Introduction
CH键的直接官能是在有机化学1一项重要而长期的目标。这种转变可以是非常强大的，以便通过节省步骤，时间和材料相比，需要激活或指挥团的导入和去除传统的方法来简化合成。因此，CH键的功能化也是绿色化学2的吸引力。下的氧化的条件下，2 CH键或1 CH和一个杂原子-H键可以转换到CC和C-杂原子键，分别为（ 图1）3-9。通常，这些氧化偶联反应需要合成氧化剂，昂贵的催化剂或高温。因此，很多次尝试，开发使用廉价的催化剂，良性的条件和氧气或空气作为氧化剂终端10个方法。
图1。氧化偶联反应。 请点击此处查看该图的放大版本。
许多有机化合物反应缓慢与氧从空气中自动氧化反应，这可以通过有效地插入O 2，形成氢过氧化物基团功能化11,12 CH键。自氧化过程是用在工业规模上，以从烃原料生成的含氧化合物，但是自氧化也是不希望的过程，如果它导致了有价值的化合物或材料分解。在某些情况下，例如乙醚，在空气中形成过氧化氢也可以是爆炸性的。近来，我们发现了一种反应，利用一个自动氧化，形成由CH键的新的C-C键，而不需要氧化还原活性的催化剂13,14的15被取代的与第二基板的。该反应，但是，仅限于呫吨及被轻易氧和产品的气氛下被氧化的几个相关化合物具有迄今未发现的应用程序。这一发现启发然而，我们开发，利用CH功能化的原则通过中级过氧化物（CHIPS），合成药物活性吲哚衍生物16与氧化偶联方法。
吲哚类化合物，特别是四氢咔唑1，可以很容易地被氧化成氢过氧化物2中的单线态氧17〜19，可以使用增感剂和可见光20产生的存在。一个HYDRoperoxide部分原则上可以作为是否通过酸催化活性，并允许引入亲核试剂21,22离去基团。过氧化氢 也是已知的经过酸催化重排反应，如在工业合成苯酚的从异丙苯，Hock方法23利用。通过仔细的优化研究，我们可以找到条件有利于与N-亲核试剂像苯胺3在不需要的分解途径被重排16所希望的取代反应。在这里，我们描述了这两个步骤的CHIPS过程详细地说，只使用可见光，敏化剂，氧和酸。其中所选择的产品是吲哚衍生物4，它显示出高的抗病毒活性或抑制血管内皮生长因子（VGF），这可能是重要的肿瘤治疗24-26。
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
四氢咔唑氢过氧化物1。合成
- 氢过氧化物的形成变慢，如果四氢非常着色。在这种情况下，用甲苯/戊烷重结晶或通过柱色谱法纯化它得到一个无色的原料。对于通过柱层析纯化，包有硅胶的下层和氧化铝的上层的柱。把四氢在柱顶部和洗脱用甲苯。所有不需要的黄色和黑色的有色副产物被吸附在柱和无色四氢被洗脱。立即使溶剂蒸发和氩在黑暗的环境下储存纯的白色产物。
- 称量1g的取代的四氢咔唑的四氢咔唑或（1，根据报道的方法合成的16）放入250毫升烧瓶中。加入100 ml甲苯中，此烧瓶中。
- 称取玫瑰红（2毫克）并将其加入到上述反应混合物中。
- 添加搅拌棒和覆盖隔烧瓶。
- 加穿过隔膜的氧气球;这样可以使氧气气氛对反应的正压力。
- 以23瓦的灯照射反应混合物中。
- 检查用薄层色谱法对反应的进展（薄层色谱法，使用己烷/乙酸乙酯的混合物中的比例为70:30;本文所述的氢过氧化物的R F值介于0.2和0.3），或通过1 H-NMR从取试样（使溶剂蒸发用旋转蒸发器，并溶解在DMSO-d6的残基）。反应时间可根据不同的光源和起始材料的纯度而变化，正如在部分1.1。一般来说，四氢咔唑1全数转换需要3小时。
- 原料获悉数转换后，过滤沉淀的固体。固体的洗涤可以用戊烷，以除去大部分完成甲苯，但没有必要进行纯化。
- 干燥，减压分离的固体。
注意：虽然我们从来没有经历过任何问题与工作或处理在这项工作中所描述的化合物，预防措施应与过氧化物工作时服用。尤其是，应当避免，因为尽可能地暴露整齐过氧化物进行加热或与金属或金属盐混合。后面的防爆屏蔽进行这样的反应，建议。
2，偶联反应 - 方法A在使用甲醇10％（摩尔）三氟乙酸
- 称出的过氧化氢（0.49毫摩尔，1.0当量来自步骤1）和所需的苯胺亲核试剂（0.49毫摩尔，1.0当量）到一个12 ml小瓶或合适的圆底烧瓶中。
- 加入10 ml甲醇，并随后3.74微升三氟乙酸（TFA，0.049毫摩尔，0.1当量）的小瓶或圆底烧瓶中。
- 关闭容器用盖和在室温下搅拌4小时搅拌反应混合物。
后处理变体A1（对于其中沉淀在反应过程中的产品）： - 过滤析出的固体，以得到所需的产物。用甲醇（3×0.5毫升）洗涤产物。
