Abstract
Der er mange fordele ved direkte næse-til-hjerne lægemiddelafgivelse til behandling af neurologiske lidelser. Imidlertid er dens anvendelse begrænset af de ekstremt lave levering effektivitet (<1%) til det olfaktoriske slimhinde, der direkte forbinder hjernen. Det er afgørende at udvikle nye teknikker til at levere neurologiske medicin mere effektivt til det olfaktoriske område. Formålet med denne undersøgelse er at udvikle en numerisk platform til at simulere og forbedre intranasal olfaktoriske lægemiddeltilførsel. En koblede billede-CFD-metoden blev præsenteret som syntetiseres billedbaseret model udvikling, kvalitet meshing, flydende simulation, og magnetisk partikel tracking. Med denne metode blev opførelser af tre intranasal indgivelse protokoller numerisk vurderet og sammenlignet. Påvirkninger af vejrtrækning manøvrer, magnet layout, magnetiske feltstyrke, medikamentfrigivelse position, og partikelstørrelse på olfaktoriske dosis blev også numerisk undersøgt.
Fra Simulations, fandt vi, at klinisk signifikant olfaktoriske dosering (op til 45%) var muligt ved at anvende kombinationen af magnet layout og selektiv lægemiddelfrigivelse. En 64-fold højere levering af dosis blev forudsagt i tilfældet med magnetophoretic vejledning i forhold til sagen uden det. Men præcis vejledning af nasalt inhalerede aerosoler til olfaktoriske regionen er fortsat en udfordring på grund af den ustabile karakter af magnetophoresis, samt den høje følsomhed af olfaktoriske dosering til patient-, enheds- og partikel-relaterede faktorer.
Introduction
Lægemidler, der leveres til det olfaktoriske område kan passere blod-hjerne-barrieren og gælder trænge ind i hjernen, hvilket fører til en effektiv optagelse og hurtig handling indtræden af lægemidlerne 1,2. Imidlertid konventionelle nasale anordninger, såsom nasale pumper og sprays levere ekstremt lave doser til det olfaktoriske område (<1%) via den nasale rute 3,4. Det er primært den komplicerede struktur af menneskelige næse, som er sammensat af smalle, indviklede passager (figur 1). Den olfaktoriske område lokaliserer over den overlegne meatus, hvor kun en meget lille brøkdel af inhaleret luft kan nå 5,6. Endvidere konventionelle inhalationsanordninger afhænger aerodynamiske kræfter til at transportere terapeutiske midler til målområdet 7. Der er ingen yderligere kontrol over bevægelserne af partikler efter deres løsladelse. Derfor er transport og aflejring af disse partikler overvejende afhænge af deres oprindelige hastigheder og release positioner. Duetil den højtravende nasal passage samt den manglende kontrol af partikler, er de fleste af narkotika partikler fanget i den forreste næsen og kan ikke nå den olfaktoriske område 8.
Mens der er mange valg af nasale enheder, der er konstrueret specielt til målrettet olfaktoriske levering er sjældent rapporteret 7,9. En undtagelse er Hoekman og Ho 10, der udviklede en olfaktorisk-præferentiel enhed levering og demonstrerede højere cortex-til-blod narkotika niveauer i rotter i modsætning til ved hjælp af en næse dråbe. Men skalere deposition resultater i rotter til mennesker er ikke ligetil, overvejer de store anatomiske og fysiologiske forskelle mellem disse to arter 11. Der findes mange begrænsninger ved brug tilpassede versioner af standard nasale indretninger til olfaktoriske leverancer. En primær tilbageslag er, at kun en meget lille del af medikamenter kan leveres til det olfaktoriske slimhinde, gennem hvilke medikamenterne kan komme ind ihjerne. Numerisk modellering forudsagt, at mindre end 0,5% af intranasalt administrerede nanopartikler kan indbetale i olfaktoriske område på 3,5. Den deposition er den endnu lavere (0,007%) for mikrometer partikler 12. For at gøre næse-til-hjerne levering klinisk muligt, den olfaktoriske afsætningshastighed skal forbedres væsentligt.
Der findes flere mulige tilgange for at forbedre olfaktoriske levering. En fremgangsmåde er smart inhalator idé ved Kleinstreuer et al. 13 foreslået som partikler sætter sig i en region er hovedsageligt fra et specifikt område ved indløbet, er det muligt at levere partikler til målområdet ved kun at frigive dem fra visse områder ved indløbet . Den smarte levering teknik har vist sig at generere en meget mere effektiv lunge levering end traditionelle fremgangsmåder. 13,14 Det antages, at denne smarte levering idé også kan anvendes i intranasal lægemiddeltilførsel til improve doseringer til det olfaktoriske slimhinde. Ved at frigive partikler i forskellige stillinger på næsebor åbning og fra forskellige dybder i næsehulen, forbedret olfaktoriske levering effektivitet og mindre lægemiddel affald i den forreste næse er mulige.
