Abstract
Ci sono molti vantaggi di diretta drug delivery naso-cervello nel trattamento di disturbi neurologici. Tuttavia, la sua applicazione è limitata dalla bassissima efficienza di consegna (<1%) alla mucosa olfattiva che collega direttamente il cervello. E 'fondamentale per sviluppare nuove tecniche per somministrare farmaci neurologici in modo più efficace alla regione olfattiva. L'obiettivo di questo studio è quello di sviluppare una piattaforma numerico per simulare e migliorare la somministrazione di farmaci per via intranasale olfattiva. Un metodo di immagine-CFD accoppiato è stato presentato che sintetizzato lo sviluppo basato su immagini del modello, meshing qualità, simulazione dei fluidi, e il monitoraggio di particelle magnetiche. Con questo metodo, le prestazioni di tre protocolli di consegna intranasale sono state numericamente valutazione e il confronto. Influenze di manovre di respirazione, di layout magnetico, intensità del campo magnetico, di posizione di rilascio del farmaco, e le dimensioni delle particelle del dosaggio olfattiva sono stati anche numericamente studiati.
Dalle simulations, abbiamo scoperto che clinicamente significativo il dosaggio olfattiva (fino al 45%) sono stati fattibile utilizzando la combinazione di layout di magnete e rilascio del farmaco selettivo. A 64 fold più alta consegna del dosaggio era stato previsto nel caso con la guida magnetophoretic rispetto al caso senza di essa. Tuttavia, una guida precisa aerosol nasale inalatori nella regione olfattiva resta difficile a causa della natura instabile del magnetophoresis, così come l'elevata sensibilità del dosaggio olfattiva al-paziente, dispositivo- e fattori particelle legate.
Introduction
I farmaci consegnati alla regione olfattiva in grado di bypassare il sangue-cervello barriera e direttamente entrare nel cervello, portando ad un assorbimento efficiente e insorgenza rapida azione dei farmaci 1,2. Tuttavia, i dispositivi nasali convenzionali quali pompe nasali e spray erogare dosi estremamente basse alla regione olfattiva (<1%) per via nasale 3,4. Si è dovuto principalmente alla struttura complessa del naso umano che è composto da strette, passaggi contorti (Figura 1). La regione olfattiva individua sopra il meato superiore, in cui solo una piccola frazione di aria inalata può raggiungere 5,6. Inoltre, i dispositivi convenzionali inalazione dipendono le forze aerodinamiche per il trasporto di agenti terapeutici per l'area di destinazione 7. Non sono disponibili ulteriori controllo sui movimenti delle particelle dopo il loro rilascio. Pertanto, il trasporto e la deposizione di queste particelle prevalentemente dipendono dalle loro velocità iniziali e posizioni di rilascio. Dovutoil passaggio nasale contorto così come la mancanza di controllo delle particelle, la maggior parte delle particelle di farmaco sono intrappolati nel naso anteriore e non può raggiungere la regione olfattiva 8.
Mentre ci sono molte scelte di dispositivi nasali, quelli progettati specificamente per la consegna olfattivo mirata sono stati segnalati raramente 7,9. Un'eccezione è Hoekman e Ho 10 che ha sviluppato un dispositivo di erogazione olfattiva preferenziale e ha dimostrato elevati livelli di farmaco corteccia-sangue nei ratti anziché utilizzare una goccia naso. Tuttavia, scalare i risultati di deposizione nei ratti agli esseri umani non è semplice, considerando le grandi differenze anatomiche e fisiologiche tra queste due specie 11. Molti limitazioni esistono quando si utilizzano le versioni adattate di dispositivi nasali standard per le consegne olfattivi. Una battuta d'arresto principale è che solo una piccola porzione di farmaci può essere consegnato alla mucosa olfattiva, attraverso cui i farmaci possono entrarecervello. Modellazione numerica previsto che meno dello 0,5% di nanoparticelle intranasale somministrati può depositare nella regione 3,5 olfattiva. La velocità di deposizione è ancora più basso (0,007%) per particelle micrometriche 12. Al fine di effettuare la consegna naso-cervello clinicamente fattibile, la velocità di deposizione olfattivo deve essere notevolmente migliorata.
