Abstract
هناك العديد من المزايا من تسليم المخدرات المباشر الأنف إلى المخ في علاج الاضطرابات العصبية. ومع ذلك، يقتصر تطبيقه من قبل الكفاءة تسليم منخفضة للغاية (<1٪) على الغشاء المخاطي الشمي الذي يربط بشكل مباشر على الدماغ. ومن الأهمية بمكان لتطوير تقنيات الرواية لتقديم الأدوية العصبية أكثر فعالية للمنطقة حاسة الشم. الهدف من هذه الدراسة هو تطوير منصة رقمية لمحاكاة وتحسين داخل الأنف تسليم المخدرات حاسة الشم. وقدم طريقة صورة CFD إلى جانب أن synthetized في التنمية القائمة على صورة النموذج، جودة الربط، محاكاة السوائل، وتتبع الجسيمات المغناطيسية. مع هذا الأسلوب، وأداء ثلاثة بروتوكولات تسليم الأنف تقييم عدديا ومقارنتها. كما تمت دراسة التأثيرات عدديا من المناورات في التنفس، والتخطيط المغناطيس، قوة المجال المغناطيسي، موقف الإفراج المخدرات، وحجم الجسيمات على الجرعة حاسة الشم.
من لياليimulations، وجدنا أن جرعة حاسة الشم هامة سريريا (تصل إلى 45٪) كانت ممكنة باستخدام مزيج من تصميم المغناطيس والافراج عن المخدرات انتقائية. وكان من المتوقع تسليم 64 أضعاف أعلى من الجرعة في حال توجيه magnetophoretic بالمقارنة مع حالة دون ذلك. ومع ذلك، والتوجيه الدقيق للباستنشاق الرزاز انفيا إلى المنطقة الشم لا يزال تحديا بسبب الطبيعة غير المستقرة للmagnetophoresis، فضلا عن حساسية عالية من جرعة حاسة الشم لpatient-، device-، والعوامل المتصلة الجسيمات.
Introduction
المخدرات تسليمها إلى منطقة حاسة الشم يمكن تجاوز الدم في الدماغ من العوائق ومباشرة يدخل الدماغ، مما يؤدي إلى امتصاص فعال وبداية التحرك السريع من المخدرات 1،2. ومع ذلك، أجهزة الأنف التقليدية مثل مضخات الأنف والبخاخات تسليم جرعات منخفضة للغاية في المنطقة الشم (<1٪) من طريق الأنف 3،4. ومن يرجع ذلك أساسا إلى بنية معقدة من الأنف البشري الذي يتكون من الضيقة، الممرات الملتوية (الشكل 1). يقع في منطقة الشم فوق الصماخ متفوقة، حيث لا يوجد سوى جزء صغير جدا من استنشاق الهواء يمكن أن تصل إلى 5،6. وعلاوة على ذلك، تعتمد أجهزة الاستنشاق التقليدية على القوات الهوائية لنقل العوامل العلاجية إلى المنطقة المستهدفة 7. ليست هناك سيطرة مزيد على حركة الجسيمات بعد الإفراج عنهم. ولذلك، فإن وسائل النقل وترسب هذه الجسيمات يعتمد في الغالب على سرعات الأولية والمواقف الافراج عنهم. بسببمرور الأنف معقد، فضلا عن عدم وجود رقابة الجسيمات، فإن غالبية الجزيئات المخدرات محاصرون في الأنف الأمامي ولا يمكن أن تصل إلى المنطقة الشمية 8.
في حين أن هناك العديد من الخيارات للأجهزة الأنف، تلك التي صممت خصيصا لتسليم حاسة الشم المستهدفة نادرا ما يتم الإبلاغ عن 7،9. الاستثناء الوحيد هو هوكمان وهو 10 الذي طور جهاز تسليم حاسة الشم-تفضيلية وأظهرت مستويات أعلى من القشرة إلى الدم المخدرات في الفئران بدلا من استخدام قطرة الأنف. ومع ذلك، وتوسيع نطاق النتائج ترسب في الفئران إلى البشر ليست واضحة، بالنظر إلى الاختلافات التشريحية والفسيولوجية واسعة بين هذين النوعين 11. وجود العديد من القيود عند استخدام إصدارات معدلة من الأجهزة الأنف القياسية لتسليم حاسة الشم. واحد نكسة الأساسية هي أنه ليس هناك سوى جزء صغير جدا من الأدوية يمكن أن يتم تسليمها إلى المخاطي الشمي، التي من خلالها الأدوية قد تدخلالدماغ. وتوقع النمذجة العددية التي تقل عن 0.5٪ من الجسيمات النانوية تدار الأنف يمكن أن تودع في المنطقة 3،5 حاسة الشم. معدل الترسيب هو أقل من ذلك (0.007٪) عن جزيئات ميكرون 12. من أجل جعل تسليم الأنف إلى المخ ممكنا سريريا، ومعدل الترسيب حاسة الشم لابد تحسنت بشكل ملحوظ.
وتوجد عدة طرق ممكنة لتحسين أداء حاسة الشم. نهج واحد هو فكرة الاستنشاق الذكية من خلال Kleinstreuer وآخرون. 13 على النحو المقترح الجسيمات إيداع في منطقة واحدة هي أساسا من منطقة معينة واحدة عند مدخل، فمن الممكن لتقديم الجسيمات إلى الموقع المستهدف من قبل الإفراج عنهم فقط من مناطق معينة في مدخل . وقد أظهرت هذه التقنية تسليم الذكية لتوليد أكثر كفاءة بكثير تسليم الرئة من الطرق التقليدية. 13،14 هو الافتراض أن هذه الفكرة تسليم الذكية يمكن أن تطبق أيضا في الأنف تسليم المخدرات إلى iجرعات mprove إلى المخاطي الشمي. عن طريق الإفراج عن الجسيمات في مواقع مختلفة في افتتاح الأنف ومن أعماق مختلفة داخل تجويف الأنف، وتحسين الكفاءة تسليم حاسة الشم وخفض النفايات المخدرات في الأنف الأمامي ممكنة.