En anden mulig metode er at aktivt kontrollere partikel bevægelse inden næsehulen ved hjælp af forskellige felt kræfter, såsom elektrisk eller magnetisk kraft. Elektrisk styring af ladede partikler er blevet foreslået til målrettet lægemiddeladministration til den menneskelige næse og lunger 15-17. Xi et al. 18 numerisk testet udførelsen af elektrisk styring af ladede partikler og forudsagde væsentligt forbedret olfaktoriske doser. Tilsvarende vejledning af ferromagnetiske lægemiddelpartikler med en passende magnetfelt har også potentiale til at målrette partikler til det olfaktoriske slimhinde. Adfærd af inhalerede stoffer, hvis ferromagnetisk, kan ændres ved at pålægge passende magnetiske kræfter
Partikler blev antaget at være sfæriske og varierede fra 150 nm til 30 um i diameter. Den styrende ligning er 21:
(1) 
Ovenstående ligning beskriver bevægelsen af en partikel omfattet af modstandskraften, tyngdekraften, Saffman løftekraft 22, brownske kraft for nanopartikler, og magnetophoretic kraft, hvis den anbringes i et magnetfelt. Her, v i er partikelhastigheden, ui er strømningshastigheden, τ p erpartiklen responstid, C c er Cunningham korrektionsfaktoren, og α er luft / partikel massefylde ratio. For effektivt at styre intranasalt administrerede lægemidler til det olfaktoriske område, er det nødvendigt for de påførte magnetophoretic kræfter til at overvinde både partiklen inerti og tyngdekraft. I denne undersøgelse et kompositmateriale af 20% maghemit (γ-Fe 2 O 3, 4,9 g / cm3) og 80% aktivt middel blev antaget, hvilket giver en densitet på ca. 1,78 g / cm3 og en relativ permeabilitet på 50. udvælgelsen af γ-Fe 2 O 3 skyldtes dets lave cytotoksiske. Jern (3+) -ioner er almindeligt findes i menneskekroppen og en lidt højere ionkoncentration ikke vil forårsage signifikante bivirkninger 23.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
De MRI-billeder blev leveret af Hamner Institutes for Health Sciences og brugen af disse billeder blev godkendt af Virginia Commonwealth University institutionelle Review Board.
1. Image-Based Nasal Airway Forberedelse
- Erhverve magnetisk resonans (MR) billeder af en sund ikke-ryger 53-årig mand (vægt 73 kg og højde 173 cm), der består af 72 koronale tværsnit anbragt 1,5 mm fra hinanden spænder næseborene til næsesvælget 4.
- Åbent Imaging Program (f.eks efterligner)
- For at importere billeder, klik på "Filer", "Importer billeder". Vælg de MR-billeder, og klik på "Ok".
- For at konstruere 3-D model klik "Segmentering", derefter "Threshold" for at indstille skalaen rækkevidde grå mellem -1020 og -500. Klik på "Segmentering", "Beregn 3D".
- Klik på "Segmentering" og "Beregn polylinier". Vælg 3-D Krop, og klik på "Ok" for at generere de polylinjer, der definerer den faste geometri. Eksporter polylinier som IGES-fil.
- Open Model Development Software (f.eks Gambit)
- Klik på "File", "Import", "IGES" for at importere IGES-fil ind i programmet. Klik på "Edge kommando knappen" på højre panel; klik på "Opret Edge" og vælg "NURBS" at rekonstruere glat konturer.
- Klik på "Face kommandoknap" og klik på "Form ansigt". Vælg "Wireframe" for at bygge en overflade fra kanterne. Fortsætter med at bygge alle overflader, der dækker hele luftvej. Behold nasale anatomiske detaljer såsom drøbel, epiglottal fold, og larynx sinus (figur 1). Klik på "File", "Export" "IGES" for at eksportere den nasale luftvej model.
- Åbent Meshing Software (f.eks ICEM CFD)
- Klik på "Filer"," Import Geometri "," Legacy "og" STEP / IES "for at importere den nasale luftvej model Klik." Opret Parts "at opdele luftvejsoverfladerne i fem forskellige regioner: nasal vestibule, nasal ventil, turbinat region, lugtesansen, og nasopharynx.
- For at generere beregningsmæssige maske inde i luftvejene, klik på "Mesh", "Global Mesh Setup". Angiv den maksimale maskestørrelse som 0,1 mm, og klik på "Anvend".
- For at tilføje et organ-monteret maske i nær-væg region, klik på "Compute Mesh", "Prism Mesh". Angiv antallet af lag som 5 og den ekspanderende forhold som 1,25 og klik på "Anvend".
