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Medicine

मॉडलिंग और की घ्राण दवा वितरण सिमुलेशन नाक से साँस फार्मास्युटिकल एयरोसौल्ज़ के निष्क्रिय और सक्रिय नियंत्रण के साथ

Published: May 20, 2016 doi: 10.3791/53902
Automatic Translation
1, 2
1Department of Mechanical Engineering, California Baptist University, 2School of Engineering and Technology, Central Michigan University

Abstract

वहाँ मस्तिष्क संबंधी बीमारियों के इलाज में प्रत्यक्ष नाक-टु-मस्तिष्क दवा वितरण के कई फायदे हैं। हालांकि, अपने आवेदन अत्यंत कम वितरण दक्षता (<1%) घ्राण म्यूकोसा है कि सीधे मस्तिष्क से जोड़ता करने तक सीमित है। यह मस्तिष्क संबंधी दवाएं घ्राण क्षेत्र के लिए अधिक प्रभावी ढंग से वितरित करने के लिए उपन्यास तकनीक विकसित करने के लिए महत्वपूर्ण है। इस अध्ययन का उद्देश्य अनुकरण और intranasal घ्राण दवा वितरण में सुधार के लिए एक संख्यात्मक मंच विकसित करना है। एक युग्मित छवि सीएफडी विधि प्रस्तुत किया गया था कि छवि आधारित मॉडल के विकास, गुणवत्ता meshing, द्रव सिमुलेशन, और चुंबकीय कण ट्रैकिंग synthetized। इस विधि के साथ, तीन intranasal वितरण प्रोटोकॉल के प्रदर्शन का आकलन किया संख्यानुसार और तुलना की गई। साँस लेने युद्धाभ्यास, चुंबक लेआउट, चुंबकीय क्षेत्र ताकत, दवा रिहाई की स्थिति, और घ्राण खुराक पर कण आकार के प्रभावों को भी संख्यानुसार अध्ययन किया गया।

एस सेimulations, हमने पाया कि चिकित्सकीय महत्वपूर्ण घ्राण खुराक (45% तक) चुंबक लेआउट और चयनात्मक दवा रिहाई के संयोजन का उपयोग संभव थे। खुराक के 64 गुना अधिक है प्रसव इसके बिना मामले की तुलना में magnetophoretic मार्गदर्शन के साथ मामले में भविष्यवाणी की थी। हालांकि, घ्राण क्षेत्र के लिए नाक से साँस एयरोसौल्ज़ की सटीक मार्गदर्शन magnetophoresis की अस्थिर प्रकृति, साथ ही रोगी को घ्राण खुराक, डिवाइस, और कण से संबंधित कारकों की उच्च संवेदनशीलता के कारण चुनौती बनी हुई है।

Introduction

घ्राण क्षेत्र के लिए दिया रक्त मस्तिष्क बाधा बाईपास और सीधे मस्तिष्क में प्रवेश, एक कुशल तेज और दवाओं 1,2 की त्वरित कार्रवाई शुरू होने के लिए अग्रणी कर सकते हैं दवाओं। हालांकि, इस तरह नाक पंप और स्प्रे के रूप में पारंपरिक नाक उपकरणों बेहद कम मात्रा घ्राण क्षेत्र के लिए (<1%) नाक मार्ग 3,4 के माध्यम से देने के लिए। यह मुख्य रूप से मानव नाक की जटिल संरचना है जो संकीर्ण, जटिल गलियारों (चित्रा 1) से बना है के कारण है। घ्राण क्षेत्र बेहतर कुहर, जहां केवल साँस हवा का एक बहुत छोटा सा अंश 5,6 तक पहुँच सकते हैं ऊपर रेखांकित किया गया। इसके अलावा, पारंपरिक साँस लेना उपकरणों वायुगतिकीय बलों पर निर्भर लक्षित क्षेत्र से 7 चिकित्सीय एजेंट के परिवहन के लिए। वहाँ उनकी रिहाई के बाद कणों की गति पर कोई आगे नियंत्रण है। इसलिए, परिवहन और इन कणों के बयान पर मुख्यतः अपने शुरुआती गति और रिहाई के पदों पर निर्भर करते हैं। देयजटिल नाक पारित करने के साथ ही कण नियंत्रण की कमी करने के लिए, दवा कणों के बहुमत पूर्वकाल नाक में फंस रहे हैं और घ्राण क्षेत्र 8 तक नहीं पहुँच सकते।