طريقة محتمل آخر هو السيطرة بنشاط حركة الجسيمات داخل تجويف الأنف باستخدام مجموعة متنوعة من القوات المجال، مثل القوة الكهربائية أو المغناطيسية. وقد اقترح التحكم الكهربائي من الجسيمات المشحونة لتسليم المخدرات تستهدف الأنف البشري والرئتين 15-17. شي وآخرون. 18 اختبار عدديا أداء التوجيه الكهربائي من الجسيمات المشحونة وتوقع تحسنا كبيرا جرعات حاسة الشم. وبالمثل، بتوجيه من الجزيئات المغناطيسية المخدرات مع المجال المغناطيسي المناسب أيضا لديه القدرة على استهداف جزيئات في الغشاء المخاطي في حاسة الشم. السلوكيات وكلاء المستنشق، إذا المغناطيسية، ويمكن تغيير عن طريق فرض القوى المغناطيسية المناسبة
ومن المفترض أن تكون جسيمات كروية وتراوحت من 150 نانومتر إلى 30 ميكرون في القطر. المعادلة الحاكمة هو 21:
(1) 
يصف المعادلة المذكورة أعلاه حركة الجسيمات التي تحكمها قوة السحب، قوة الجاذبية، Saffman قوة رفع 22، قوة البراونية للجسيمات الدقيقة، وقوة magnetophoretic إذا وضعت في مجال مغناطيسي. هنا، والخامس ط هو سرعة الجسيمات، ش ط هو سرعة تدفق، τ p غيرزمن الاستجابة الجسيمات، C c هي معامل التصحيح كانينغهام، وα هي نسبة كثافة الهواء / الجسيمات. لتوجيه فعال المخدرات تدار الأنف إلى المنطقة الشم، فمن الضروري للقوات magnetophoretic تطبيقها للتغلب على كل من الجمود الجسيمات وقوة الجاذبية. في هذه الدراسة، وهو مركب من 20٪ maghemite (γ-الحديد 2 يا 3، 4.9 جم / سم 3) و 80٪ وكان من المفترض عامل نشط، والتي تعطي كثافة التقريبي 1.78 جم / سم 3 والنفاذية النسبية 50. كان من المقرر أن السامة للخلايا منخفضة للاختيار من γ الحديد 2 O 3. الحديد (3+) توجد الأيونات على نطاق واسع في جسم الإنسان، وسوف تركيز أيون أعلى قليلا لا يسبب اثار جانبية 23.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
وتمت الموافقة على وقدمت من قبل المعاهد Hamner للعلوم الصحية، واستخدام هذه الصور صور الرنين المغناطيسي من قبل مجلس المراجعة المؤسسية جامعة فرجينيا كومنولث.
إعداد مجرى الأنف المستندة إلى الصور 1.
- الحصول بالرنين المغناطيسي (MR) صورا لغير المدخنين الذكور البالغ من العمر 53 عاما صحي (وزن 73 كجم والطول 173 سم) التي تتكون من 72 الاكليلية المقاطع العرضية متباعدة 1.5 مم والتي تمتد بعيدا فتحتي الأنف إلى البلعوم الأنفي 4.
- برنامج مفتوح التصوير (على سبيل المثال، يقلد)
- لاستيراد الصور، انقر فوق "ملف"، "استيراد الصور". تحديد صور الرنين المغناطيسي وانقر على زر "موافق".
- لبناء نموذج 3-D، انقر فوق "الإنقسام"، ثم "العتبة" لتعيين نطاق مقياس الرمادية بين -1020 و-500. انقر على "تقسيم"، "حساب 3D".
- انقر على "تقسيم" و "حساب الخطوط المتعددة". حدد 3هيئة -D، وانقر فوق "موافق" لتوليد الخطوط المتعددة التي تحدد الهندسة الصلبة. تصدير الخطوط المتعددة كملف المعهد بالاشتراك.
- توسيع نموذج تطوير البرمجيات (على سبيل المثال، المناورة)
- انقر فوق "ملف"، "استيراد"، "المعهد بالاشتراك" لاستيراد ملف المعهد بالاشتراك في البرنامج. انقر على "زر الأمر حافة" على لوحة اليمنى. انقر فوق "إنشاء الحافة" وحدد "NURBS" لإعادة بناء ملامح ناعمة.
- انقر على "زر الأمر الوجه"، ثم انقر فوق "وجها نموذج". حدد "السلكي" لبناء السطح من الحواف. الاستمرار في بناء جميع الأسطح التي تغطي مجرى الهواء كله. الإبقاء على التفاصيل التشريحية الأنفية مثل اللهاة، أضعاف epiglottal، والجيوب الأنفية الحنجرة (الشكل 1). انقر فوق "ملف"، "تصدير" "المعهد بالاشتراك" لتصدير نموذج مجرى الأنف.
- فتح تشبك البرمجيات (على سبيل المثال، ICEM CFD)
- انقر فوق "ملف"،" استيراد الهندسة "،" تراث "و" STEP / IES "لاستيراد نموذج مجرى الأنف انقر." إنشاء أجزاء "لتقسيم السطوح مجرى الهواء إلى خمس مناطق مختلفة: دهليز الأنف، صمام الأنف، المنطقة المحارة، حاسة الشم، و البلعوم الأنفي.