2. Passiv Kontrol af partikler
- Vestibulær Intubation: Front vs. Tilbage
- Åbn Model Development Software til at udvikle den nasale model med front vestibulære intubation. Klik på "Volume", derefter "Flyt / Kopier" for at ændre placeringen af nebulizer kateter 5 mm ind forhallen fra næsebor spids. Klik på "injektion" at frigive 60.000 partikler (150 nm) ind i næseboret.
- Åbn den flydende simulation software (f.eks, ANSYS Fluent) til at beregne partikel deposition inde i næsen. For at beregne luftstrømmen felt inde i luftvejene, vælg laminar flow model ved at klikke på "Definer", "modeller", "Tyktflydende"; valgte "Laminar" under "Tyktflydende model".
- Vælg "diskret fase Model" at spore partikel bevægelser. Check "Saffman løftekraft" under "Diskret Phase Model". Klik på "Rapport", vælg derefter "Sample Trajectories"; vælge "nasal" under "Grænser" og klik på "Compute" for at finde antallet af partikler aflejret i den foruddefinerede olfaktoriske område. Beregn udfældningshastigheden som forholdet mellem mængden af afsatte partikler til mængden af partikler, der føres ind i næseborene.
- Gentag trin2.1.2 for 1 um partikler.
- Følg trin 2.1.1, indsætte sprøjtedysen 5 mm ind i vestibule fra bagsiden af næseboret. Gentag trin 2.1.2, og 2.1.3 at beregne deposition sats for 150 nm partikler. Gentag trin 2.1.4 for 1 um partikler (back-intubation).
- Deep intubering
- Følg procedure 2.1.1 at indsætte nebulizer kateter lige under det olfaktoriske område. Slip 60.000 submikrone partikler (150 nm) fra forstøveren.
- Brug flydende og simulation software til at beregne deposition partikel satser inde i næsen på både total og lokalt plan ved at følge de samme procedurer som anført i 2.1.2. Gentag denne procedure for 1 um partikler.
- Gentag ovennævnte procedurer, mens de udøvede vejrtrækning-besiddelse og udånding, hhv. Klik på "Definer", derefter "Boundary betingelser" for at åbne randbetingelse panel. Angiv nul hastighed på de to næsebor for at trække vejret-bedrift. Angiv vakuumtryk (200 Pa) ved næseborene og nul tryk ved udløbet for udånding.
3. Active Control: Magnetophoretic Vejledning
- Test i et To Plate Channel
- Open magnetisk partikel tracking software (f.eks COMSOL). Klik på "Geometri" og "rektangel" til at bygge to-plade-kanal. Klik "Rektangel" at bygge magneterne omkring to-plade kanal.
- Beregne partikelbaner og aflejringshastighed. Klik på "Model 1", "Laminar flow" og "Inlet 1"; specificere indløbshastigheden som 0,5 m / s. Klik på "Model 1", "Magnetic Fields" og "Magnetic Flux Conservation", angive styrken af de tre magneter (1 × 10 5 A / m).
- Klik på "Model 1", "Particle Tracking for Fluid Flow", og "Particle Egenskaber"; specificere partikeldiameter (15 um), densitet (1,78 g / cm3). Klik på "Inlet" at frigøre 3.000 partikler. Klik på "Magnetophoretic force", angive partikel relativ permeabilitet (50). Klik på "Beregn".
- For at finde, hvor mange partikler, som indsætter i det valgte område, skal du klikke på "Results", "1D Plot Group" og "Plot". Beregn udfældningshastigheden som forholdet mellem mængden af partikel deponeret i bestemt område til mængden af partikler ind i geometri.
- For at justere magnet styrke, klik på "Model 1", derefter "Magnetic Fields"; vælg "Magnetic Flux Conservation", og ændre magnet styrke under "magnetisering". Øg magnet styrke ved en stigning på 1 × 10 4 A / m og klik på "Beregn".
- Gentag denne procedure, indtil passende magneter arrangement blev opnået for effektiv levering stof til det olfaktoriske område.
- Test i 2-D idealiseret Næse Model
- Anvende de magnetiske styrker opnået i 3.1 til en 2-D næse model ved at sætte tre magneter 1 mm over næsen. Klik på "Model 1", "Geometri 1" for at angive størrelsen og placeringen af magneten. Klik på "Model 1", "Particle Tracking for Fluid Flow", "Inlet" til at frigive 3.000 partikler ind i venstre næsebor. Klik "Partikel Egenskaber" for at angive partikelstørrelse som 15 um.
- Simulere partikel baner og efterfølgende olfaktoriske levering effektivitet ved at følge de samme procedurer som anført i 3.1.2.