Esistono diversi approcci possibili per migliorare la consegna olfattiva. Un approccio è l'idea intelligente inalatore proposta da Kleinstreuer et al. 13 Come particelle depositano in una regione sono principalmente da una zona specifica in ingresso, è possibile erogare particelle al sito di destinazione rilasciando loro solo da alcune aree in ingresso . La tecnica consegna intelligente è stato dimostrato per generare una consegna polmone molto più efficiente rispetto ai metodi convenzionali. 13,14 Si ipotizza che questa idea consegna intelligente può essere applicato anche in endonasale somministrazione di farmaci per idosaggi mprove alla mucosa olfattiva. Rilasciando le particelle in diverse posizioni in apertura narice e da diverse profondità all'interno della cavità nasale, migliorato l'efficienza di consegna olfattive e riduzione dei rifiuti di droga nel naso anteriori sono possibili.
Un altro metodo possibile è quello di controllare attivamente il movimento delle particelle all'interno della cavità nasale utilizzando una varietà di forze di campo, come forza elettrica o magnetica. Il controllo elettrico di particelle cariche è stato suggerito per la somministrazione di farmaci mirati al naso umano e polmoni 15-17. Xi et al. 18 numericamente testato le prestazioni di guida elettrico di particelle cariche e previsto significativamente migliorata dosi olfattive. Allo stesso modo, l'orientamento delle particelle ferromagnetiche di droga con un campo magnetico adeguato ha anche il potenziale per indirizzare le particelle alla mucosa olfattiva. Comportamenti di agenti per via inalatoria, se ferromagnetico, possono essere alterati da imponenti forze magnetiche appropriate
Particelle stati assunti sferica e variava da 150 nm a 30 micron di diametro. L'equazione che regola è 21:
(1) 
L'equazione descrive il moto di una particella governato da forza di resistenza, forza gravitazionale, Saffman ascensore forza 22, forza browniano per le nanoparticelle, e la forza magnetophoretic se posti in un campo magnetico. Qui, v i è la velocità della particella, u i è la velocità di flusso, τ p èil tempo di risposta delle particelle, C c è il fattore di correzione Cunningham, e α è il rapporto densità dell'aria / particella. Per guidare efficacemente i farmaci somministrati per via intranasale alla regione olfattiva, è necessario che le forze applicate magnetophoretic di superare sia l'inerzia delle particelle e forza gravitazionale. In questo studio, un composito di 20% maghemite (γ-Fe 2 O 3, 4,9 g / cm 3) e 80% agente attivo è ipotizzato, che danno una densità approssimativa 1,78 g / cm 3 e una permeabilità relativa di 50. La selezione di γ-Fe 2 O 3 è dovuta alla sua bassa citotossico. Ferro (3+) ioni diffuse nel corpo umano ed una concentrazione di ioni leggermente superiore non causare effetti collaterali significativi 23.
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Protocol
Le immagini MRI sono stati forniti dagli Istituti Hamner per Scienze della Salute e l'utilizzo di queste immagini è stato approvato dalla revisione istituzionale bordo Virginia Commonwealth University.
1. Immagine-Based nasale Airway Preparazione
- Acquisire la risonanza magnetica (MR) le immagini di un maschio sano non fumatori 53 anni (peso 73 kg e altezza 173 cm) che consistono di 72 coronali sezioni distanziati 1,5 millimetri a parte che copre le narici al rinofaringe 4.
- Aprire Imaging programma (ad esempio, MIMICS)
- Per importare immagini, fare clic su "File", "immagini Importa". Selezionare le immagini RM e cliccare su "Ok".
- Per costruire il modello 3-D, fai clic su "Segmentazione", poi "Threshold" per impostare l'intervallo di scala grigia tra -1020 e -500. Fai clic su "Segmentazione", "Calcola 3D".
- Fai clic su "Segmentazione" e "Calcola polilinee". Selezionare la 3-D corpo, e cliccare su "Ok" per generare le polilinee che definiscono la geometria solida. Esportare le polilinee come file IGES.
- Aperto Modello Software Development (ad esempio, Gambit)
- Fai clic su "File", "Importa", "IGES" per importare il file IGES nel programma. Fai clic su "pulsante di comando Edge" sul pannello di destra; clic su "Crea Edge" e selezionare "NURBS" per ricostruire i contorni lisci.