- لتوليد شبكة حاسوبية داخل مجرى الهواء، انقر فوق "شبكة"، "إعداد شبكة العالمية". تحديد الحد الأقصى لحجم شبكة 0.1 مم وانقر على "تطبيق".
- لإضافة شبكة المجهزة الجسم في المنطقة القريبة من الجدار، انقر على "حساب شبكة"، "بريزم شبكة". تحديد عدد طبقات (5) ونسبة زيادة 1.25 وانقر على "تطبيق".
2. التحكم السلبي من الجسيمات
- الدهليزي التنبيب: جبهة مقابل. الى الخلف
- فتح برامج تطوير نموذج لتطوير نموذج الأنف مع التنبيب الدهليزي الأمامي. انقر على "حجم"، ثم "نقل / نسخ" لتغيير موقع نebulizer القسطرة 5 ملم إلى الدهليز من طرف الأنف. انقر على "حقن" للافراج عن 60،000 الجسيمات (150 نانومتر) في الأنف.
- فتح برنامج محاكاة السوائل (على سبيل المثال، ANSYS بطلاقة) لحساب معدلات ترسب الجسيمات داخل الأنف. لحساب الحقل تدفق الهواء داخل مجرى التنفس، تحديد نموذج تدفق الصفحي بالنقر على "تحديد"، "نماذج"، "لزج". اختار "رقائقي" تحت عنوان "نموذج لزج".
- حدد "المتقطعة المرحلة النموذجية" لتعقب حركات الجسيمات. تحقق "قوة رفع Saffman" تحت عنوان "المتقطعة المرحلة النموذجية". انقر على زر "تقرير"، ثم اختر "مسارات عينة". حدد "الأنف" تحت عنوان "الحدود" وانقر على "حساب" للعثور على عدد من الجزيئات المترسبة في المنطقة الشم محددة مسبقا. حساب معدل ترسب كنسبة من كمية الجسيمات المودعة لكمية من الجسيمات التي تدخل الأنف.
- كرر الخطوات2.1.2 ل1 ميكرون الجسيمات.
- اتبع الخطوة 2.1.1، إدراج فوهة رذاذ 5 ملم إلى الدهليز من الجزء الخلفي من الأنف. كرر الخطوات من 2.1.2، 2.1.3 ولحساب معدل ترسب جزيئات 150 نانومتر. كرر الخطوة 2.1.4 ل1 ميكرون الجسيمات (العودة التنبيب).
- التنبيب العميق
- اتبع الإجراء 2.1.1 لادخال القسطرة البخاخات الحق تحت منطقة حاسة الشم. إطلاق سراح 60،000 الجسيمات submicron (150 نانومتر) من البخاخات.
- استخدام البرمجيات السوائل ومحاكاة لحساب معدلات الجسيمات ترسب داخل الأنف على أساس إجمالي والمحلي على حد سواء باتباع إجراءات مماثلة كما هو موضح في 2.1.2. كرر هذا الإجراء 1 ميكرون الجسيمات.
- كرر الإجراءات المذكورة أعلاه أثناء ممارستهم التنفس القابضة وزفير، على التوالي. انقر فوق "تحديد"، ثم "شروط الحدود" لفتح لوحة حالة الحدود. تحديد سرعة الصفر في اثنين من الخياشيم للتنفس القابضة. تحديد ضغط الفراغ (200 باسكال) على فتحتي الأنف والضغط الصفر عند مخرج للزفير.
3. التحكم النشط: Magnetophoretic الإرشاد
- اختبار في القناة الثانية بليت
- البرمجيات مفتوحة تتبع الجسيمات المغناطيسية (على سبيل المثال، COMSOL). انقر على "الهندسة"، و "مستطيل" لبناء قناة لوحة اثنين. انقر على "مستطيل" لبناء مغناطيس حول قناة لوحة اثنين.
- حساب مسارات الجسيمات ومعدل الترسيب. انقر على "النموذج 1"، "تدفق رقائقي" و "مدخل 1". تحديد سرعة مدخل إلى 0.5 م / ث. انقر على "النموذج 1"، "الحقول المغناطيسية"، و "الجريان حفظ المغناطيسي"، حدد قوة المغناطيس ثلاثة (1 × 10 5 A / م).
- انقر على "النموذج 1"، "تتبع الجسيمات لالسائل تدفق"، و "خصائص الجسيمات". تحديد قطرها الجسيمات (15 ميكرون)، والكثافة (1.78 جم / سم 3). انقر على "مدخل" للافراج عن 3000 الجسيمات. انقر على "قوة Magnetophoretic"، حدد النفاذية النسبية الجسيمات (50). انقر على "حساب".
- لمعرفة كيف العديد من الجسيمات إيداع في المنطقة المحددة، انقر فوق "نتائج"، "المجموعة 1D مؤامرة" و "مؤامرة". حساب معدل ترسب كنسبة من كمية الجسيمات المودعة في منطقة معينة لكمية من الجسيمات دخول الهندسة.
- لضبط قوة المغناطيس، انقر فوق "النموذج 1"، ثم "الحقول المغناطيسية". اختيار "الجريان حفظ المغناطيسي"، وتغيير قوة المغناطيس تحت عنوان "المغنطة". زيادة قوة المغناطيس من زيادة قدرها 1 × 10 4 A / م وانقر على "حساب".
- كرر هذا الإجراء حتى تم الحصول على ترتيب المغناطيس المناسبة لتوصيل الدواء فعال لمنطقة حاسة الشم.
- اختبار في 2-D الأنف المثالي النموذجي
- تطبيق القوة المغناطيسية التي تم الحصول عليها في 3.1 إلى نموذج الأنف 2-D عن طريق وضع ثلاثة المغناطيس 1 مم فوق الأنف. انقر على "النموذج 1"، "الهندسة 1" لتحديد حجم وموضع من المغناطيس. انقر على "النموذج 1"، "تتبع الجسيمات لالسائل تدفق"، "مدخل" للافراج عن 3000 الجسيمات في فتحة الأنف اليسرى. انقر على زر "خصائص الجسيمات" لتحديد حجم الجسيمات من 15 ميكرون.