- Juster magnet layout og styrke til at forbedre olfaktoriske levering effektivitet. For at justere magnet størrelse og placering, skal du klikke på "Model 1", derefter "Geometri 1"; vælge magneten af interesse, ændre værdierne i bredde, dybde, højde eller x, y, z. Følg 3.1.5 at justere magneten styrke.
- Test i 3-D Anatomisk Nøjagtig Næse Model
- Import 3-D nasale luftvej model i Magnetic Particle Tracking software. Følg proceduren 3.2.1, sætte fire magneter 1 mm over næsen og frigivelse 3.000 partikler af 15 um i diameter fra kun en udvalgt punkt.
- Brug Magnetic Particle Tracking software til at spore partikel baner og beregne olfaktoriske levering effektivitet ved at følge de samme procedurer som anført i 3.2.1 - 3.2.3.
- Efter 3.2.3, justere magnet layout og styrke i 3D-modellen til at forbedre den målrettede levering til olfaktoriske region.
- Test partikelstørrelse i området fra 1 - 30 um til at finde den rette partikelstørrelse til optimal magnetophoretic vejledning til det olfaktoriske område.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Kontrol Case:
Figur 3 viser luftstrømmen felt og deposition partikel i den nasale luftvej med standard nasale enheder. Det viser klart, at luftstrømmen fra forsiden næsebor er ventileret til det øvre passage og luftstrøm fra bagsiden næsebor er rettet mod den nasale etage (figur 3A). Aerosolpartikler observeres at bevæge sig hurtigere i de mediane passager og langsommere nær væggene, som danner en aerosol front i midterste strømningsretning. Aerosolpartikler kan nå det olfaktoriske område i 0,02 til 0,03 sek efter indtastning af næsebor under normale vejrtrækning betingelser (20 L / min) (figur 3B). Meget få partikler (0,22%) indskud i den øvre næse (superior meatus); endnu færre partikler (0,007%) nå den øverste olfaktoriske slimhinde (figur 3C). Stærkt heterogene deposition mønstre blev forudsagt, hvilket illustreres af den brede vifte af aflejringforstærkningsfaktoren (DEF) i figur 3C. Her DEF betegner niveauet af lokale partikel ophobning og beregnes som forholdet mellem lokal deposition hastighed i løbet af regional-gennemsnit deposition sats i næsen 24. Den numeriske model i denne undersøgelse blev også valideret mod eksperimentelle data opnået i en tilsvarende nasale luftvej replika. Blev opnået god overensstemmelse mellem de numerisk forudsagte og eksperimentelle målinger (figur 3D).
Passiv Kontrol I: vestibulær intubation
Simuleringen Resultaterne af den vestibulære intubation protokol er vist i figur 4. For både de forreste og bageste intubation tilfælde, der er en stærk stråle effekt umiddelbart nedstrøms for dysen (figur 4A). Det forventes, at partikler frigives i forreste vestibule vil mere sandsynligt indskud in det olfaktoriske region end i andre regioner. Overvejer bagsiden intubation tilfælde er hovedstrømmen suget nedad af vakuum induceret af strålen virkning (figur 4B). Som forventet er flere lægemiddelpartikler leveret til det olfaktoriske område med den forreste intubation protokol i forhold til bagsiden protokollen. Desuden er mere fokuseret deposition observeret i den olfaktoriske område med den forreste frigivelse. Den maksimale DEF værdi omkring 2,5 gange større end bagsiden udgivelse.
Fra figur 4C, forskellen i depositionen er ubetydelig blandt de tre sager (kontrol, forside, bagside). Imidlertid eksisterer en dramatisk forskel i det olfaktoriske aflejring med front-release giver signifikant højere olfaktoriske dosis, omtrent dobbelt så stor som sag back-frigivelse og ti gange så kontroltilfældet.
Passiv Kontrol II:Dyb Intubation med forskellige vejrtrækning Maneuvers
I denne protokol, blev sprøjtedysen indsat tæt på olfaktoriske slimhinde. Denne positionering held omgået nasalventilen, de store flow-begrænsende område i næsen. Tre vejrtrækning betingelser (indånding, holde vejret, og udåndings-) blev betragtet med hensyn til deres indflydelse på den olfaktoriske drug delivery. Normal vejrtrækning (20 L / min) blev anvendt i begge ind- og udåndingsventiler betingelser. Blandt de tre vejrtrækning betingelser, inhalation gav den højeste dosis, som vises af de koncentrerede olfaktoriske deposition (figur 5A). I modsætning hertil både åndedræt-bedrift og udåndings- betingelser undladt at generere fokuserede depositioner. Spor til diffusive deposition mønster kan opnås i nasale aerodynamik vist i fig 5B & c, hvor kun en lille del af luftstrømmen går til det olfaktoriske område mens majohed bevæger sig nedad enten til lungen (figur 5B) eller udgange til den omgivende luft (figur 5C). Især er partikler i udånding tilfælde spredt i hele den nasale passager uden tilsyneladende deposition hot spots. I stedet for indånding tilfælde, er høje DEF værdier begrænset til kun de olfaktoriske regionen, med lave DEF værdier observeret i turbinate region. Dette er en ideel deposition mønster, da det vil maksimere den terapeutiske resultat i den målrettede olfaktoriske regionen samtidig minimere bivirkninger i andre regioner.