- Fai clic su "pulsante di comando Face", quindi su "volto Form". Selezionare "wireframe" per costruire una superficie dai bordi. Continuare a costruire tutte le superfici che coprono l'intera vie respiratorie. Conservare i dettagli anatomici nasali, come l'ugola, epiglottal volte, e del seno della laringe (Figura 1). Fai clic su "File", "Export" "IGES" per esportare il modello delle vie aeree nasali.
- Aprire Meshing software (ad esempio, ICEM CFD)
- Fai clic su "File"," Importa Geometria "," Legacy "e" STEP / IES "per importare il modello vie aeree nasali Fare clic." Crea Parts "per dividere le superfici delle vie aeree in cinque diverse regioni: vestibolo nasale, valvola nasale, regione turbinati, olfattive, e rinofaringe.
- Per generare rete computazionale all'interno delle vie aeree, fare clic su "Imposta Globale Mesh" "Mesh". Specificare la dimensione massima delle maglie da 0,1 mm e cliccare su "Apply".
- Per aggiungere una maglia corpo montato nella regione vicino-muro, fai clic su "Calcola Mesh", "Prism Mesh". Specificare il numero di strati come 5 e il rapporto di espansione come 1.25 e fare clic su "Applica".
2. controllo passivo di particelle
- Vestibolare intubazione: Front vs. Indietro
- Aprire Modello Software di sviluppo per sviluppare il modello nasale con intubazione vestibolare anteriore. Fai clic su "Volume", quindi "Sposta / copia" per cambiare la posizione del nebulizer catetere 5 mm nel vestibolo dalla punta narice. Fai clic su "iniezione" di rilasciare 60.000 particelle (150 nm) nella narice.
- Aprire il software di simulazione fluido (ad esempio, ANSYS perfetto) per calcolare i tassi di deposito di particelle all'interno del naso. Per calcolare il campo flusso d'aria all'interno delle vie aeree, selezionare il modello di flusso laminare cliccando su "Definire", "Modelli", "viscoso"; ha scelto "laminare" sotto "modello viscoso".
- Selezionare l'opzione "Discrete Phase Model" per monitorare i movimenti delle particelle. Controllare "Forza di sollevamento Saffman" sotto "Discrete Phase Model". Fare clic su "Report", quindi scegliere "Traiettorie campione"; selezionare "nasale" sotto "confini" e fare clic su "Calcola" per trovare il numero di particelle depositate nella regione olfattiva predefinito. Calcolare il tasso di deposizione come il rapporto tra la quantità di particelle depositate alla quantità di particelle entrano nelle narici.
- Ripetere i passaggi2.1.2 per 1 micron le particelle.
- Seguire la fase 2.1.1, inserire l'ugello 5 mm nel vestibolo dal retro della narice. Ripetere i punti 2.1.2 e 2.1.3 per calcolare la velocità di deposizione per 150 particelle nm. Ripetere il passaggio 2.1.4 per 1 micron particelle (back-intubazione).
- intubazione profonda
- Seguire la procedura 2.1.1 per inserire il catetere nebulizzatore proprio sotto la regione olfattiva. Rilasciare 60.000 particelle inferiori al micron (150 nm) dal nebulizzatore.
- Utilizzare il software di simulazione dei fluidi e per calcolare i tassi di deposizione delle particelle all'interno del naso sia su base globale e locale, seguendo procedure analoghe, come indicato al punto 2.1.2. Ripetere questa procedura per 1 micron le particelle.
- Ripetere le procedure di cui sopra, mentre l'esercizio di respirazione-holding e l'espirazione, rispettivamente. Fare clic su "Definire", poi "Condizioni confine" per aprire il pannello condizione al contorno. Specificare velocità zero ai due narici per la respirazione-holding. Specifica pressione di vuoto (200 Pa) ai narici e pressione zero all'uscita per l'espirazione.
3. Active Control: Magnetophoretic Guidance
- Prova in un canale a due Piastra
- Aprire il software di monitoraggio di particelle magnetiche (ad esempio, COMSOL). Fai clic su "Geometria", e "Rettangolo" per costruire il canale due piastre. Fai clic su "Rettangolo" per costruire i magneti in tutto il canale a due piastre.