- محاكاة مسارات الجسيمات واللاحقة الكفاءة تسليم حاسة الشم باتباع إجراءات مماثلة كما هو موضح في 3.1.2.
- ضبط تخطيط المغناطيس والقوة لتحسين كفاءة تسليم حاسة الشم. لضبط حجم المغناطيس وموقف، انقر فوق "النموذج 1"، ثم "الهندسة 1". اختيار المغناطيس من الفائدة، تغيير قيم العرض والعمق والارتفاع أو س، ص، ض. اتبع 3.1.5 لضبط قوة المغناطيس.
- اختبار في 3-D تشريحيا دقيق الأنف نموذج
- عفريتأورط 3-D الأنف نموذج مجرى الهواء في برنامج المغناطيسي الجسيمات تتبع. اتبع الإجراء 3.2.1، وضعت أربعة المغناطيس 1 مم فوق الأنف والافراج عن 3000 الجسيمات من 15 ميكرون في القطر من وجهة اختيار واحد فقط.
- استخدام المغناطيسي البرمجيات الجسيمات تتبع لتتبع مسارات الجسيمات وحساب الكفاءة تسليم حاسة الشم باتباع إجراءات مماثلة كما هو موضح في 3.2.1 - 3.2.3.
- بعد 3.2.3، وضبط تخطيط المغناطيس والقوة في نموذج 3D لتحسين تقديم تستهدف المنطقة حاسة الشم.
- اختبار حجم الجسيمات تتراوح 1-30 ميكرون إلى البحث عن الحق وحجم الجسيمات لتوجيه magnetophoretic الأمثل للمنطقة حاسة الشم.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
حالة التحكم:
الشكل (3) يعرض مجال تدفق الهواء وترسب الجسيمات في مجرى الهواء عن طريق الأنف مع الأجهزة الأنف القياسية. وهذا يبين بوضوح أن تدفق الهواء من الأنف الأمامي والتهوية للمرور العلوي وتدفق الهواء من الأنف الخلفي توجه نحو الطابق الأنف (الشكل 3A). ويلاحظ جسيمات الهباء الجوي للتحرك بشكل أسرع في الممرات متوسط وأبطأ بالقرب من الجدران، وتشكيل جبهة الهباء الجوي في اتجاه التدفق المتوسط. يمكن أن جزيئات الهباء الجوي تصل إلى منطقة الشم في 0،02-0،03 ثانية بعد دخول الأنف في ظل ظروف التنفس العادية (20 لتر / دقيقة) (الشكل 3B). عدد قليل جدا من الجسيمات (0.22٪) الإيداع في الأنف العلوي (الصماخ متفوقة)؛ حتى أقل الجسيمات (0.007٪) تصل إلى الغشاء المخاطي الشمي العلوي (الشكل 3C). وتوقع أنماط الترسيب غير متجانسة للغاية، كما يتضح من مجموعة واسعة من ترسبعامل تعزيز (DEF) في الشكل 3C. هنا، DEF يدل على مستوى من تراكم الجسيمات المحلي ويتم حسابها كنسبة من معدل الترسيب المحلي على معدل ترسب إقليمي متوسط في الأنف 24. تم التحقق من صحة النموذج العددي في هذه الدراسة أيضا ضد البيانات التجريبية التي تم الحصول عليها في مقارنة نسخة مجرى الأنف. وقد تحقق اتفاق جيد بين القياسات توقع والتجريبية عدديا (الشكل 3D).
السلبي تحكم الأول: الدهليزي التنبيب
وأظهرت نتائج المحاكاة للبروتوكول التنبيب الدهليزي في الشكل (4) للحصول على كل من الجبهة وحالات التنبيب الظهر، هناك تأثير قوي طائرة المصب مباشرة من فوهة الشكل (4A). ومن المتوقع أن الجزيئات تطلق في دهليز الجبهة على الأرجح، وأنا الوديعةN المنطقة حاسة الشم مما كانت عليه في مناطق أخرى. النظر في قضية التنبيب الظهر، وامتص التدفق الرئيسي نزولا من الفراغ الناجم عن تأثير طائرة (الشكل 4B). كما هو متوقع، يتم تسليم المزيد من الجسيمات المخدرات في المنطقة الشم مع بروتوكول التنبيب الأمامي بالمقارنة مع بروتوكول الظهر. وبالإضافة إلى ذلك، لوحظ ترسب أكثر تركيزا في المنطقة الشم مع الافراج الأمامي. قيمة DEF القصوى هي حوالي 2.5 مرات من الإفراج الخلفي.
من الشكل 4C، والفرق من معدلات ترسب غير ذات أهمية من بين الحالات الثلاث (السيطرة، والأمام والخلف). ومع ذلك، فإن الفرق الكبير موجود في ترسب حاسة الشم مع الجبهة الافراج عن إعطاء جرعة أعلى بكثير حاسة الشم، ما يقرب من ذلك مرتين في القضية مرة أخرى الإفراج وعشر مرات من حالة السيطرة.
