 5 cm x 5 cm x 5 cm recipientes. Permitir que o espaço na parte superior do recipiente para adicionar água e permitir que o gel de agarose para arrefecer e assentar.
- Uma vez que o gel de agarose foi solidificado (cerca de 1-2 horas), adicionar 1 cm de água para a superfície do gel e refrigerar. É melhor utilizar o gel dentro de 24-48 horas de mistura, mas pode ser armazenado durante até uma semana refrigerado 10.
- Preparar um corante radio-contraste em uma seringa de 60 ml consistindo em 50 ml de bromofenol 0,017% de corante azul (BPB) e 2 mM de gadoteridol meios de rádio-contraste.
- Combine 8,5 mg de corante BPB a 50 ml de água deionizada para criar uma solução BPB 0,017%.
- Adicionar 0,2 ml de estoque 0,5 M gadoteridol à solução 50 ml de BPB 0,017% para criar uma solução gadoteridol 2 mM.
2. Preparação do Sistema de Infusão
- Sistema de bomba de infusão de seringa (método preferido): Para a preparação de uma bomba de seringa, fixar o cateter de infusão directamente para a seringa, através do sensor de pressão, reduzindo o volume morto da linha de perfusão. A função de purga da bomba de seringa podem ser utilizados para limpar a linha de ar usando um bolus maior do que o volume de escorvamento do cateter a uma taxa de 10 mL / min.
- Sistema de bomba de infusão de tubo (método alternativo): ligar a seringa contendo o corante radio-contraste com a bomba de infusão. Ligue o sensor de pressão de saída da bomba, estando o transdutor acoplado ao monitor IV. Anexar um cateter de infusão de 16 L para a extremidade aberta do sensor de pressão. Nota: A ponta do cateter 16 G infusão tem um diâmetro interiormetro de 0,2 mm e um diâmetro externo de 0,35 mm. A ponta é feita de sílica fundida e o comprimento da ponta é de 3 mm. Ele aumenta a aproximadamente 0,75 mm, e continua durante 15 mm, o cateter, depois, passos acima de uma forma cónica para 1,6 mm ou 16 G.
- Preparar para infusão purgando o sistema durante cerca de 15 minutos a 16,667 ul / min para remover quaisquer bolhas de ar. Não exceda a taxa de fluxo de 16,667 mL / min, como a máquina deixará de infusão devido à pressão alta linha. Após a fixação do cateter de infusão para a linha de saída da bomba de infusão, linhas de purga de ar, usando a função "Bolus" sobre a bomba de infusão.
- Fixe o suporte para a infusão do cateter e quadro trajetória ao contêiner fantasma gel (5 cm x 5 cm x 5 cm) e coloque na ressonância magnética.
3. CED Gel Infusion e MR Scanning
- Zerar o valor da pressão (mmHg) registrado pelo monitor IV antes do início da infusão.
- Inserir o cateter de infusão para o gel de agarose wom a bomba de infusão, que funciona na taxa de fluxo mais baixa possível, neste caso, 1,667 mL / min.
- Começar o de ressonância magnética, usando os parâmetros listados na Tabela 1, e continuar a infusão, a uma taxa de 1,667 mL / min. Infundir o gel a uma taxa constante até que o volume total infundido atinge 60 ul (cerca de 38 min).
- Digitalizar o gel continuamente em 3 min e 50 seg intervalos. Registre as leituras de pressão a cada 60 seg. Uma vez que o volume infundido chega a 60 mL, desligue a bomba de infusão; e digitalização MR completo enquanto continua a gravar leituras de pressão.
4. MR Análise de Dados
- Para analisar as imagens de RM, use um visualizador DICOM com funcionalidade adequada segmentação ROI.
- Seleccione a estrutura correcta em cada varredura marcado pela secção transversal do cateter, como visto na Figura 1.