- Calcolare le traiettorie delle particelle e le velocità di deposizione. Fai clic su "Modello 1", "flusso laminare" e "Ingresso 1"; specificare la velocità di ingresso come 0,5 m / s. Fai clic su "Modello 1", "Magnetic Fields" e "Conservazione Flux Magnetic", specificare la forza dei tre magneti (1 × 10 5 A / m).
- Fai clic su "Modello 1", "particella di monitoraggio per il Fluid Flow" e "Proprietà particella"; specificare il diametro delle particelle (15 micron), densità (1.78 g / cm 3). Fai clic su "ingresso" per liberare 3.000 particelle. Fai clic su "Magnetophoretic Force", specifica particella permeabilità relativa (50). Fai clic su "Calcola".
- Per trovare il numero di particelle che depositano per la regione selezionata, fare clic su "Risultati", "1D Plot Group" e "Plot". Calcolare il tasso di deposizione come il rapporto tra la quantità di particelle depositate in certa area per la quantità di particelle che entrano geometria.
- Per regolare la forza del magnete, cliccare su "Modello 1", poi "Magnetic Fields"; scegliere "Conservazione Flux Magnetic", e cambiare la forza del magnete sotto "magnetizzazione". Aumentare la forza del magnete per un incremento di 1 × 10 4 A / m e fare clic su "Calcola".
- Ripetere questa procedura fino ad ottenere la disposizione magneti adeguati per un'efficace somministrazione di farmaci per la regione olfattiva.
- Prova in 2-D idealizzato Nose Modello
- Applicare i punti di forza magnetiche ottenuti in 3.1 in un modello naso 2-D, mettendo tre magneti 1 mm sopra il naso. Istruzioni "Modello 1", "Geometria 1" per specificare la dimensione e la posizione del magnete. Fai clic su "Modello 1", "particella di monitoraggio per il Fluid Flow", "ingresso" per rilasciare 3.000 particelle nella narice sinistra. Fai clic su "Proprietà particella" per specificare la dimensione delle particelle come 15 micron.
- Simulare le traiettorie delle particelle e le successive efficienze di consegna olfattive seguendo procedure analoghe, come indicato al punto 3.1.2.
- Regolare il layout del magnete e la forza per migliorare l'efficienza di consegna olfattiva. Per regolare la dimensione e la posizione del magnete, cliccare su "Modello 1", poi "Geometria 1"; scegliere il magnete di interesse, modificare i valori di larghezza, profondità, altezza o x, y, z. Seguire 3.1.5 per regolare la forza del magnete.
- Prova nel modello naso Accurate 3-D anatomicamente
- diavolettoort il 3-D nasale modello delle vie aeree in un software di monitoraggio particelle magnetiche. Seguire la procedura 3.2.1, mettere quattro magneti 1 mm sopra il naso e rilasciare 3.000 particelle di 15 micron di diametro da un solo punto selezionato.
- Utilizzare il software di monitoraggio particelle magnetiche per tracciare traiettorie delle particelle e calcolare l'efficienza di consegna olfattive seguendo procedure analoghe, come indicato in 3.2.1 - 3.2.3.
- In seguito 3.2.3, regolare il layout del magnete e la forza nel modello 3D per migliorare la somministrazione mirata alla regione olfattiva.
- Test di granulometria compresa tra 1 - 30 micron a trovare la giusta granulometria di orientamento magnetophoretic ottimale alla regione olfattiva.
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Representative Results
Caso di controllo:
Figura 3 visualizza il campo del flusso d'aria e la deposizione delle particelle nelle vie aeree nasali con i dispositivi nasali standard. Essa mostra chiaramente che il flusso d'aria dalla narice anteriore è ventilato al passaggio superiore ed il flusso d'aria dalla narice posteriore è diretto verso il pavimento nasale (Figura 3A). Le particelle di aerosol sono osservate per muoversi più velocemente nei passaggi mediani e più lento in prossimità delle pareti, formando un fronte di aerosol nella direzione di flusso medio. Particelle di aerosol possono raggiungere la regione olfattiva in 0,02-0,03 sec dopo aver inserito la narice, in condizioni normali di respirazione (20 L / min) (Figura 3B). Molto poche particelle (0,22%) di deposito nel naso superiore (meato superiore); anche le particelle meno (0,007%) raggiungono il più alto mucosa olfattiva (Figura 3C). modelli di deposizione altamente eterogenei sono stati previsti, come illustrato dalla vasta gamma di deposizionefattore di rinforzo (DEF) in Figura 3C. Qui, il DEF indica il livello di accumulo di particelle locale ed è calcolato come il rapporto tra velocità di deposizione locale sulle velocità di deposizione regionale mediati nel naso 24. Il modello numerico in questo studio è stato anche validato con dati sperimentali ottenuti in una replica delle vie aeree nasali comparabili. Buon accordo è stato raggiunto tra le misurazioni numericamente previsti e sperimentali (Figura 3D).