تحكم السلبي الثاني:التنبيب العميق مع مناورات التنفس مختلفة
في هذا البروتوكول، تم إدراج فوهة رذاذ قريب من الغشاء المخاطي الشمي. هذه المواقع تجاوزها بنجاح صمام الأنف، ومنطقة رئيسية للحد من تدفق في الأنف. واعتبرت ثلاثة شروط التنفس (استنشاق، حبس النفس، وزفير) بشأن تأثيراتها على تسليم المخدرات حاسة الشم. تم استخدام معدل التنفس الطبيعي (20 لتر / دقيقة) في كل من الشهيق والزفير الظروف. من بين الشروط التنفس الثلاثة، أعطى استنشاق أعلى جرعة كما هو معروض من قبل ترسبات حاسة الشم مركزة (الشكل 5A). في المقابل، فشلت كل من حبس النفس وزفير الظروف لتوليد ترسبات تركيزا. القرائن على نمط ترسب ناشر يمكن الحصول عليها في الديناميكا الهوائية الأنفية هو مبين في الأرقام 5B و ج، حيث لا يوجد سوى جزء صغير من تدفق الهواء يذهب إلى منطقة الشم في حين أن ماخواألمن يتحرك إلى أسفل إما إلى الرئة (الشكل 5B) أو مخارج الهواء المحيط (الشكل 5C). على وجه الخصوص، وتنتشر الجزيئات في حالة زفير في جميع أنحاء الممرات الأنفية مع وجود بقع ترسب واضح الساخنة. بدلا من ذلك، لحالة استنشاق، وتقتصر قيم مواطنه عالية للمنطقة حاسة الشم فقط، مع القيم DEF المنخفضة لوحظت في المنطقة المحارة. هذا هو نمط ترسب المثالي، كما أنه سيتم تحقيق أقصى قدر من النتائج العلاجية في المنطقة الشم المستهدفة مع التقليل من الآثار الجانبية في مناطق أخرى.
كان أبعد مقارنة الأداء بين أساليب تسليم اثنين (الدهليزي مقابل intubations العميقة) بوصفها وظيفة من معدل ترسب في وحدة المساحة (٪ / سم 2) في الشكل 5D. كانت مساحة المنطقة الشمية 6.8 سم 2 في هذه الدراسة. تم تسليم جرعة عالية من حاسة الشم في وحدة المساحة مع التنبيب العميق في جomparison إلى التنبيب الدهليزي. على وجه التحديد، والتنبيب عميق في ظل ظروف استنشاق تسليم جرعة أعلى 2.5 مرة من أن الإفراج الدهليز الأمامي الموصى بها في البروتوكول الأول. وتجدر الإشارة إلى أن جرعة أودعت لا تزال بحاجة لنشر عبر الظهارة الشمية قبل دخول السوائل النخاعي.
مراقبة نشاط: الإرشاد Magnetophoretic
كانوا يعملون ثلاثة هندستها في التجارب العددية للضوابط الجسيمات النشطة: قناة لوحة اثنين للعثور على قوة المغناطيس العمل، وهو نموذج الأنف 2-D المثالية لإيجاد تخطيط المغناطيس خط الأساس، و3-D الأنف نموذج قائم على الصورة ل اختبار الأداء وصقل المعلمات التشغيلية للبروتوكول التوجيه magnetophoretic الشكل يظهر 6A نتائج المحاكاة تجربتين في القناة لوحة اثنين. في المحاكمة الأولى، اختبرنا عشرالبريد جدوى السيطرة على حركات الجسيمات باستخدام قوات magnetophoretic لمواجهة خطورة، مما يسمح للجزيئات على التحرك أفقيا بدلا من السقوط. لهذا الغرض، طبقنا ثلاثة المغناطيس على الجزء العلوي من قناة (لوحة العلوي من الشكل 6A). كان مجال المغناطيس الناتجة أقوى في لوحة العلوي، وضعف في أسفل لوحة. وقد جذبت الجسيمات المغناطيسية صعودا إلى المجال المغناطيسي أقوى، التي عملت ضد الجاذبية. عندما كان كل مغناطيس الثلاثة مغنطة حجم 1 × 10 5 A / م وكان حجم الجسيمات تعطى 15 ميكرون، كانت القوة magnetophoretic في حالة توازن مع قوة الجاذبية في محور القناة (لوحة العلوي من الشكل 6A).
اختبار المحاكمة الثانية كيف تغيرت مسارات الجسيمات عند تطبيق مغناطيس أقوى (اللوحة السفلى من الشكل 6A). في هذه التجربة، كانت مقتل اثنين من المغناطيس كيبتي في 1 × 10 5 A / م، بينما زاد المغناطيس المناسب ل1 × 10 6 A / م. وبما أن المجال المغناطيسي أقوى على الجانب الأيمن، وجميع الجزيئات التي مرت خلال النصف الأيسر من القناة تحولت اتجاهها التصاعدي وأودعت في القرب من المغناطيس الثالث. أثبتت هذه التجربة أنه عندما كانت القوة magnetophoretic قوية بما فيه الكفاية، وحركة الجسيمات يمكن التلاعب بها للوصول إلى الموقع المستهدف.
وكذلك تقييم أداء التوجيه magnetophoretic في نموذج الأنف 2-D مثالي. تم تطبيق صف واحد من المغناطيس على الجزء العلوي من مجرى الأنف لجذب الجزيئات المغناطيسية صعودا إلى منطقة حاسة الشم. ويبين الشكل 4C نقل الجسيمات وترسب بعد الإفراج عن جزيئات من نقطة واحدة على طرف الأنف مع تخطيط المغناطيس مختلفة . وتبين أن مسارات الجسيمات تنحرف إلى أعلى نظرا لوجودالمغناطيس فوق الأنف (الشكل 6B). وعلاوة على ذلك، مع قوة مناسبة المغناطيس (1 × 10 6 A / م في حالة 3)، والغالبية العظمى من الجسيمات مدفوعة magnetophoretic-من هذه الودائع نقطة في المنطقة الشم (~ 92٪). على النقيض من ذلك، حقل المغناطيس كاف غلة الاستجابة المغناطيسية أقل وضوحا (الحالات 1 و 2). في حالة عدم وجود مغناطيس، ما يقرب من أي وديعة الجسيمات على المنطقة الشمية على الرغم من أن الجزيئات سوف تمر بها المنطقة الشمية (الشكل 6B).
