Summary
Convezione avanzata consegna (CED) è stata proposta come opzione di trattamento per una vasta gamma di malattie neurologiche. Al fine di preparare professionisti sanitari per l'adozione del CED, sono necessari modelli di formazione accessibili. Descriviamo l'uso di gel di agarosio come un tale modello di cervello umano per il test, la ricerca, e la formazione.
Abstract
Convezione avanzata consegna (CED) è stata proposta come opzione di trattamento per una vasta gamma di malattie neurologiche. Neuroinfusion catetere CED permette di flusso di massa pressione positiva per fornire maggiori quantità di terapie per un obiettivo intracranica rispetto ai metodi di somministrazione dei farmaci tradizionali. L'utilità clinica del reale tempo MRI guidate CED (rCED) si trova nella capacità di colpire con precisione, monitorare la terapia e identificare le complicanze. Con la formazione, rCED è efficiente e le complicanze possono essere minimizzati. Il modello gel di agarosio del cervello fornisce uno strumento accessibile per i test CED, la ricerca e la formazione. Cervello simulato rCED permette la pratica della chirurgia finto fornendo anche un feedback visivo della infusione. Analisi di infusione consente di calcolare la frazione di distribuzione (Vd / Vi) permettendo l'allievo per verificare la somiglianza del modello rispetto al tessuto cerebrale umano. In questo articolo si descrive il nostro gel di agarosio phantom cervello e delinea importante metrics durante una CED protocolli di infusione e di analisi, mentre affrontando le insidie più comuni affrontate durante CED di infusione per il trattamento della malattia neurologica.
Introduction
Convezione-enhanced consegna (CED) è stata proposta come opzione di trattamento per un ampio spettro di disturbi neurologici, tra cui tumori maligni cerebrali, epilessia, disordini metabolici, malattie neurodegenerative (come il morbo di Parkinson) 1, ictus e trauma 2. CED impiega bulk flow pressione positiva per la distribuzione di un farmaco o altro infusate. CED fornisce consegna sicura, affidabile e omogenea di composti con peso molecolare, che vanno dal basso verso l'alto, a volumi clinicamente rilevanti 3. Somministrazione di farmaci tradizionali al tessuto cerebrale è fortemente limitata dalla barriera emato-encefalica 4. Formata dalle giunzioni strette tra le cellule endoteliali che costituiscono i capillari nel cervello, i blocchi barriera ematoencefalica polare e molecole ad alto peso molecolare di entrare nel parenchima del cervello. Diretto infusione cerebrale intraparenchimale via CED in grado di superare i limiti delle precedenti modalità di consegna della droga terapeutichee permette l'uso di agenti terapeutici che non attraversa la barriera emato-encefalica, e quindi stato precedentemente non disponibili come opzioni di trattamento vitale 5.
I ricercatori del National Institutes of Health degli Stati Uniti (NIH) hanno descritto CED nei primi anni 1990 come un mezzo per raggiungere maggiori concentrazioni terapeutiche di farmaco che da sola diffusione 6-8. I primi metodi di CED coinvolti impiantare uno o più cateteri nel cervello, collegando una pompa per infusione al catetere, e pompando gli agenti terapeutici direttamente nella regione di destinazione. La frazione di distribuzione maggiore e concentrazione relativamente stabile è riportata, come la pressione positiva creata dalla pompa di infusione provoca i tessuti si dilatano e permettono di permeazione del farmaco 9.
La tecnica fondamentale per CED rimane in gran parte lo stesso che è stato descritto. I progressi nella progettazione catetere 10, tecnica di infusione
Fantasmi gel di agarosio imitano diversi cruciali proprietà meccaniche del cervello umano importanti per la comprensione CED quali: Vd, interazioni gel-catetere, proprietà poroelastic e infusione nube morfologia 10. Miscugli di 0,2% gel di agarosio hanno dimostrato di mimare cambiamenti in vivo in frazione poro locale causate da gel dilatazione a causa CED. Una frazione poro simile a cervello umano promuove interazioni simili e misure accurate di Vd 19. Inoltre, simili concentrazioni di ungel garose come 0,6% e 0,8% hanno mostrato profili di pressione di infusione simili al cervello 20. Inoltre, i gel di agarosio traslucide forniscono il vantaggio di visualizzazione in tempo reale di posizionamento del catetere e l'infusione reflusso. Fantasmi gel di agarosio sono relativamente poco costosi da produrre. Il costo dei fantasmi gel di agarosio può essere la chiave per il futuro della formazione diffusa in tutto neurochirurgia. Grazie a queste proprietà, gel di agarosio forniscono un utile surrogato, replicando molti degli attributi chiave di infusioni cervello umano senza l'uso del tessuto cerebrale.