Passive Controllo I: vestibolare intubazione
I risultati della simulazione del protocollo intubazione vestibolare sono mostrati in Figura 4. Per entrambi i casi intubazione anteriore e posteriore, vi è un forte effetto jet immediatamente a valle dell'ugello (Figura 4A). Si prevede che le particelle rilasciate nel vestibolo anteriore sarà più probabile che i depositin per la regione olfattiva che in altre regioni. Considerando il caso intubazione posteriore, il flusso principale viene aspirata verso il basso dalla depressione indotta dall'effetto jet (Figura 4B). Come previsto, più particelle di farmaco vengono consegnati alla regione olfattiva con il protocollo intubazione anteriore rispetto al protocollo indietro. Inoltre, la deposizione più mirata si osserva nella regione olfattiva con l'uscita anteriore. Il valore massimo DEF è di circa 2,5 volte quella del rilascio di nuovo.
Dalla figura 4C, la differenza dei tassi di deposizione è insignificante fra i tre casi (di controllo, anteriore, posteriore). Tuttavia, una differenza drammatica esiste nella deposizione olfattivo con il front-rilascio dando significativamente più alto dosaggio olfattiva, circa due volte quella del fondello-release e dieci volte quella del caso di controllo.
Passive Control II:Intubazione profonda con diverse manovre di respirazione
In questo protocollo, l'ugello è stato inserito vicino alla mucosa olfattiva. Questo posizionamento bypassato successo valvola nasale, la maggiore area di flusso limitativo nel naso. sono stati considerati tre condizioni respiratorie (inalazione, trattenere il respiro, ed espirazione) per quanto riguarda le loro influenze sulla somministrazione di farmaci olfattiva. tasso di respirazione normale (20 L / min) è stato utilizzato in entrambe le condizioni inspirazione ed espirazione. Tra le tre condizioni di respirazione, inalazione ha dato la dose più alta, come mostrato dalle deposizioni olfattive concentrati (Figura 5A). Al contrario, entrambe le condizioni apnea e di espirazione non è riuscito a generare deposizioni mirati. Indizi della deposizione modello diffusivo può essere ottenuto in aerodinamica nasali illustrate nelle figure 5B e C, in cui solo una piccola parte del flusso d'aria passa alla regione olfattiva mentre il majorezza sposta verso il basso sia al polmone (Figura 5B) o uscite per l'aria ambiente (Figura 5C). In particolare, le particelle nel caso di espirazione sono dispersi in tutto i passaggi nasali senza i punti caldi apparente di deposizione. Invece, per il caso di inalazione, valori elevati DEF sono limitate alla regione olfattiva unica, con bassi valori DEF osservati nella regione turbinate. Questo è un modello ideale di deposizione, come sarà massimizzare il risultato terapeutico nella regione olfattiva mirato minimizzando gli effetti collaterali in altre regioni.
Le prestazioni tra i due metodi di erogazione (vestibolari vs. intubazioni profonde) è stata inoltre confrontata in funzione della velocità di deposizione per unità di superficie (% / cm 2) in Figura 5D. La superficie della regione olfattiva stato del 6,8 cm 2 in questo studio. Più alto dosaggio olfattiva per unità di superficie è stato consegnato con la profonda intubazione in cONFRONTO alla intubazione vestibolare. In particolare, l'intubazione profondità sotto condizioni inalazione consegnato dosaggio 2,5 volte superiore a quella del rilascio abside anteriore raccomandato nel primo protocollo. Va osservato che il dosaggio depositato deve ancora diffondere attraverso l'epitelio olfattivo prima di entrare nei fluidi cerebrospinale.