وأظهرت نتائج المحاكاة في النموذج الأنف 3-D بتوجيه magnetophoretic في الشكل (7). وعقب المعلمات التي تم الحصول عليها في نموذج الأنف 2-D، مغناطيس مع مغنطة حجم وظفت 1 × 10 6 A / م في البداية. ومع ذلك، فإن تسليم حاسة الشم في هذه التجربة الأولية لم تظهر نتائج واعدة، ويفترض بسبب عدم كفاية القوة magnetophoretic التصاعدي لعكس رانه الجسيمات الحركة. للتعرف على قوة المغناطيس المناسبة لتسليم حاسة الشم فعالة، تم اختبار مجموعة متنوعة من magnetizations حجم عن طريق زيادة تدريجيا من 1 × 10 6 A / م بواسطة زيادة قدرها 1 × 10 5 أ / م. ولوحظ أن زيادة الحد الأقصى للمغنطة إلى 7.1 × 10 7 A / م، حوالي 33٪ من الجزيئات تدار المودعة في منطقة الشم، وزيادة إلى 8.1 × 10 7 A / م، وديعة 45٪ في حاسة الشم منطقة. ويرد تخطيط المغناطيس الموصى بها، بما في ذلك قوة المغناطيس وكذلك مسارات الجسيمات الناتجة، في الشكل 7A.
يظهر جرعة حاسة الشم توقع في نموذج الأنف 3-D مع تصميم المغناطيس الموصى بها في الشكل 7B. على غرار الحالة 2-D، والتوجيه magnetophoretic يحسن بشكل ملحوظ جرعات حاسة الشم، وهذه النقطة الإفراج متفوقة على conventioالإفراج نال من الأنف بأكمله. مع توجيه magnetophoretic المناسب، يمكن للجرعة حاسة الشم تسليمها يكون واحد أو حتى اثنين أوامر من حجم أعلى مقارنة بما كان دون توجيه magnetophoretic (45٪ في الشكل 7B مقابل <0.1٪ في الشكل 3). ويبين الشكل 7B أيضا الاختلاف من 3 جرعة حاسة الشم -D بوصفها وظيفة من حجم الناقل قطرة. هناك ترسب حاسة الشم يذكر لد 'ع <10 ميكرون أو د' ع '> 20 ميكرون. هو الأول يرجع إلى ضعف الاستجابة المغناطيسية، في حين أن هذا الأخير يرجع ذلك إلى فقدان الجمود عالية إلى الأنف الأمامي. ترسب حاسة الشم الأمثل يأتي من الهباء الجوي في حدود 13-17 ميكرومتر، مع حجم متوسط من 15 ميكرون.
الشكل 1. نموذج الأنف البشري ومنطقة الشم أنويقع في أعلى جدا من تجويف الأنف وبنية معقدة من الأنف. يمنع تسليم المخدرات فعال لمنطقة حاسة الشم مع الأجهزة الأنف القياسية. لدراسة التوزيعات الترسيب، تم تقسيم نموذج الأنف أساس التصوير بالرنين المغناطيسي إلى أقسام مختلفة. ليرة لبنانية: أقل مرور، UP: مرور العلوي، MM: الصماخ المتوسط، SM: الصماخ متفوقة، أو: المنطقة حاسة الشم. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 2. ثلاثة بروتوكولات تسليم الشمي. (A) التنبيب الدهليزي (ب) التنبيب العميق، و (ج) توجيه magnetophoretic من الجزيئات المغناطيسية. لتسليم المخدرات حاسة الشم الأمثل، يجب أن الجزيئات السفر على طول الطائرة المتوسطة من الممر الأنفيالعمر. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
. الشكل 3. حالة التحكم (أ) يبسط تدفق الهواء و (ب) لقطات من حركة الجسيمات في لحظات متفاوتة (C) نمط ترسب غير متجانس للغاية، مع تراكم الجسيمات عالية في الأنف الأمامي، ويتحقق (D) اتفاق جيد بين وتوقع عدديا والقياسات التجريبية. NP: البلعوم الأنفي الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 4. تدفق الهواء ينساب والجسيمات الأقوال في بروتوكول التنبيب الدهليزي. (A) التنبيب الأمامي (B) مرة أخرى التنبيب. يظهر مقارنة جرعات حاسة الشم في (C) لمدة 150 نانومتر و 1 ميكرون الجسيمات. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 5. تدفق الهواء ينساب والجسيمات ترسب مع ديب التنبيب تحت ثلاثة شروط التنفس. (A) استنشاق (ب) حبس النفس، و (C) زفير. يظهر مقارنة جرعات حاسة الشم تطبيع (جزء الشامل لكل سم 2) بين بروتوكولات مختلفة في (D).ق / ftp_upload / 53902 / 53902fig5large.jpg "الهدف =" _ فارغة "> الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 6. المغناطيسي الجسيمات مسارات الميدانية وفي الفقرة (أ) قناة لوحة اثنين و (ب) ومثالي 2-D نموذج الأنف. لون أغمق على مقربة من المغناطيس يمثل المجال المغناطيسي أقوى. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الرقم 7. Magnetophoretc الإرشاد في 3-D الأنف نموذج: (أ) تخطيط المغناطيس والجسيمات مسارات، و (ب) التغير في سجرعات lfactory بوصفها وظيفة من حجم الجسيمات. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