- Usando o "ROI - retângulo" ferramenta, selecione a maior parte do gel, que não inclui qualquerporção do local da infusão. A vontade saída do software uma densidade de pixels média com desvio padrão. Encontre o valor que corresponde a três desvios-padrão da média. Este valor é usado como o limiar para determinar quando contraste está presente com uma confiança de 99,7%.
- Usando o "ROI - círculo" ferramenta, cercar o local da infusão com um grande círculo bastante e dar a este um nome único.
- Selecione o círculo e usando o "ROI - definir valores de pixel para" ferramenta, valor limite de entrada encontrados no passo 4.3 em "se o valor atual é maior do que:" e marque apenas nesta linha. Em seguida, em "para este novo valor:", digite um valor grande (25.000). Repor a densidade de pixels para selecionar a área abrangida pelo limite previamente definido.
- Em seguida, usando o "ROI - crescer região (segmentação 2D/3D)" ferramenta, selecione a região 2D crescendo, o algoritmo de confiança com o parâmetro raio inicial = 2, e escova ROI. Clique dentro do local de infusão para o software para calcular a área total of esta região.
- Supondo que uma perfusão de nuvem esférica, calcular o volume de difusão a partir da área através da seguinte equação: V = 4/3π (√ (Área / π)) 3
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Representative Results
Interpretação e análise de infusões de DEC envolvem vários fatores importantes, como a fração de distribuição e refluxo infusato. O cálculo de fração de distribuição depende muito do cálculo do Vd. Portanto interpretação exata das imagens de RM é fundamental. Propomos um método semi-automatizado para reproduzir com fiabilidade destas medições, listados acima. Estes métodos objectivamente determinar a área de corte transversal da nuvem de solução de infusão e um raio aproximado. Enquanto variável, em gel de agarose a infusão nuvem frequentemente provaram esférica. Assumindo uma solução de infusão nuvem esférica, este raio pode ser usado para determinar o Vd para a infusão de DEC. Vd / Vi para a infusão de gel de agarose, em seguida, pode ser calculada com o volume medido infundido. Em gel de agarose a 0,2% mostrou uma representação razoável de tecido cerebral com uma relação VD / Vi de 5.0 10, caindo em proporções entre VD / Vi medidos de tecido cerebral variando 3,1-5,20; 21, 22.
As medições de pressão feitas durante a infusão CED também são importantes para assegurar a infusão permanece estável e constante. Picos de pressão detectadas podem indicar erros na infusão, tais como bolhas de ar ou bloqueios no cateter. O perfil da pressão de perfusão é esperado para o pico inicial, antes de diminuir para um patamar relativamente estável durante o tempo de infusão 20.
O principal detrimento para o sucesso da infusão é de ar na linha de perfusão. Ar altera a medição da pressão de infusão, bem como o volume da tinta a ser infundido. Ele também pode provocar ruptura de tecido local e afectam a distribuição da solução de infusão. Um estudo com sucesso foi realizada através de um cateter coaxial que renderam parâmetros para minimizar ou eliminar os efeitos produzidos pela fuga de ar no local de infusão 23. A partir do nosso estudo, identificamos a necessidade de futuro investigções em métodos adequados de infusões de DEC utilizando cateteres cânula simples, tais como o cateter SmartFlow igualmente minimizar ou eliminar a presença de ar.
Um parâmetro chave para a identificação da presença de ar no sistema de perfusão é a pressão de infusão. Como mostrado pela linha de pressão de perfusão (mmHg) na Figura 2, existe um aumento na pressão de perfusão, ao mesmo tempo que o ar é introduzido na linha de cateter. Comparando as leituras de pressão, até a data e hora da imagem MR, um pico de pressão pode indicar a presença de uma bolha de ar antes da confirmação imagem MR. Isto sugere que a pressão pode ser um marcador de aviso potencial para detectar e prevenir a entrega inadequada de ar in vivo. Houve tempo entre o pico inicial de pressão e, quando o ar foi efectivamente entregue no gel. Isso é importante notar desde que o ar não deve ser infundido no cérebro durante um procedimento real. Se o aumento da pressão era observáveled num caso concreto, pode haver tempo suficiente para manter o ar de alcançar o local de infusão no interior do cérebro.