Come detto sopra, guidata dalle immagini CED in modelli di gel di agarosio fornisce un vantaggioso metodo in vitro per la prova, la ricerca, e la formazione. Lo scopo di questo articolo è quello di descrivere come ricreare fantasmi gel agarosio, a delineare opportuni protocolli di test e analisi CED, e per affrontare gli errori più comuni affrontate durante le infusioni CED per il trattamento della malattia neurologica.
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Protocol
1. Preparazione di gel Phantoms e Dye
- Preparare 0,2% gel di agarosio sciogliendo 2 g di 0,1% agarosio in polvere in 1000 ml di acqua deionizzata. Agitare la soluzione per circa 1 min per assicurare la corretta miscelazione; e forno a microonde immediatamente la soluzione in 3 min intervalli di 9 minuti o fino a quando chiara, mescolando tra gli intervalli.
- Mentre il gel di agarosio è liquido, versare la soluzione in 5 cm x 5 cm x 5 centimetri contenitori. Lasciare spazio nella parte superiore del contenitore di aggiungere acqua e lasciare il gel di agarosio raffreddare e decantare.
- Una volta che il gel agarosio si è solidificato (circa 1-2 ore), aggiungere 1 cm di acqua alla superficie del gel e conservare in frigorifero. E 'meglio usare il gel entro 24-48 h di miscelazione, ma può essere conservato per un massimo di una settimana refrigerato 10.
- Preparare un colorante di contrasto radio in una siringa da 60 ml con 50 ml di 0,017% blu di bromofenolo colorante (BPB), e 2 mM di Gadoteridolo mezzi di contrasto radio.
- Combina 8.5 mg di BPB tintura a 50 ml acqua deionizzata per creare una soluzione di BPB 0,017%.
- Aggiungere 0,2 ml di 0,5 M magazzino Gadoteridolo alla soluzione BPB 50 ml 0,017% per creare una soluzione di Gadoteridolo 2 mM.
2. Preparazione del Sistema di Infusione
- Sistema di infusione pompa a siringa (metodo preferito): Per la preparazione pompa a siringa, collegare il catetere di infusione direttamente alla siringa attraverso il sensore di pressione, riducendo il volume morto della linea di infusione. La funzione di spurgo della pompa siringa può essere utilizzata per pulire la linea di aria utilizzando un bolo superiore al volume di priming del catetere ad una velocità di 10 ml / min.
- Sistema di infusione pompa Tube (metodo alternativo): Collegare la siringa contenente il colorante radio contrasto con la pompa per infusione. Fissare il sensore di pressione alla mandata della pompa con il trasduttore collegato al monitor IV. Attaccare un catetere di infusione 16 G all'estremità aperta del sensore di pressione. Nota: La punta del catetere G 16 di infusione ha un diametro internometro di 0,2 mm e un diametro esterno di 0,35 mm. La punta è fatta di silice fusa e la lunghezza della punta è di 3 mm. Aumenta di a circa 0,75 mm, continua per 15 mm, il catetere poi passi in modo conico a 1,6 mm o 16 G.
- Preparare per infusione da spurgo del sistema per circa 15 min a 16.667 ml / min per rimuovere eventuali bolle d'aria. Non superare la portata di 16.667 ml / min, in quanto la macchina cesserà di infusione a causa della pressione alta linea. Seguendo il fissaggio del catetere di infusione alla linea che esce dalla pompa di infusione, linee di spurgo d'aria usando la funzione "bolo" della pompa di infusione.
- Fissare il supporto del catetere di infusione e telaio traiettoria al contenitore gel phantom (5 centimetri x 5 cm x 5 cm) e posto in MRI.
3. CED Gel Infusion e MR scansione
- Azzerare il valore della pressione (mmHg) registrati dal monitor IV prima di iniziare l'infusione.
- Inserire il catetere di infusione nel gel di agarosio with la pompa di infusione esecuzione alla portata più bassa, in questo caso 1.667 ml / min.
- Iniziare la scansione MR, utilizzando i parametri elencati nella Tabella 1, e continuare l'infusione ad una velocità di 1.667 ml / min. Infondere il gel ad una velocità costante fino al volume totale infuso raggiunge i 60 microlitri (circa 38 minuti).