Forestillingen mellem de to leveringsmetoder (vestibulære vs. dybe intubationer) blev yderligere sammenlignet som en funktion af deposition sats per arealenhed (% / cm2) i figur 5D. Overfladearealet af det olfaktoriske område var 6,8 cm2 i denne undersøgelse. Højere olfaktoriske dosering per arealenhed blev leveret med den dybe intubation icAMMENLIGNING til det vestibulære intubation. Konkret dybe intubation under indånding betingelser leverede 2,5 gange højere dosis end den forreste vestibule udgivelse anbefales i den første protokol. Det skal bemærkes, at den deponerede dosis stadig skal diffundere over lugteepitelet før den kommer til cerebrospinalvæske.
Active Control: Magnetophoretic Vejledning
Tre geometrier var beskæftiget i de numeriske eksperimenter af kontroller aktive partikel: en to-plade kanal for at finde den arbejder magnet styrke, en idealiseret 2-D næse model til at finde en baseline magnet layout, og et billede-baserede 3D-næse-modellen til teste ydelsen og forfine driftsparametre for magnetophoretic vejledning protokol. Figur 6A viser simuleringen resultaterne af to forsøg i to-plade kanal. I det første forsøg, vi testede the gennemførligheden af at kontrollere partikel bevægelser ved hjælp magnetophoretic kræfter til at modvirke tyngdekraften, så partiklerne at bevæge sig vandret i stedet for at falde. Til dette formål har vi anvendt tre magneter oven på kanalen (øvre panel i figur 6A). Det resulterende magnetfelt var stærkere i den øvre plade og svagere på bundpladen. De ferromagnetiske partikler blev tiltrukket opad til den stærkere magnetfelt, der fungerede mod tyngdekraften. Når alle tre magneter havde et volumen magnetisering på 1 × 10 5 A / m og den givne partikelstørrelse var 15 um, det magnetophoretic kraft var i ligevægt med tyngdekraften på centerlinien af kanalen (øvre panel i figur 6A).
Den anden retssag testet hvordan partikel baner ændres, når stærkere magneter blev anvendt (nederste panel i figur 6A). I dette forsøg venstresiden to magneter var kept på 1 × 10 5 A / m, mens den højre magnet blev forøget til 1 × 10 6 A / m. Eftersom magnetfeltet var meget stærkere på højre side, alle partikler, der passerede gennem den venstre halvdel af kanalen vendte deres retning opad og anbringes i nærheden af den tredje magnet. Dette forsøg har vist, at når magnetophoretic kraft var stærk nok, kunne partikelbevægelse manipuleres for at nå målstedet.
Udførelsen af magnetophoretic vejledning blev yderligere vurderet i en idealiseret 2-D næse model. Én række af magneter blev påført på toppen af den nasale luftvej for at tiltrække de ferromagnetiske partikler opad til det olfaktoriske område. Figur 4C viser transporten partikel og aflejring efter frigørelse af partiklerne fra et punkt på spidsen af næseboret med en anden magnet layout . Det vises, at partikelbaner afviger opad på grund af tilstedeværelsenaf magneter over næsen (figur 6B). Desuden vil der med passende magnet styrke (1 × 10 6 A / m i sag 3), at størstedelen af magnetophoretic-drevne partikler fra dette punkt aflejringer i det olfaktoriske område (~ 92%). Derimod en utilstrækkelig magnet felt giver mindre udtalte magnetisk respons (sagerne 1 & 2). I fravær af magneter, næsten ingen partikler deponering på olfaktoriske område, selv om partiklerne vil passere ved det olfaktoriske område (figur 6B).