Uma vez que o ar atinja a ponta do cateter, o crescimento da bolha de ar pode ser visto nas imagens MR como mostrado na Figura 3, os painéis de AF. A bolha de ar faz com que o alargamento e irregularidade da bolota corante e também altera a medição de Vd. Assim, é importante identificar e validar um método para preparar o sistema assegura que sempre que é desprovido de ar antes da colocação do cateter, tornando certo ar não prejudicar a infusão. Uma maneira de evitar que o ar que entra no catéter pode ser a de iniciar a infusão, antes da inserção do cateter no interior do gel de agarose.
Refluxo da solução de infusão ao longo da interface catéter-gel pode afectar adversamente a infusão, permitindo que a solução de infusão saia para o alvo. Enquanto o refluxo pode ocorrer em qualquer ponto durante a infusão, há um aumento da incidência de refluxo em t ele começar a infusão, e quando o aumento da taxa de infusão 10. Refluxo também tem sido associada com a presença de bolhas de ar, de uma técnica de inserção de cateter e do cateter de design, embora o fluxo de volta ainda pode ocorrer, apesar de controlar estas variáveis 23. Para minimizar o refluxo, uma pisei, cateter resistente refluxo foi utilizado, e a taxa de perfusão foi mantido constante e o mais baixo possível (1,667 mL / min). Pode-se também evitar o refluxo desnecessário, evitando que picos de pressão. Juntamente com o diâmetro do cateter, picos de pressão de perfusão inicial (PII) (associada com a expulsão de uma oclusão de ponta do cateter), tem sido demonstrado que o aumento da probabilidade de que o refluxo ocorra. Portanto, uma técnica de "gotejamento" foi usado onde a perfusão foi iniciada com a dose mínima imediatamente antes da inserção. Cateteres membrana porosa, bem como projetos de cateter ponta da válvula, têm sido propostos para mitigar oclusões de portas finais e IIPS associado.
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Tabela 1. Parâmetros e valores utilizados para a verificação MR da infusão de imagem.
. Figura 1 Painel 1, mostrando uma foto da montagem do cateter e uma imagem MR do gel de agarose mostrando uma seção transversal de infusão cateter em gel de agarose ao lado de painel contendo 2 etiquetas da seguinte forma:. O guia trajetória visível MR pode ser visto por rótulos A e B, o cateter de perfusão pela etiqueta C, a água no topo do gel de agarose por etiqueta D, o conjunto de agentes de contraste na interface água gel por etiqueta E, do gel de agarose por etiquetas F, e a nuvem de infusão pela etiqueta G.
Figura 2. Gráfico demonstrando os efeitos do ar na infusão de DEC. Ar foi observado na linha de perfusão de 15 minutos para a infusão. Aos 17 minutos um aumento na pressão foi registrada, como mostrado pela linha verde. A bolha de ar tem também um efeito drástico sobre a relação Vd e Vd / Vi como pode ser visto pelas linhas tracejadas azul e castanho, respectivamente. Após a entrada de ar na linha, o Vd cravado de aproximadamente 5-9 mL; enquanto o Vi permaneceu linear. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3. Imagens de ressonância magnética mostrandoo crescimento da nuvem de infusão e bolha de ar fechado. A primeira imagem mostra o gel antes da inserção do cateter, a segunda imagem mostra a inserção do cateter depois de começar a infusão, e o tempo subsequente lapso é mostrado em cerca de 4 minutos de intervalo . A bolha de ar distorce o verdadeiro volume da nuvem infusato e impede a medida exata do Vd. Air foi visto entrando a infusão cateter imediatamente antes do exame MR. Painéis AF AF correspondem aos pontos na Figura 2, o que demonstra a progressão da infusão.