- 获得产品的第二部分，蒸发从滤液中的甲醇。将粗产物溶解在5ml乙酸乙酯中，在40℃，然后冷却至室温，并加入3-5戊烷的纯产物沉淀毫升。
- 结合产品的不同部分和干他们在高真空下。
后处理变型A2（产品不沉淀）： - 通过使用旋转蒸发器将反应后直接蒸发溶剂，并指定（硅胶，己烷/乙酸乙酯/三乙胺）纯化，得到期望的产物用柱色谱法纯化残余物。
3偶联反应 - 方法B使用乙酸
- 称出的过氧化氢（0.49毫摩尔，1.0当量来自步骤1）和所需的苯胺亲核试剂（0.49毫摩尔，1.0当量）到一个12 ml小瓶或合适的圆底烧瓶中。
- 加入10 ml乙酸（AcOH）将与药瓶或圆底烧瓶中。
- 关闭容器用盖，并在室温下搅拌4小时，搅拌反应混合物。
后处理变体B1（使沉淀在反应过程中的产品）： - 过滤析出的固体，以得到所需的产物。用AcOH（3×0.5ml）的洗涤产品。
- 获得产品的第二部分，蒸除乙酸从滤液。将粗产物溶解在5ml乙酸乙酯中，在40℃，然后冷却至室温，并加入3-5戊烷的纯产物沉淀毫升。
- 结合产品的不同部分和干他们在高真空下。
后处理变种B2 - 通过使用旋转蒸发器将反应后直接蒸发溶剂，并指定（硅胶，己烷/乙酸乙酯/三乙胺）纯化，得到期望的产物用柱色谱法纯化残余物。
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
合成1 - （5 -硝基吲哚啉-1 -基）-2,3,4,9 -四氢-1H-咔唑（图4a）：
根据方法A，R F = 0.63（己烷/乙酸乙酯70:30）合成。
净化 ：用方法A，后处理变量A1净化产品（步骤2.4，2.5，2.6）。橙色固体，产率：95％。
1 H NMR（500兆赫，DMSO-D6）：δ10.90（s，1H），7.97（日，J = 8.9赫兹，J = 2.4赫兹，1H），7.86（D，J = 2.2赫兹，1H），7.42 （D，J = 7.8赫兹，1H），7.27（D，J = 8.0赫兹，1H），7.05（T，J = 7.8赫兹，1H），6.97（T，J = 7.8赫兹，1H），6.53（四，J = 8.9赫兹，1H），5.21-5.19（M，1H）,3.68-3 .63（Q，J = 18.7赫兹，J = 9.3赫兹，1H）,3.47-3 .41（Q，J = 17.8赫兹，J = 8.8赫兹，1H），3.05（T，J = 8.6赫兹，2H）,2.70-2 .64（米，2H）,2.09-2 .02（M，2H），1.91-1.85（M，2H），ppm的;
13 C NMR（125兆赫，DMSO-D6）：δ156.5（Q），136.3（Q），136.2（Q），131.5（Q），130.7（Q），126.6（Q），126.4（吨），121.1（ T），120.1（T），118.3（T），118.0（T），111.6（Q），111.1（T），104.0（T），49.9（T），48.8（次），26.3（次），26.1（次），21.9（次），20.4（S）百万分之一;
HR-MS（ESIpos）M / Z：M +计算值。为C 20 H 19 N 3 O 2娜1 [M +的Na] +：356.136948;发现：356.137207。
图2。代表1 H-NMR 4A（500兆赫，DMSO-D6）的频谱。 请点击此处查看LArger版本这个数字。
图3。4A（125兆赫，DMSO-D6）的代表13 C-NMR谱。 请点击此处查看该图的放大版本。
合成4 - （6 -溴-2,3,4,9 -四氢-1H-咔唑-1 -基氨基）苯甲腈（4b）中：
根据方法合成的化合物 ，反应时间为12小时，R F = 0.44（异己烷/乙酸乙酯70:30）。
净化 ： 净化 ：用方法A，后处理变量A1净化产品（步骤2.4，2.5，2.6）。产率：80％。
1小时NMR（500兆赫，DMSO-D6）：δ11.14（s，1H），7.61（S，1H），7.49（D，J = 8.5赫兹，2H），7.26（D，J = 8.5赫兹，2H），7.16 （T，J = 8.6赫兹，2H），6.81（D，J = 8.6赫兹，2H）,4.88-4 .90（M，1H）,2.68-2 .71（M，1H）,2.58-2 .61（M，1H） ,1.98-2 .03（M，1H）,1.89-1 .92（M，1H），1.81-1.83（M，2H）ppm的;