Active Control: Guida Magnetophoretic
Tre geometrie sono stati impiegati negli esperimenti numerici dei controlli di particelle attive: un canale di due piastre di trovare la forza del magnete di lavoro, un modello di naso 2-D idealizzata per trovare un layout di base magnete e un modello 3-D naso basato su immagini a verificare le prestazioni e perfezionare parametri di funzionamento del protocollo orientamento magnetophoretic. Figura 6A mostra i risultati della simulazione di due studi nel canale a due piastre. Nella prima prova, abbiamo testato °e la fattibilità di controllare i movimenti delle particelle utilizzando forze magnetophoretic per contrastare la gravità, consentendo alle particelle di muoversi in orizzontale invece di cadere. A questo scopo, abbiamo applicato tre magneti sulla parte superiore del canale (pannello superiore di figura 6A). Il campo magnetico risultante era più forte alla piastra superiore e più debole alla piastra inferiore. Le particelle ferromagnetiche sono stati attratti verso l'alto per il campo magnetico più forte, che ha agito contro la gravità. Quando tutte tre magneti hanno una magnetizzazione volume di 1 × 10 5 A / m e la dimensione delle particelle proposta era 15 micron, la forza magnetophoretic sia in equilibrio con la forza gravitazionale in corrispondenza della mezzeria del canale (pannello superiore di figura 6A).
Il secondo processo testato come le traiettorie delle particelle modificate quando magneti più potenti sono stati applicati (pannello inferiore della figura 6A). In questo studio, la sinistra due magneti erano kept a 1 × 10 5 A / m, mentre il magnete destra era aumentata a 1 × 10 6 A / m. Poiché il campo magnetico era molto più forte sul lato destro, tutte le particelle che passano attraverso la metà sinistra del canale rivolto la loro direzione verso l'alto e depositati in prossimità del terzo magnete. Questo studio ha dimostrato che quando la forza magnetophoretic era abbastanza forte, il moto delle particelle potrebbe essere manipolato per raggiungere il sito di destinazione.
Le prestazioni della guida magnetophoretic è stato ulteriormente valutato in un modello naso 2-D idealizzata. Una fila di magneti è stata applicata sulla sommità della via aerea nasale per ottenere le particelle ferromagnetiche verso l'alto per la regione olfattiva. La Figura 4C mostra il trasporto delle particelle e la deposizione dopo aver rilasciato le particelle da un punto sulla punta della narice con un layout magnete diverso . Si dimostra che traiettorie delle particelle deviano verso l'alto a causa della presenzadi magneti sopra il naso (Figura 6B). Inoltre, con una forza appropriata magnete (1 × 10 6 A / m nel caso 3), la maggior parte delle particelle magnetophoretic guidato da questo punto depositi nella regione olfattiva (~ 92%). Al contrario, un campo magnetico produce inadeguata risposta magnetica meno pronunciata (casi 1 e 2). In assenza di magneti, quasi senza deposito di particelle sulla regione olfattiva anche se le particelle passerà dalla regione olfattiva (Figura 6B).
I risultati della simulazione nel modello anteriore 3-D sotto guida magnetophoretic sono mostrati in Figura 7. In seguito i parametri ottenuti nel modello nose 2-D, magneti con una magnetizzazione volume di 1 × 10 6 A / m stati inizialmente impiegati. Tuttavia, la consegna olfattiva in questa prova iniziale non ha mostrato risultati promettenti, presumibilmente a causa di inadeguata forza magnetophoretic verso l'alto per invertire tegli particella movimento. Per identificare la forza del magnete appropriato per efficaci consegne olfattivi, una varietà di magnetizzazioni volumi sono stati testati progressivamente crescenti da 1 × 10 6 A / m da un incremento di 1 × 10 5 A / m. È stato osservato che aumentando la massima magnetizzazione 7.1 × 10 7 A / m, circa il 33% delle particelle somministrati depositate nella regione olfattiva, e aumentando di 8,1 × 10 7 A / m, circa il 45% di deposito nel olfattiva regione. Un layout magnete consigliate, compresa la forza del magnete e le traiettorie delle particelle risultanti, è mostrato in Figura 7A.