Simulering resultater i 3-D næse model under magnetophoretic vejledning er vist i figur 7. Efter parametrene fremstillet i 2-D næse model, magneter med et volumen magnetisering 1 × 10 6 A / m blev indledningsvis anvendt. Men det olfaktoriske levering i denne indledende forsøg ikke viser lovende resultater, formentlig på grund af utilstrækkelig opad magnetophoretic kraft til at vende than partikelbevægelse. For at identificere den relevante magnet styrke for effektive olfaktoriske leverancer, blev en række volumen magnetizations testet af progressivt stigende fra 1 × 10 6 A / m ved en stigning på 1 × 10 5 A / m. Det blev observeret, at ved at forøge den maksimale magnetisering til 7,1 x 10 7 A / m, omkring 33% af de indgivne partikler aflejret i det olfaktoriske område, og ved at øge til 8,1 x 10 7 A / m, ca. 45% deponering i olfaktoriske område. En anbefalet magnet layout, herunder magneten styrke såvel som de resulterende partikelbaner, er vist i figur 7A.
Den forudsagte olfaktoriske dosis i 3-D næse model med den anbefalede magnet layout er vist i figur 7B. Svarende til 2-D tilfælde magnetophoretic vejledning forbedrer signifikant olfaktoriske doser, og at point-frigivelse er overlegen i forhold til conventional frigivelse fra hele næsebor. Med passende magnetophoretic vejledning, kan den afgivne olfaktoriske dosis være en eller endda to størrelsesordener højere sammenlignet med, at uden magnetophoretic vejledning (45% i figur 7B vs. <0,1% i figur 3). Figur 7B viser også variationen af 3 -D olfaktoriske dosering som funktion af bærer dråbestørrelse. Der er ubetydelig olfaktoriske deposition for d 'p <10 pm eller d' p '> 20 pm; førstnævnte skyldes svag magnetisk respons, mens sidstnævnte skyldes den høje tab inerti til den forreste næse. Den optimale olfaktoriske deposition kommer fra aerosoler i intervallet på 13 - 17 um, med en median størrelse på 15 pm.
Figur 1. menneskelige næse Model og det olfaktoriske regionen somer beliggende på toppen af næsehulen. Den komplekse struktur af næsen forhindrer effektivt lægemiddel levering til olfaktoriske område med standard nasale enheder. At studere deposition distributioner blev MRI-baserede næse model opdelt i forskellige sektioner. LP: lavere passage, UP: øvre passage, MM: midterste meatus, SM: overlegen meatus, OR: olfaktoriske region. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2. Tre Duftmærker Delivery protokoller. (A) vestibulære intubation (B) dyb intubation, og (C) magnetophoretic vejledning af ferromagnetiske partikler. For optimal olfaktoriske lægemiddelafgivelse bør partikler rejse langs midterplanet af den nasale passalder. Klik her for at se en større version af dette tal.
.. Figur 3. Kontrol Case (A) luftstrøm strømliner og (B) snapshots af partikel bevægelse på varierende øjeblikke (C) Deposition mønster er meget heterogen, med høje partikel ophobninger i den forreste næse, opnås (D) god overensstemmelse mellem numerisk forudsagt og eksperimentelle målinger. NP:. Nasopharynx Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4. Airflow strømliner og Particle Depositionen i vestibulær Intubation-protokollen. (A) foran intubation (B) tilbage intubation. Sammenligning af olfaktoriske doser er vist i (C) i 150 nm og 1 um partikler. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 5. Airflow strømliner og Particle Deposition med Deep Intubation under tre vejrtrækning Betingelser. (A) indånding (B) ånde-bedrift, og (C) udånding. Sammenligning af de normaliserede olfaktoriske doser (massefraktion per cm2) blandt forskellige protokoller er vist i (D).s / ftp_upload / 53902 / 53902fig5large.jpg "target =" _ blank "> Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 6. magnetfelt og partikelbaner i (A) en to-plade kanal og (B) en idealiseret 2-D næse model. En mørkere farve i nærheden af magneterne repræsenterer en stærkere magnetfelt. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 7. Magnetophoretc Vejledning i en 3-D Næse Model: (A) magnet layout og partikel baner, og (B) variation af olfactory doser som funktion af partikelstørrelse. Klik her for at se en større version af dette tal.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
En koblede billede-CFD-metoden blev præsenteret i denne undersøgelse, som indarbejdet billedbaseret model udvikling, kvalitet meshing, luftstrøm simulation, og magnetisk partikel tracking. Flere softwaremoduler blev gennemført til dette mål, som omfattede funktioner af segmentering af medicinske billeder, rekonstruktion / indgreb af anatomisk nøjagtige luftvejs modeller, og flow-partikel simuleringer. Ved anvendelse af denne numerisk metode blev opførelser af tre intranasal indgivelse protokoller testet og sammenlignet. Sammenlignet med in vitro-forsøg, denne metode er mere effektiv i omkostninger og tid; således kan udføres et stort antal numeriske tests for at identificere den optimale levering protokollen 25,26. Især det koblede billede-CFD metode genererer detaljerede oplysninger om adfærd og skæbner lægemiddelpartikler, hvorved der tilvejebringes dybdegående indsigt i at reducere tab narkotika i den forreste næse og stigende medikamentdoser til målet. Desuden koblede billede-CFDmetode udviklet i denne undersøgelse kan let modificeres til intranasal lægemiddeltilførsel til andre regioner, såsom paranasale sinuser 24. Tilsvarende procedurer kan følges som skitseret i protokol, medmindre følgende to procedurer. (1) Det område af interesse, der blev prædefineret i 2.1.3 skal ændres til sinus, hvilket kan opnås ved at følge protokollen 1.4. (2) Rækken af magnet konfiguration og styrke skal justeres til levering sinus lægemiddel. Stien af et lægemiddel partikel fra næseboret til sinus er dramatisk forskellig fra den fra næseboret til det olfaktoriske. Magnetfeltet skal derfor ændres, således at partiklerne kan blive guidet til at følge foruddefinerede stier. Denne opgave kan opnås ved følgende protokol 3.2.1.