13 C NMR（125兆赫，DMSO-D6）：δ151.2（Q），135.4.0（Q），134.7（Q），133.4（吨），128.4（吨），123.5（吨），120.7（Q）， 120.2（T），113.0（T），110.8（Q），110.5（Q），95.7（Q），45.3（Q），29.0（次），20.4（次），19.7（S）百万分之一;
HR-MS - （EI）（M / Z）：M +计算为C 19 H 16 BR 1 N 3娜1，388.041988;发现388.041996。
合成4 - （2,3,4,9 -四氢-1H-咔唑-1 -基氨基）苯甲腈（4c）中：
根据合成冰毒外径B，R F = 0.62（己烷/乙酸乙酯70:30）。
净化 ： 净化 ：采用方法B，后处理变型B1净化产品（步骤3.4，3.5，3.6），白色固体。产率：80％。
1 H NMR（500兆赫，DMSO-D6）：δ10.89（s，1H），7.48（D，J = 8.6赫兹，2H），7.43（D，J = 7.8赫兹，1H），7.29（D，J = 8.0赫兹，1H），7.13（D，J = 8.1赫兹，1H），7.05（T，J = 7.2赫兹，1H），6.96（T，J = 7.2赫兹，1H），6.81（D，J = 8.8赫兹，2H），4.88-4.87（M，1H）,2.75-2 .70（M，1H）,2.64-2 .59（M，1H）,2.02-1 .96（M，1H）,1.95-1 .90（M，1H），1.87 -1.80（M，2H）ppm的;
13 C-NMR（125兆赫，DMSO-D6）：δ151.2，136.0，133.5，133.3，126.4，121.0，120.6，118.1，117.8，111.1，110.5，95.4，45.2，28.9，20.6，19.6 ppm的;
e_content“> HR-MS（ESIpos）M / Z：M +计算为C 19 H 17 N 3娜1 [M +的Na] +：310.131469;发现：310.1314466 -溴-N-苯基-2,3,4,9 -四氢-1H-咔唑-1 -胺（4D）的合成：
根据方法B的合成，反应时间为12小时，R F = 0.79（己烷/乙酸乙酯70:30）。
纯化 ： 纯化 ：采用方法B，后处理变体B2（步骤3.7），用己烷作洗脱剂的混合物，乙酸乙酯和三乙胺（90:5:5）进行柱色谱法纯化该产品。白色固体。产率：60％。
1 H NMR（500兆赫，DMSO-D6）：δ11.10（s，1H），7.59（D，J = 1.7赫兹，1H），7.26（D，J = 8.56赫兹，1H），7.15（日，J = 8.51赫兹，J = 1.90赫兹，1H）， 7.10（T，J = 7.4赫兹，2H），6.73（D，J = 7.9赫兹，2H），6.56（T，J = 7.3赫兹，1H），5.97（D，J = 8.9赫兹，1H），4.79- 4.77（M，1H）,2.70-2 .66（M，1H）,2.62-2 .57（M，1H）,2.02-1 .93（M，2H）,1.85-1 .77（M，2H），ppm的;
13 C-NMR（125兆赫，DMSO-D6）：δ147.8，136.8，134.7，128.5，123.1，120.1，115.8，113.0，112.6，110.6，110.0，45.9，28.9，20.5，19.9，PPM;
HR-MS（ESIpos）M / Z：M +计算值。对C 18 H 17 Br分子1 N 2娜1 [M +的Na] +：363.046740;发现：363.046458
图4。通过合成中间体过氧化物（CHIPS）四氢咔唑衍生物由CH功能化。s :/ / www.jove.com/files/ftp_upload/51504/51504fig4highres.jpg“目标=”_blank“>请点击这里查看该图的放大版本。
这些代表性的成果演示如何四氢咔唑可通过中级过氧化物（CHIPS），可以方便地通过官能CH官能化。此方法允许合成偶联产物与亲核试剂苯胺，包括药物活性化合物，两个步骤的过程中（ 图4）。
第一步是四氢咔唑（1）或其与元素氧17,19衍生物的公知的光催化氧化反应，使氢过氧化物2。如果在甲苯中进行的，氢过氧化物产物沉淀，并且可以很方便地通过过滤分离。进一步纯化不是必要的。
在第二个步骤中，将过氧化氢2与苯胺处理
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