Il dosaggio olfattiva previsto nel modello anteriore 3-D con la disposizione del magnete consigliata è mostrato nella Figura 7B. Simile al caso 2-D, la guida magnetophoretic migliora significativamente dosaggi olfattive, e che il punto di sgancio è superiore alla Conventiorilascio nal dall'intero narice. Con un appropriato orientamento magnetophoretic, la dose erogata olfattivo può essere uno o addirittura due ordini di grandezza superiore rispetto a quella senza guida magnetophoretic (45% in Figura 7B vs <0,1% in Figura 3). La Figura 7B mostra anche la variazione del 3 -D dosaggio olfattiva in funzione delle dimensioni delle gocce carrier. Non è trascurabile deposizione olfattiva per d 'p <10 micron o d' p '> 20 micron; il primo è dovuto alla debole risposta magnetica, mentre il secondo è dovuto alla perdita elevata inerzia al naso anteriore. La deposizione olfattiva ottimale viene da aerosol nell'intervallo 13 - 17 anni micron, con una dimensione media di 15 micron.
Figura 1. Modello Naso umano e la Regione olfattiva chesi trova nella parte superiore della cavità nasale. La complessa struttura del naso impedisce efficace la somministrazione di farmaci per la regione olfattiva con i dispositivi nasali standard. Per studiare le distribuzioni di deposizione, il modello del naso MRI-based è stato diviso in diverse sezioni. LP: passaggio inferiore, UP: passaggio superiore, MM: meato medio, SM: meato superiore, OR: regione olfattiva. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 2. Tre protocolli di recapito olfattiva. (A) intubazione vestibolare (B) intubazione profondo, e (C) guida magnetophoretic di particelle ferromagnetiche. Per ottimale drug delivery olfattiva, particelle devono viaggiare lungo il piano mediano del passaggio nasaleetà. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
.. Figura 3. Caso di controllo (A) linee di corrente del flusso d'aria e (B) istantanee di moto delle particelle in istanti diversi (C) modello di deposizione è molto eterogenea, con accumuli elevati di particelle nel naso anteriore, si ottiene (D) buon accordo tra la numericamente previsto e misure sperimentali. NP:. Rinofaringe Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 4. Flusso d'aria ottimizza e particelle Deposizioni nel vestibolare intubazione protocollo. (A) intubazione anteriore (B) torna l'intubazione. Il confronto delle dosi olfattive è mostrata in (C) per 150 nm e 1 micron particelle. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 5. Flusso d'aria ottimizza e particelle Deposizione con Deep intubazione a tre condizioni di respirazione. (A) per inalazione (B) trattenere il respiro, ed espirazione (C). Confronto delle dosi olfattivi normalizzati (frazione di massa per cm 2) tra i diversi protocolli è mostrato in (D).s / ftp_upload / 53902 / 53902fig5large.jpg "target =" _ blank "> Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 6. campo magnetico e particelle traiettorie in (A) un canale a due piastre e (B) un idealizzato 2-D modello del naso. Un colore più scuro in prossimità dei magneti rappresenta un campo magnetico più forte. Si prega di cliccare qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 7. Magnetophoretc Guidance in un naso modello 3-D: (A) il layout magnete e particelle traiettorie, e (B) variazione della odosaggi lfactory in funzione della dimensione delle particelle. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
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Discussion
Un metodo di immagine-CFD accoppiato è stato presentato in questo studio che ha incorporato lo sviluppo basato su immagini del modello, meshing qualità, la simulazione del flusso d'aria, e il monitoraggio di particelle magnetiche. moduli software multipli sono stati attuati per questo scopo, che comprendeva le funzioni di segmentazione di immagini mediche, ricostruzione / mesh di modelli delle vie aeree anatomicamente accurati, e simulazioni di flusso di particelle. Usando questo metodo numerico, esibizioni di tre protocolli di consegna intranasale sono stati testati e confrontati. Rispetto ad esperimenti in vitro, questo metodo è più efficiente in termini di costi e di tempo; così un gran numero di test numerici può essere condotta per identificare l'ottimale 25,26 protocollo di recapito. In particolare, il metodo di immagine-CFD accoppiata genera informazioni dettagliate sul comportamento e le sorti di particelle di farmaco, fornendo così spunti di riflessione approfondita nel ridurre la perdita di droga nel naso anteriore e aumentare il dosaggio dei farmaci al bersaglio. Inoltre, l'accoppiamento image-CFDmetodo sviluppato in questo studio può essere facilmente modificato per la consegna intranasale farmaco altre regioni come seni paranasali 24. Procedure analoghe possono essere seguite come indicato nel protocollo, tranne le due seguenti procedure. (1) La regione di interesse che è stata predefinita in 2.1.3 deve essere modificato al seno, che può essere raggiunto seguendo il protocollo 1.4. (2) La gamma di configurazione del magnete e la forza bisogno di essere regolata per la consegna della droga del seno. Il percorso di una particella farmaco dalla narice al seno è totalmente diverso da quello dalla narice al olfattivo. Il campo magnetico dovrebbe essere pertanto modificato in modo che le particelle possono essere guidati a seguire percorsi predefiniti. Questo compito può essere ottenuto seguente protocollo 3.2.1.