- Eseguire la scansione del gel continuamente in 3 minuti e 50 secondi intervalli. Registrare le letture della pressione ogni 60 sec. Una volta che il volume infuso raggiunge i 60 microlitri, spegnere la pompa di infusione; e la scansione MR completo, pur continuando a registrare valori di pressione.
4. MR Analisi dei dati
- Per analizzare le immagini RM, utilizzare un visualizzatore DICOM appropriata con funzionalità di segmentazione ROI.
- Selezionare il frame corretto in ogni scansione segnato dalla sezione trasversale del catetere come si vede nella Figura 1.
- Utilizzando il "ROI - bottone" Strumento, selezionare la parte più grande del gel che non include alcunparte del sito di infusione. La volontà di uscita software una densità di pixel media con deviazione standard. Trovare il valore pari a tre deviazioni standard dalla media. Questo valore viene utilizzato come soglia per determinare quando il contrasto è presente con una confidenza del 99,7%.
- Utilizzando il "ROI - circolo" strumento, circondare il sito di infusione con una abbastanza grande cerchio e dare a questo un nome univoco.
- Selezionare il cerchio e con il "ROI - impostare i valori dei pixel a" utensile, valori di soglia d'ingresso si trovano in fase 4.3 in "se il valore corrente è maggiore:" la casella e segno di spunta solo questa linea. Poi, in "a questo nuovo valore:" la casella, immettere un valore grande (25.000). Aggiorna la densità di pixel per selezionare l'area compresa all'interno soglia precedentemente definito.
- Successivamente, utilizzando il "ROI - crescere regione (2D/3D segmentazione)" strumento, selezionare la regione 2D in crescita, algoritmo di fiducia con il parametro raggio iniziale = 2, e pennello ROI. Fare clic all'interno del sito di infusione per il software per calcolare la superficie totale of questa regione.
- Assumendo una nuvola infusione sferica, calcolare il volume di diffusione dalla zona tramite la seguente equazione: V = 4/3π (√ (Area / π)) 3
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Representative Results
Interpretazione e analisi di infusi CED coinvolgono diversi fattori importanti quali la frazione di distribuzione e reflusso infusate. Il calcolo frazione distribuzione dipende pesantemente sul calcolo del Vd. Pertanto, l'interpretazione accurata delle immagini RM è fondamentale. Proponiamo un metodo semi-automatico per riprodurre in modo affidabile queste misure, come riportato sopra. Questi metodi oggettivamente determinare l'area della sezione trasversale della nube infusate e un raggio approssimativo. Mentre variabile, in gel di agarosio nube di infusione spesso dimostrato sferica. Assumendo una nuvola infusate sferica, questo raggio può essere utilizzato per determinare il Vd per l'infusione CED. Vd / Vi per il gel di infusione agarosio può quindi essere calcolato con il volume misurato infuso. Gel di agarosio a concentrazione 0,2% ha dimostrato una ragionevole rappresentazione del tessuto cerebrale con un rapporto Vd / Vi di 5,0 10, rientrano tra misurati rapporti Vd / VI del tessuto cerebrale che vanno 3,1-5,20, 21, 22.
Le misure di pressione adottate durante l'infusione CED sono anche importanti per garantire l'infusione rimane stabile e costante. Picchi di pressione rilevati possono indicare errori nell'infusione quali bolle d'aria o blocchi nel catetere. L'andamento della pressione di infusione Il picco inizialmente prima di scendere ad un plateau relativamente stabile per tutta la durata dell'infusione 20.
Il danno principale al successo della infusione è aria nella linea di infusione. Aria altera la misura della pressione di infusione e il volume del colorante infuso. Esso può anche causare la rottura del tessuto locale e influenzare la distribuzione del infusate. Uno studio di successo è stato eseguito utilizzando cateteri coassiali che hanno prodotto parametri per minimizzare o eliminare gli effetti prodotti dalla fuoriuscita dell'aria nel sito di infusione 23. Dal nostro studio, identifichiamo il bisogno di futuro per esamizioni in metodi propri della infusioni CED utilizzando cateteri singoli cannula quali il catetere SmartFlow per minimizzare altrettanto o eliminare la presenza di aria.