Der er to vigtige trin i modellering af olfaktoriske lægemiddeltilførsel med billedet-CFD-metoden. Først udvikle et billedbaseret næse model, der er acceptabelt til at flyde-partikel-simulation software(Fx Flydende og COMSOL) stadig en udfordring. Det tog mere end 60 timer at rekonstruere overfladen geometri af den nuværende næse model (protokol 1.3). Sekund, simulering resultater viser, at magnetiske partikler er meget følsomme over magnetfelt og partikel frigivelsesstilling; omfattende test af magnet layout er nødvendig, før den når den optimale levering design (Protokol 3.2.3 og 3.3.2).
Alle tre Drug Delivery protokoller blev forudsagt til at give forbedrede olfaktoriske doser; imidlertid forbedringen forskelligt for de tre metoder. De to passive-kontrol protokoller (vestibulære og dyb intubation) synes utilstrækkelige til at opnå tilstrækkelige CNS doser uden at forårsage betydelige tab narkotika til andre regioner i næsen. Selv for den optimale passiv-control protocol (dvs. dyb intubation under indånding betingelser), den olfaktoriske dosis stadig er for lav (<0,1%) til at være praktisk med henblik på direkte næse-til-hjerne levering. Aktiv controls af lægemiddelpartikler i næsehulen er uundværlige. Begrænsninger af denne undersøgelse omfatter en antagelse om konstante strømme, stive luftvejs vægge, kun numerisk modellering, og brugen af en nasale luftvej geometri. Derfor kan resultaterne af denne undersøgelse ikke højde for intersubjektiv variabilitet. For lægemiddelafgivelse til en anden person, forventes heri foreslåede udformning at have lavere ydelse. For at opnå den optimale levering til den specifikke patient, bør en personlig design formuleres baseret på patientens nasale geometri.
Den foreslåede olfaktoriske levering protokol har vigtige implikationer i direkte drug delivery næse-til-hjerne. Standard nasale enheder leverer ekstremt lave doser (<1%) til det olfaktoriske område, som har foregrebet anvendelsen af mange nye gensplejsede lægemidler til behandling af CNS-lidelser, såsom Alzheimers sygdom og hjernetumorer 1,9. Den foreslåede magnetophoretic olfaktoriske levering lover at Delivis klinisk signifikant dosis til det olfaktoriske område og tilvejebringer en ikke-invasiv praktisk metode til at omgå blod-hjerne-barrieren. Denne leveringssystem kan også let tilpasses til afgivelse lægemidler til andre regioner i næsen såsom paranasale sinuser, i en anden næse model, eller for lægemidler med forskellige fysiske egenskaber.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne rapporterer nogen interessekonflikter i dette arbejde.
Acknowledgments
Denne undersøgelse blev finansieret af Central Michigan University Innovative Research Grant P421071 og Early Career Grant P622911.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MIMICS 13 | Materialise Inc, Ann Arbor, MI | MR image segmentation | |
| Gambit | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Model development | |
| ANSYS ICEMCFD | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Meshing | |
| ANSYS Fluent | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Fluid and particle simulation | |
| COMSOL Multiphsics | COMSOL Inc, Burlington, MA | Magnetic particle tracing |
References
- Mistry, A., Stolnik, S., Illum, L. Nanoparticles for direct nose-to-brain delivery of drugs. Int. J. Pharm. 379 (1), 146-157 (2009).
- Alam, S., et al. Development and evaluation of thymoquinone-encapsulated chitosan nanoparticles for nose-to-brain targeting: a pharmacoscintigraphic study. Int. J. Nanomedicine. 7 (11), 5705-5718 (2012).
- Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. Laminar airflow and nanoparticle or vapor deposition in a human nasal cavity model. J. Biomech. Eng. 128 (5), 697-706 (2006).