Ci sono due passaggi critici nella modellazione della consegna della droga olfattiva con questo metodo immagine-CFD. In primo luogo, il software lo sviluppo di un modello di naso basato su immagini che sia accettabile per il flusso di particelle-simulazione(Ad esempio, fluente e COMSOL) rimane ancora una sfida. Ci sono voluti più di 60 ore per ricostruire la geometria della superficie del modello naso corrente (protocollo 1.3). In secondo luogo, i risultati della simulazione indicano che le particelle magnetiche sono molto sensibili al campo magnetico e la posizione di rilascio delle particelle; numerosi test di aspetto di magnete è richiesto prima di raggiungere la consegna disegno ottimale (protocollo 3.2.3 e 3.3.2).
Tutti i protocolli di consegna di tre farmaci sono stati previsti per dare una migliore dosi olfattive; Tuttavia, il miglioramento differiva tra i tre metodi. I due protocolli passivo-controllo (vestibolari e intubazione di profondità) appaiono inadeguate a raggiungere sufficienti dosi del sistema nervoso centrale senza causare significative perdite di droga ad altre regioni nel naso. Anche per il protocollo passivo-controllo ottimale (cioè, profonda intubazione in condizioni inalazione), il dosaggio olfattiva è ancora troppo bassa (<0,1%) sia effettivo ai fini della consegna diretta naso-cervello. CONT attivoRols di particelle di droga nella cavità nasale sono indispensabili. Limiti di questo studio includono l'assunzione di flussi stazionari, pareti delle vie aeree rigide, solo modellazione numerica, e l'uso della geometria vie uno nasale. Pertanto, i risultati di questo studio non possono spiegare la variabilità intersoggettiva. Per la consegna della droga a una persona diversa, il disegno qui proposto dovrebbe avere prestazioni inferiori. Per ottenere l'erogazione ottimale per quel paziente specifico, un disegno personalizzato dovrebbe essere formulata in base alla geometria del naso del paziente.
La proposta di protocollo di recapito olfattivo ha importanti implicazioni in diretta drug delivery naso-cervello. Dispositivi nasali standard forniscono dosi estremamente basse (<1%) nella regione olfattiva, che ha prevenuto l'uso di molti nuovi farmaci geneticamente modificati per il trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale, come le malattie e tumori cerebrali di Alzheimer 1,9. La consegna olfattiva magnetophoretic proposto promette di Deliver clinicamente significativa dosaggio alla regione olfattiva e fornisce un metodo pratico non invasivo di aggirare la barriera emato-encefalica. Questo sistema di erogazione può essere facilmente adattato per fornire farmaci ad altre regioni nel naso come seni paranasali, in un modello del naso diverso, o farmaci con proprietà fisiche diverse.
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Disclosures
Gli autori riportano alcun conflitto di interesse in questo lavoro.
Acknowledgments
Questo studio è stato finanziato dalla Central Michigan University Research Grant innovativa P421071 e precoce Career Grant P622911.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MIMICS 13 | Materialise Inc, Ann Arbor, MI | MR image segmentation | |
| Gambit | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Model development | |
| ANSYS ICEMCFD | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Meshing | |
| ANSYS Fluent | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Fluid and particle simulation | |
| COMSOL Multiphsics | COMSOL Inc, Burlington, MA | Magnetic particle tracing |
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