Un parametro importante per individuare la presenza di aria nella linea di infusione è pressione di infusione. Come mostrato dalla pressione di infusione linea (mmHg) in figura 2, vi è un picco di pressione di linea di infusione allo stesso tempo che l'aria viene introdotta nel condotto del catetere. Confrontando i valori di pressione ai timestamp immagine MR, un picco di pressione può indicare la presenza di una bolla d'aria prima della conferma dell'immagine MR. Ciò suggerisce pressione può essere un indicatore di avviso potenziale per rilevare e prevenire il recapito non di aria in vivo. C'era tempo tra il picco iniziale in pressione e quando l'aria è stato effettivamente consegnato nel gel. Questo è importante notare poiché l'aria non deve essere infusa nel cervello durante una procedura effettiva. Se l'aumento della pressione era osservatoriEd in un caso reale ci potrebbe essere tutto il tempo per mantenere l'aria di raggiungere il sito di infusione all'interno del cervello.
Una volta che l'aria raggiunge la punta del catetere, la crescita della bolla d'aria può essere visto nelle immagini MR come mostrato in Figura 3, i pannelli AF. La bolla d'aria provoca l'allargamento e l'irregolarità della ghianda tintura e anche altera la misurazione della Vd. Pertanto, è importante identificare e convalidare un metodo per preparare il sistema che assicura costantemente è privo di aria prima della collocazione del catetere, rendendo certa aria non pregiudica l'infusione. Un modo per impedire all'aria di entrare nel catetere può essere di iniziare l'infusione prima dell'inserimento del catetere nel gel di agarosio.
Riflusso del infusate lungo l'interfaccia catetere-gel può influenzare negativamente l'infusione, consentendo la infusate per uscire dal bersaglio. Mentre riflusso può verificarsi in qualsiasi momento durante l'infusione, vi è una maggiore incidenza di riflusso a t ha inizio dell'infusione e quando si aumenta la velocità di infusione 10. Riflusso è stata anche associata con la presenza di bolle d'aria, catetere tecnica di inserimento e progettazione catetere, sebbene riflusso può ancora verificarsi malgrado controlli per queste variabili 23. Per minimizzare il riflusso, un gradino, catetere resistente reflusso è stato usato, e la velocità di infusione è stata mantenuta costante e il più basso possibile (1.667 ml / min). Si può anche evitare il riflusso inutili evitando picchi di pressione. Insieme con diametro del catetere, picchi di pressione di infusione iniziali (PII) (associato con l'espulsione di una occlusione a fine catetere) hanno dimostrato di aumentare la probabilità che si verifichi il riflusso. Pertanto, una tecnica "filo" è stata utilizzata quando è stato avviato l'infusione alla velocità minima appena prima dell'inserimento. Cateteri membrana porosa, così come i disegni catetere punta della valvola, sono state proposte per attenuare occlusioni portuali finali e IIPS associati.
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Tabella 1. Parametri e valori usati per la scansione MR dell'infusione Imaging.
. Figura 1 Pannello 1 mostra un'immagine del catetere montaggio e gel di agarosio al fianco pannello 2 contenente una immagine RM del gel di agarosio che mostra una sezione trasversale del catetere di infusione etichette come segue:. MR guida traiettoria visibile può essere visto da etichette A e B, il catetere di infusione dall'etichetta C, l'acqua sulla superficie del gel di agarosio dall'etichetta D, riunendo agente di contrasto all'interfaccia acqua gel per etichetta E, il gel di agarosio per etichetta F, e la nube di infusione dall'etichetta G.
Figura 2. Grafico che dimostra gli effetti dell'aria sulla infusione CED. Aria stato osservato nella linea di infusione 15 min in infusione. A 17 min un picco di pressione è stato registrato, come mostrato dalla linea verde. La bolla d'aria ha anche un effetto drastico sul rapporto Vd e Vd / Vi visto rispettivamente dalle linee tratteggiate blu e marrone. Su aria che entra nella linea, il Vd spillo da circa 5 a 9 microlitri; mentre il Vi è rimasta lineare. cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 3. Immagini di risonanza magnetica mostrala crescita della nube infusione e bolle d'aria racchiusa. La prima immagine mostra il gel prima dell'inserimento del catetere, la seconda immagine mostra l'inserimento del catetere dopo l'inizio dell'infusione, e il tempo successivo intervallo è mostrato in intervalli di circa 4 min . La bolla d'aria distorce il vero volume della nube infusate e previene la misura esatta di Vd. Aria è stato visto entrare il catetere di infusione immediatamente prima della scansione MR. Pannelli AF corrispondono a punti AF in Figura 2, dimostrando la progressione della infusione.