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Discussion
Os passos críticos para assegurar o êxito da infusão são: a linha de purga de ar de infusão, a mistura do gel de agarose, a análise dos dados de RM, utilizando pequenos diâmetros do cateter interno, utilizando um passo desenhos de cateter para minimizar o refluxo, e minimizando a pressão sentida pela gel ou tecido no qual a droga está a ser infundido. Como afirmado anteriormente, a principal detrimento para o sucesso da infusão é de perfusão de ar. Corretamente e completamente purgar a linha de infusão de ar é fundamental para garantir que não haja ar entra a infusão. Igualmente importante é a mistura do gel de agarose. Síntese inadequada do gel pode levar a grandes variações na concentração e consistência, o que por sua vez vai fazer com que as flutuações na distribuição da solução de infusão. Análise de dados MR consistente é a chave para medições precisas e objetivas de Vd e relações Vd / Vi. Precisamente seguindo os passos descritos no protocolo fornece um método consistente para a análise dos dados de RM.
t "> No entanto, estas técnicas não são, sem limitações. Ao inserir o cateter, o gel de agarose podem fracturar ou lacerar imprevisivelmente 10. Isto natureza imprevisível da gel de agarose pode causar mudanças na interface gel cateter tornando diferente a partir de tecido cerebral humano e inutilizável. limitações adicionais podem surgir a partir de uma nuvem assumindo infusão esférico para o cálculo do Vd. Enquanto esféricas infusão nuvens eram comuns com infusões em gel de agarose, tentando reproduzir a infusão in vivo podem produzir resultados diferentes. tecido do cérebro é mais anisotrópica, mais heterogéneo, e contém limites anatómicos mais regionais do que em gel de agarose e, por conseguinte, irá causar variação na morfologia infusão nuvem 10. É importante notar que estas foram aproximadas Vd grosseiramente, sem ter em conta a presença de artefactos de susceptibilidade magnética, o que pode diminuir o sinal intensidade da nuvem infusato. Para o propósito deste manuscript fizemos a hipótese de difusão anisotrópica e entendemos que esta é uma estimativa. Podem existir modificações adicionais à técnica atual para melhorar a consistência e precisão dos resultados. As modificações podem incluir purificação adicional das linhas para evitar mais ar na infusão ou usando um software para calcular com mais precisão um volume 3D para evitar assumir um infusato nuvem esférica. Os métodos de modelação em computador, tal como descrito por Linninger et al. Pode ser utilizado para prever com maior precisão e medir o volume de infusão CED nuvem 24, 25.Em comparação com os métodos existentes que requeiram o tecido cerebral de cadáver ou animal, em gel de agarose é um modelo mais facilmente acessíveis para o teste de DEC. A natureza translúcida de gel de agarose também oferece a visualização em tempo real da infusão. Esta visualização em tempo real dá ao estagiário a capacidade de ver de refluxo ou bolhas de ar na infusão antes de ser detectado pela MR, tudodevido para a correção rápida e modificação. Para aplicações futuras, gel de agarose fornece os modelos acessíveis necessárias para testes futuros, pesquisa e treinamento em CED.
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Disclosures
Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes.
Acknowledgments
Os autores gostariam de agradecer ao pessoal das instalações de ressonância magnética na Clínica Semmes-Murphey, Memphis, Tennessee, bem como o departamento de Neurocirurgia da Universidade de Tennessee Health Science Center, em Memphis, Tennessee.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Prohance | Bracco | Gadoteridol radio contrast media | |
| Bromophenol blue dye | Biorad | 161-0404 | Dye for infusate visualization |
| Agarose gel powder | Biorad | 161-3101EDU | Agarose powder for creating gels |
| Medrad Veris MR Vital Signs Monitor | Medrad | MR safe infusion pressure monitor | |
| 16 G SmartFlow Catheter | SurgiVision | Infusion catheter | |
| Medrad Continuum MR Infusion System | Medrad | MR safe infusion pump | |
| SMART Frame MRI Guided trajectory frame | ClearPoint | Infusion catheter frame | |
| Osirix imaging software and DICOM Viewer | Osirix Imaging Software | OsiriX 32-bit DICOM Viewer |
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