- Si, X., Xi, J., Kim, J., Zhou, Y., Zhong, H. Modeling of release position and ventilation effects on olfactory aerosol drug delivery. Respir. Physiol. Neurobiol. 186 (1), 22-32 (2013).
- Si, X., Xi, J., Kim, J. Effect of laryngopharyngeal anatomy on expiratory airflow and submicrometer particle deposition in human extrathoracic airways. Open J. Fluid D. 3 (4), 286-301 (2013).
- Xi, J., Longest, P. W. Numerical predictions of submicrometer aerosol deposition in the nasal cavity using a novel drift flux approach. Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5562-5577 (2008).
- Illum, L. Nasal drug delivery: new developments and strategies. Drug Discov. Today. 7 (23), 1184-1189 (2002).
- El Taoum, K. K., Xi, J., Kim, J. W., Berlinski, A. In vitro evaluation of aerosols delivered via the nasal route. Respir. Care. 60 (7), 1015-1025 (2015).
- Misra, A., Kher, G. Drug delivery systems from nose to brain. Curr. Pharm. Biotechnol. 13 (12), 2355-2379 (2012).
- Hoekman, J. D., Ho, R. J. Y. Effects of Localized Hydrophilic Mannitol and Hydrophobic Nelfinavir Administration Targeted to Olfactory Epithelium on Brain Distribution. Aaps Pharmscitech. 12 (2), 534-543 (2011).
- Corley, R. A., et al. Comparative Computational Modeling of Airflows and Vapor Dosimetry in the Respiratory Tracts of Rat, Monkey, and Human. Toxicol. Sci. 128 (2), 500-516 (2012).
- Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. Modeling of inertial particle transport and deposition in human nasal cavities with wall roughness. J. Aerosol Sci. 38 (4), 398-419 (2007).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Donohue, J. F. Targeted drug-aerosol delivery in human respiratory system. Annu. Rev. Biomed. Eng. 10 (4), 195-220 (2008).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Li, Z., Roberts, W. L., Rojas, C. A new methodology for targeting drug-aerosols in the human respiratory system. Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5578-5589 (2008).
- Wilson, I. B. The deposition of charged particles in tubes, with reference to the retention of therapeutic aerosols in the human lung. J. Colloid Sci. 2 (2), 271-276 (1947).
- Wong, J., Chan, H. -K., Kwok, P. C. L. Electrostatics in pharmaceutical aerosols for inhalation. Ther Deliv. 4 (8), 981-1002 (2013).
- Bailey, A. G. The inhalation and deposition of charged particles within the human lung. Journal of Electrostatics. 42 (1), 25-32 (1997).
- Xi, J., Si, X. A., Gaide, R. Electrophoretic particle guidance significantly enhances olfactory drug delivery: a feasibility study. PLoS ONE. 9 (1), e86593 (2014).
- Martin, A., Finlay, W. Alignment of magnetite-loaded high aspect ratio aerosol drug particles with magnetic fields. Aerosol Sci. Technol. 42 (4), 295-298 (2008).
- Dames, P., et al. Targeted delivery of magnetic aerosol droplets to the lung. Nature Nanotechnology. 2 (8), 495-499 (2007).
- Xi, J., Longest, P. W. Transport and deposition of micro-aerosols in realistic and simplified models of the oral airway. Ann. Biomed. Eng. 35 (4), 560-581 (2007).
- Longest, P. W., Xi, J. Effectiveness of direct Lagrangian tracking models for simulating nanoparticle deposition in the upper airways. Aerosol Sci. Technol. 41 (4), 380-397 (2007).
- Xi, J., Zhang, Z., Si, X. A., Yang, J., Deng, W. Optimization of magnetophoretic-guided drug delivery to the olfactory region in a human nose model. Biomech. Model. Mechanobiol. In. , (2015).
- Longest, P. W., Hindle, M., Das Choudhuri, S., Xi, J. X. Comparison of ambient and spray aerosol deposition in a standard induction port and more realistic mouth-throat geometry. J. Aerosol Sci. 39 (7), 572-591 (2008).
- Xi, J., et al. Design and Testing of Electric-Guided Delivery of Charged Particles to the Olfactory Region: Experimental and Numerical Studies. Curr. Drug Deliv. 13 (9), 1-15 (2015).
- Zhou, Y., Guo, M., Xi, J., Irshad, H., Cheng, Y. -S. Nasal deposition in infants and children. Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery. 27 (2), 110-116 (2014).
- Xi, J., Yuan, J. E., Si, X. A., Hasbany, J. Numerical optimization of targeted delivery of charged nanoparticles to the ostiomeatal complex for treatment of rhinosinusitis. Int. J. Nanomedicine. 10 (7), 4847-4861 (2015).