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Discussion
I passaggi critici per assicurare il successo dell'infusione sono: spurgo della linea di infusione di aria, mescolando il gel di agarosio, analizzando i dati di RM, con piccoli diametri catetere interno, utilizzando intensificato disegni catetere per minimizzare riflusso, e riducendo al minimo la pressione percepita dal gel o tessuto in cui viene infusa farmaco. Come affermato in precedenza, il danno principale al successo della infusione è aria linea di infusione. Correttamente e completamente lo spurgo della linea di infusione di aria è fondamentale per garantire l'assenza di aria entra l'infusione. Altrettanto importante è la miscelazione dei gel di agarosio. Sintesi improprio del gel potrebbe portare a grandi variazioni della concentrazione e consistenza, che a sua volta causare variazioni nella distribuzione infusate. Coerentemente analisi dei dati MR è fondamentale per misure accurate e obiettive di Vd e rapporti Vd / VI. Proprio seguendo la procedura descritta nel protocollo fornisce un metodo coerente per l'analisi dei dati MR.
t "> Tuttavia, queste tecniche non sono senza limitazioni. Quando si inserisce il catetere, il gel di agarosio può fratturarsi o lacerare imprevedibilmente 10. Questa natura imprevedibile del gel di agarosio potrebbe causare cambiamenti nell'interfaccia gel-catetere che lo rende dissimile dal tessuto cerebrale umano e inutilizzabili. Ulteriori limitazioni possono derivare da assumere una nube sferica di infusione per il calcolo della Vd. Mentre sferici nuvole infusione erano comuni con infusioni in gel di agarosio, tentando di riprodurre l'infusione in vivo può produrre risultati diversi. tessuto cerebrale è più anisotropico, più eterogenea, e contiene più confini regionali anatomiche di gel di agarosio e quindi causerà varianza in infusione nube morfologia 10. E 'importante notare che questi sono stati Vd approssimata grossolanamente, senza tener conto della presenza di artefatti di suscettibilità magnetica, che può diminuire il segnale intensità della nube infusate. Ai fini della presente manuscript abbiamo fatto l'assunzione di anisotropico diffusione e capiamo che questa è una stima. Possono esistere ulteriori modifiche alla tecnica attuale per migliorare la consistenza e l'accuratezza dei risultati. Le modifiche possono includere ulteriori spurgo delle linee per impedire ulteriore aria nella infusione o utilizzando il software di calcolare con maggiore precisione un volume 3D per evitare di assumere una nuvola infusate sferica. Metodi di modellazione al computer come descritto da Linninger et al. Possono essere utilizzati per prevedere con maggiore precisione e misurare il volume di soluzione CED nube 24, 25.Rispetto ai metodi esistenti che richiedono tessuto cerebrale cadaverico o animale, gel di agarosio fornisce un modello più facilmente accessibile per il test CED. La natura traslucida del gel di agarosio offre anche la visualizzazione in tempo reale della infusione. Questa visualizzazione in tempo reale dà l'allievo la capacità di vedere reflusso o bolle d'aria durante l'infusione prima che venga rilevato dal MR, tuttigrazie per la correzione rapida e la modifica. Per le applicazioni future, gel di agarosio fornisce i modelli accessibili necessari ai test futuro, la ricerca e la formazione in CED.
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Disclosures
Gli autori dichiarano di non avere interessi finanziari in competizione.
Acknowledgments
Gli autori desiderano ringraziare il personale dagli impianti di risonanza magnetica presso l'Semmes-Murphey Clinic, Memphis, Tennessee così come il reparto di Neurochirurgia presso l'Università del Tennessee Health Science Center a Memphis, Tennessee.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Prohance | Bracco | Gadoteridol radio contrast media | |
| Bromophenol blue dye | Biorad | 161-0404 | Dye for infusate visualization |
| Agarose gel powder | Biorad | 161-3101EDU | Agarose powder for creating gels |
| Medrad Veris MR Vital Signs Monitor | Medrad | MR safe infusion pressure monitor | |
| 16 G SmartFlow Catheter | SurgiVision | Infusion catheter | |
| Medrad Continuum MR Infusion System | Medrad | MR safe infusion pump | |
| SMART Frame MRI Guided trajectory frame | ClearPoint | Infusion catheter frame | |
| Osirix imaging software and DICOM Viewer | Osirix Imaging Software | OsiriX 32-bit DICOM Viewer |
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