وقدم طريقة صورة CFD جانب في هذه الدراسة أن دمج التنمية القائمة على صورة النموذج، الربط بين الجودة ومحاكاة تدفق الهواء، وتتبع الجسيمات المغناطيسية. نفذت وحدات برمجية متعددة لتحقيق هذا الهدف، والتي تضمنت مهام تقسيم الصور الطبية والتعمير / الربط بين النماذج الهوائية دقيقة تشريحيا، والمحاكاة تدفق الجسيمات. استخدام هذا الأسلوب العددي، تم اختبار أداء ثلاثة بروتوكولات تسليم الأنف ومقارنتها. مقارنة التجارب في المختبر، وهذا الأسلوب هو أكثر كفاءة في التكلفة والوقت. وبالتالي يمكن إجراء عدد كبير من الاختبارات العددية لتحديد الأمثل 25،26 بروتوكول التسليم. على وجه الخصوص، وطريقة صورة CFD جانب يولد معلومات مفصلة عن سلوك ومصائر جزيئات الدواء، وبالتالي توفير رؤى متعمقة في الحد من فقدان الدواء في الأنف الأمامي وزيادة جرعات المخدرات إلى الهدف. علاوة على ذلك، إلى جانب صورة CFDطريقة تم تطويرها في هذه الدراسة يمكن تعديلها بسهولة لتسليم الأنف المخدرات إلى مناطق أخرى مثل الجيوب الأنفية 24. يمكن أن يتبع إجراءات مماثلة على النحو المبين في البروتوكول إلا الإجراءين التاليين. (1) يجب تغيير المنطقة من الفائدة التي كانت محددة مسبقا في 2.1.3 إلى الجيوب الأنفية، وهو ما يمكن تحقيقه باتباع بروتوكول 1.4. (2) مجموعة من التكوين المغناطيس وقوة تحتاج إلى تعديل للتسليم الجيوب الأنفية المخدرات. مسار الجسيمات المخدرات من الأنف إلى الجيوب الأنفية هو مختلف تماما عن ذلك من فتحة الأنف لحاسة الشم. المجال المغناطيسي يجب وفقا لتعديل بحيث يمكن الاسترشاد الجسيمات لمتابعة مسارات محددة سلفا. هذه المهمة لا يمكن أن يتحقق باتباع بروتوكول 3.2.1.
هناك نوعان من الخطوات الحاسمة في نمذجة تسليم المخدرات حاسة الشم مع هذا الأسلوب صورة CFD. الأول، برنامج تطوير نموذج الأنف الصورة القائمة على أن يكون مقبولا من تدفق الجسيمات المحاكاة(على سبيل المثال، يجيد وCOMSOL) لا يزال يشكل تحديا. استغرق الأمر أكثر من 60 ساعة لإعادة هندسة سطح من طراز الأنف الحالي (بروتوكول 1.3). ثانيا، تظهر نتائج المحاكاة أن الجسيمات المغناطيسية هي حساسة جدا للمجال المغناطيسي وموقف إطلاق الجسيمات. مطلوب اختبارات مكثفة للتخطيط المغناطيس قبل الوصول إلى تصميم تسليم الأمثل (بروتوكول 3.2.3 و3.3.2).
وتوقع جميع البروتوكولات تسليم ثلاثة المخدرات لإعطاء جرعات تحسين حاسة الشم. ومع ذلك فقد اختلف تحسين بين الطرق الثلاثة. بروتوكولات التحكم السلبي اثنين (الدهليزي والتنبيب العميق) تبدو غير كافية لتحقيق جرعات كافية الجهاز العصبي المركزي دون التسبب في خسائر كبيرة من المخدرات إلى مناطق أخرى في الأنف. حتى الأمثل لبروتوكول التحكم السلبي (أي التنبيب عميق في ظل ظروف الاستنشاق)، والجرعة حاسة الشم لا تزال منخفضة جدا (<0.1٪) ليكون عمليا لغرض التسليم المباشر الأنف إلى المخ. تابع نشطسيادة القانون والأمن من جزيئات المخدرات في تجويف الأنف لا غنى عنها. وتشمل القيود المفروضة على هذه الدراسة فرضية تدفقات ثابتة، جدران الشعب الهوائية جامدة، والنمذجة العددية فقط، واستخدام الأنف واحد الهوائية الهندسة. لذلك، يمكن أن نتائج هذه الدراسة لا تشكل التقلبات الذاتية المشتركة. لتسليم المخدرات إلى شخص آخر، ومن المتوقع أن يكون انخفاض الأداء التصميم المقترح في هذه الوثيقة. لتحقيق إنجاز الأمثل لأن مريض معين، يجب أن تصاغ تصميم شخصية على أساس الهندسة الأنف المريض.
بروتوكول تسليم حاسة الشم المقترح آثار هامة في توصيل الدواء مباشرة الأنف إلى المخ. أجهزة الأنفية القياسية تسليم جرعات منخفضة للغاية (<1٪) إلى المنطقة الشمية، التي استبقت استخدام العديد من الأدوية الجديدة المعدلة وراثيا لعلاج اضطرابات الجهاز العصبي المركزي مثل المرض وأورام الدماغ الزهايمر 1،9. تسليم حاسة الشم magnetophoretic المقترحة واعدة لdelivإيه جرعة كبيرة سريريا في المنطقة الشم وتوفر أسلوبا عمليا موسع من تجاوز حاجز الدم في الدماغ. ويمكن أيضا أن هذا النظام تسليم تكييفه بسهولة لتوصيل المخدرات إلى مناطق أخرى في الأنف مثل الجيوب الأنفية، في نموذج الأنف مختلفة، أو الأدوية ذات خصائص فيزيائية مختلفة.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
واضعو التقرير جود تضارب في المصالح في هذا العمل.