综上所述，我们能够证明在四氢咔唑CH键可以方便地官能化，以产生CN-偶联产物的两步骤程序中。
第一步是四氢咔唑（1）或其与元素氧17,19衍生物的公知的光催化氧化反应，使氢过氧化物2。如果在甲苯中进行的，氢过氧化物产物沉淀，并且可以很方便地通过过滤分离。进一步纯化不是必要的。
第二个步骤是酸催化的亲核取代反应。此步骤A机械原理示于图5。活性亲电子6被认为是通过亚胺-烯胺互变异构形成，通过酸催化资助。潜在地，氢过氧化物2是质子化的，并且失去过氧化氢 在酸性条件下，形成碳正离子5。互变异构化导致了更稳定的碳正离子6，并与亲核试剂，以最终产物4反应，还原芳香吲哚核心。
图5。机理建议为氢2至最终产物4的酸催化的转化。
取决于苯胺亲核试剂的电子性质，反应条件必须被修改。对于非常缺电子苯胺， 例如带有硝基，三氟乙酸的甲醇催化量是选择的方法。中度缺电子苯胺， 例如轴承的卤素取代基，乙酸作溶剂，无需额外的酸催化剂是选择的方法。ftp_upload/51504/51504fig5highres.jpg“目标=”_blank“>请点击这里查看该图的放大版本。
在协议中的一个关键步骤是四氢咔唑起始原料的氢过氧化物的光氧化。随着暗黄色或黑色四氢，因为有时从商业来源收到，光敏氧化要么不只是在非常低的收益率或工作。在这种情况下，起始原料具有如上面（步骤1.1）中描述的协议来进行纯化。
该反应是迄今限于四氢咔唑或一些它们的衍生物。它不是成功的吲哚，但是，2,3 - 二烷基取代的吲哚可使用如烷基的取代基是长链不是甲基。已知的可访问产品的列表已经出版。16
相对于现有方法的意义在于在温和的条件下，简单Øf净化，可持续性和药物活性产品的可访问性。该反应不需要高温或保护基团，并且可以为5-6小时内得到偶联产物4以高收率。特殊的纯化或起始原料和溶剂的干燥通常是没有必要的。通过氧的作用而形成中间过氧化物（CHIPS）的替代功能化的CH键的战略具有巨大的潜力，可持续化学 - 只催化剂，氧和可见光是必需的。当中所选择的产品是药物活性吲哚衍生物4b中- D。产品4D是值得注意的，因为它是有效对抗人类乳头状瘤病毒，丙型肝炎病毒和抑制血管内皮生长因子24-26。
芯片的策略，原则上应适用于各种不同基材的CLASSES。进一步调查的反应机理和这种方法的扩展来访问其他人工合成的产品，现在我们一直在努力的重点。
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
作者什么都没有透露。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole | Sigma Aldrich | T12408 | If coloured, purification may be necessary. See Protocol 1.1 |
| Methanol | Sigma Aldrich | 322415 | 99.8% purity |
| 4-Nitroaniline | Acros Organics | 128371000 | 99% purity |
| Trifluoroacetic acid | Sigma Aldrich | T6508 | 99% purity |
| Acetic acid | J. T. Baker | JTB RS 426960101 | 99-100% purity |
| Aniline | Merck | 8222560100 | |
| 4-Aminobenzonitrile | Sigma Aldrich | 147753 | 98% purity |
References
- Bergman, R. G. Organometallic chemistry - C-H activation. Nature. 446, 391-393 (2007).
- Anastas, P., Green Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chem. Soc. Rev. 39, 301-312 (2010).
- Yeung, C. S., Dong, V. M. Catalytic Dehydrogenative Cross-Coupling: Forming Carbon−Carbon Bonds by Oxidizing Two Carbon−Hydrogen Bonds. Chem. Rev. 111, 1215-1292 (2011).