Acknowledgments
وقد تم تمويل هذه الدراسة من جامعة ميتشجان المركزية مبتكرة منحة بحثية P421071 وفي وقت مبكر الوظيفي غرانت P622911.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MIMICS 13 | Materialise Inc, Ann Arbor, MI | MR image segmentation | |
| Gambit | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Model development | |
| ANSYS ICEMCFD | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Meshing | |
| ANSYS Fluent | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Fluid and particle simulation | |
| COMSOL Multiphsics | COMSOL Inc, Burlington, MA | Magnetic particle tracing |
References
- Mistry, A., Stolnik, S., Illum, L. Nanoparticles for direct nose-to-brain delivery of drugs. Int. J. Pharm. 379 (1), 146-157 (2009).
- Alam, S., et al. Development and evaluation of thymoquinone-encapsulated chitosan nanoparticles for nose-to-brain targeting: a pharmacoscintigraphic study. Int. J. Nanomedicine. 7 (11), 5705-5718 (2012).
- Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. Laminar airflow and nanoparticle or vapor deposition in a human nasal cavity model. J. Biomech. Eng. 128 (5), 697-706 (2006).
- Si, X., Xi, J., Kim, J., Zhou, Y., Zhong, H. Modeling of release position and ventilation effects on olfactory aerosol drug delivery. Respir. Physiol. Neurobiol. 186 (1), 22-32 (2013).
- Si, X., Xi, J., Kim, J. Effect of laryngopharyngeal anatomy on expiratory airflow and submicrometer particle deposition in human extrathoracic airways. Open J. Fluid D. 3 (4), 286-301 (2013).
- Xi, J., Longest, P. W. Numerical predictions of submicrometer aerosol deposition in the nasal cavity using a novel drift flux approach. Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5562-5577 (2008).
- Illum, L. Nasal drug delivery: new developments and strategies. Drug Discov. Today. 7 (23), 1184-1189 (2002).
- El Taoum, K. K., Xi, J., Kim, J. W., Berlinski, A. In vitro evaluation of aerosols delivered via the nasal route. Respir. Care. 60 (7), 1015-1025 (2015).
- Misra, A., Kher, G. Drug delivery systems from nose to brain. Curr. Pharm. Biotechnol. 13 (12), 2355-2379 (2012).
- Hoekman, J. D., Ho, R. J. Y. Effects of Localized Hydrophilic Mannitol and Hydrophobic Nelfinavir Administration Targeted to Olfactory Epithelium on Brain Distribution. Aaps Pharmscitech. 12 (2), 534-543 (2011).
- Corley, R. A., et al. Comparative Computational Modeling of Airflows and Vapor Dosimetry in the Respiratory Tracts of Rat, Monkey, and Human. Toxicol. Sci. 128 (2), 500-516 (2012).
- Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. Modeling of inertial particle transport and deposition in human nasal cavities with wall roughness. J. Aerosol Sci. 38 (4), 398-419 (2007).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Donohue, J. F. Targeted drug-aerosol delivery in human respiratory system. Annu. Rev. Biomed. Eng. 10 (4), 195-220 (2008).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Li, Z., Roberts, W. L., Rojas, C. A new methodology for targeting drug-aerosols in the human respiratory system. Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5578-5589 (2008).
- Wilson, I. B. The deposition of charged particles in tubes, with reference to the retention of therapeutic aerosols in the human lung. J. Colloid Sci. 2 (2), 271-276 (1947).
- Wong, J., Chan, H. -K., Kwok, P. C. L. Electrostatics in pharmaceutical aerosols for inhalation. Ther Deliv. 4 (8), 981-1002 (2013).
- Bailey, A. G. The inhalation and deposition of charged particles within the human lung. Journal of Electrostatics. 42 (1), 25-32 (1997).
- Xi, J., Si, X. A., Gaide, R. Electrophoretic particle guidance significantly enhances olfactory drug delivery: a feasibility study. PLoS ONE. 9 (1), e86593 (2014).
- Martin, A., Finlay, W. Alignment of magnetite-loaded high aspect ratio aerosol drug particles with magnetic fields. Aerosol Sci. Technol. 42 (4), 295-298 (2008).
- Dames, P., et al. Targeted delivery of magnetic aerosol droplets to the lung. Nature Nanotechnology. 2 (8), 495-499 (2007).
- Xi, J., Longest, P. W. Transport and deposition of micro-aerosols in realistic and simplified models of the oral airway. Ann. Biomed. Eng. 35 (4), 560-581 (2007).
- Longest, P. W., Xi, J. Effectiveness of direct Lagrangian tracking models for simulating nanoparticle deposition in the upper airways. Aerosol Sci. Technol. 41 (4), 380-397 (2007).
- Xi, J., Zhang, Z., Si, X. A., Yang, J., Deng, W. Optimization of magnetophoretic-guided drug delivery to the olfactory region in a human nose model. Biomech. Model. Mechanobiol. In. , (2015).
- Longest, P. W., Hindle, M., Das Choudhuri, S., Xi, J. X. Comparison of ambient and spray aerosol deposition in a standard induction port and more realistic mouth-throat geometry. J. Aerosol Sci. 39 (7), 572-591 (2008).
- Xi, J., et al. Design and Testing of Electric-Guided Delivery of Charged Particles to the Olfactory Region: Experimental and Numerical Studies. Curr. Drug Deliv. 13 (9), 1-15 (2015).
- Zhou, Y., Guo, M., Xi, J., Irshad, H., Cheng, Y. -S. Nasal deposition in infants and children. Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery. 27 (2), 110-116 (2014).
- Xi, J., Yuan, J. E., Si, X. A., Hasbany, J. Numerical optimization of targeted delivery of charged nanoparticles to the ostiomeatal complex for treatment of rhinosinusitis. Int. J. Nanomedicine. 10 (7), 4847-4861 (2015).