- Liu, C., Zhang, H., Shi, W., Lei, A. Bond Formations between Two Nucleophiles: Transition Metal Catalyzed Oxidative Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev. 111, 1780-1824 (2011).
- Klussmann, M., Sureshkumar, D. Catalytic Oxidative Coupling Reactions for the Formation of C–C Bonds Without Carbon-Metal Intermediates. Synthesis. 3, 353-369 (2011).
- Yoo, W. -J., Li, C. -J. Cross-Dehydrogenative Coupling Reactions of sp3-Hybridized C–H Bonds. Top. Curr. Chem. 292, 281-302 (2010).
- Dick, A. R., Sanford, M. S. Transition metal catalyzed oxidative functionalization of carbon-hydrogen bonds. Tetrahedron. 62, 2439-2463 (2006).
- Collet, F., Dodd, R. H., Dauban, P. Catalytic C–H amination: recent progress and future directions. Chem. Commun. 34, 5061-5064 (2009).
- Rohlmann, R., Mancheño, O. G. Metal-Free Oxidative C(sp3)-H Bond Couplings as Valuable Synthetic Tools for C-C Bond Formations. Synlett. 24, 6-10 (2013).
- Wendlandt, A. E., Suess, A. M., Stahl, S. S. Copper-Catalyzed Aerobic Oxidative C-H Functionalizations: Trends and Mechanistic Insights. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 11062-11087 (2011).
- Hermans, I., Peeters, J., Jacobs, P. A. Autoxidation of Hydrocarbons: From Chemistry to Catalysis. Top. Catal. 50, 124-132 (2008).
- Milas, N. A. Auto-oxidation. Chem. Rev. 10, 295-364 (1932).
- Pintér, Á, Sud, A., Sureshkumar, D., Klussmann, M. Autoxidative Carbon-Carbon Bond Formation from Carbon-Hydrogen Bonds. Angew. Chem. Int. Ed. 49, 5004-5007 (2010).
- Pintér, Á, Klussmann, M. Sulfonic Acid Catalyzed Autoxidative Carbon-Carbon Coupling Reaction under Elevated Partial Pressure of Oxygen. Adv. Synth. Catal. 354, 701-711 (2012).
- Schweitzer-Chaput, B., et al. Synergistic Effect of Ketone and Hydroperoxide in Brønsted Acid Catalyzed Oxidative Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 13228-13232 (2013).
- Gulzar, N., Klussmann, M. Aerobic C-H Amination of Tetrahydrocarbazole Derivatives via Photochemically Generated Hydroperoxides. Org. Biomol. Chem. 11, 4516-4520 (2013).
- Beer, R. J. S., McGrath, L., Robertson, A., Woodier, A. B. Tetrahydrocarbazole Peroxides. Nature. 164, 362-363 (1949).
- Iesce, M. R., Cermola, F., Temussi, F. Photooxygenation of Heterocycles. Curr. Org. Chem. 9, 109-139 (2005).
- Mateo, C. A., Urrutia, A., Rodríguez, J. G., Fonseca, I., Cano, F. H. Photooxygenation of 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole: Synthesis of Spiro[cyclopentane-1,2'-indolin-3'-one]. J. Org. Chem. 61, 810-812 (1996).
- Wasserman, H. H., Ives, J. L. Singlet oxygen in organic synthesis. Tetrahedron. 37, 1825-1852 (1981).
- Liguori, L., et al. Electrophilic Aromatic Alkylation by Hydroperoxides. Competition between Ionic and Radical Mechanisms with Phenols. J. Org. Chem. 64, 8812-8815 (1999).
- Dussault, P. H., Lee, H. -J., Liu, X. Selectivity in Lewis acid-mediated fragmentations of peroxides and ozonides: application to the synthesis of alkenes, homoallyl ethers, and 1,2-dioxolanes. J. Chem. Soc., Perkin Trans. , 3006-3013 (2000).
- Hock, H., Lang, S. Autoxydation von Kohlenwasserstoffen IX. Mitteil.: Über Peroxyde von Benzol-Derivaten. Ber. 77, 257-264 (1944).
- Boggs, S. D., Gudmundsson, K. S., Richardson, L. D. A., Sebahar, P. R. Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use. USA patent WO. 2004/110999 A1. , (2004).
- Gudmundsson, K. S. HCV Inhibitors. USA patent WO 2006/ 121467 A2. , (2006).
- Lennox, W. J., Qi, H., Lee, D. -H., Choi, S., Moon, Y. -C. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control. USA patent WO 2006/ 065480 A2. , (2006).