जबकि वहाँ नाक उपकरणों के कई विकल्प हैं, उन विशेष रूप से डिजाइन लक्षित घ्राण प्रसव के लिए शायद ही कभी 7.9 सूचित किया गया है। एक अपवाद Hoekman और हो 10 जो एक घ्राण-तरजीही वितरण डिवाइस विकसित की है और चूहों में उच्च कॉर्टेक्स-से-रक्त दवा के स्तर के रूप में एक नाक बूंद का उपयोग करने के लिए विरोध प्रदर्शन किया है। हालांकि, मनुष्य के लिए चूहों में बयान परिणाम स्केलिंग नहीं सीधा है, इन दो प्रजातियों के बीच 11 विशाल संरचनात्मक और शारीरिक मतभेद विचार कर रही है। कई सीमाओं अस्तित्व में जब घ्राण प्रसव के लिए मानक नाक उपकरणों के लिए अनुकूलित संस्करण का उपयोग। एक प्राथमिक झटका है कि केवल दवाओं का एक बहुत छोटा सा हिस्सा घ्राण म्यूकोसा, जिसके माध्यम से दवाओं प्रवेश कर सकते हैं करने के लिए दिया जा सकता हैदिमाग। संख्यात्मक मॉडलिंग भविष्यवाणी की है कि intranasally प्रशासित नैनोकणों के कम से कम 0.5% घ्राण क्षेत्र 3,5 में जमा कर सकते हैं। जमा दर माइक्रोमीटर कणों 12 के लिए भी कम (0.007%) है। आदेश नाक-टु-मस्तिष्क वितरण चिकित्सकीय रूप से व्यवहार्य बनाने के लिए, घ्राण जमा दर में काफी सुधार किया जाना है।

घ्राण वितरण में सुधार करने के लिए कई संभव तरीकों मौजूद हैं। एक दृष्टिकोण स्मार्ट इनहेलर विचार Kleinstreuer एट अल। 13 द्वारा प्रस्तावित के रूप में एक क्षेत्र में जमा करने के कणों मुख्य रूप से प्रवेश पर एक विशेष क्षेत्र से हो रहा है, यह प्रवेश पर कुछ क्षेत्रों से उन्हें केवल रिहा द्वारा लक्ष्य साइट के कणों वितरित करने के लिए संभव है । स्मार्ट वितरण तकनीक पारंपरिक तरीकों की तुलना में काफी अधिक कुशल फेफड़ों प्रसव उत्पन्न करने के लिए दिखाया गया है। 13,14 यह धारणा है कि इस स्मार्ट वितरण विचार भी मैं करने के लिए intranasal दवा वितरण में लागू किया जा सकता हैघ्राण म्यूकोसा को mprove dosages। नथुने उद्घाटन के अवसर पर और नाक गुहा के भीतर विभिन्न गहराई से अलग अलग स्थानों में कणों को रिहा करके, सुधार घ्राण वितरण क्षमता और पूर्वकाल नाक में कम दवा बेकार हो सकता है।

एक अन्य संभावित विधि सक्रिय रूप से नाक गुहा के भीतर कण गति जैसे बिजली या चुंबकीय शक्ति के रूप में क्षेत्र बलों की एक किस्म का उपयोग को नियंत्रित करने के लिए है। आरोप लगाया कणों की इलेक्ट्रिक नियंत्रण मानव नाक और फेफड़ों 15-17 के लिए लक्षित दवा वितरण के लिए सुझाव दिया गया है। शी एट अल। 18 संख्यानुसार आरोप लगाया कणों की बिजली मार्गदर्शन के प्रदर्शन का परीक्षण किया है और काफी घ्राण खुराक में सुधार की भविष्यवाणी की। इसी तरह, एक उचित चुंबकीय क्षेत्र के साथ लौह-चुंबकीय कणों दवा के मार्गदर्शन भी घ्राण म्यूकोसा के कणों को निशाना बनाने की क्षमता है। साँस एजेंटों के व्यवहार, लौह, तो उपयुक्त चुंबकीय बलों लगाने से बदला जा सकता है एट अल। 20 दिखा दिया है कि यह माउस के फेफड़ों में विशिष्ट क्षेत्रों के लिए लौह-चुंबकीय कणों को लक्षित करने के व्यावहारिक है। Superparamagnetic लोहे के आक्साइड नैनोकणों के साथ चिकित्सीय एजेंट पैकेजिंग से, एक मजबूत चुंबकीय क्षेत्र के प्रभाव में एक माउस के एक फेफड़े में बयान काफी अन्य फेफड़े की 20 की तुलना में वृद्धि की गई थी।

कण गोलाकार माना और व्यास में 150 एनएम 30 माइक्रोन से लेकर थे। गवर्निंग समीकरण 21 है:
(1) 1 समीकरण

उपरोक्त समीकरण एक कण खींचें बल, गुरुत्वाकर्षण बल, Saffman लिफ्ट बल 22, नैनोकणों के लिए ब्राउनियन बल, और magnetophoretic बल द्वारा शासित है, तो एक चुंबकीय क्षेत्र में रखा की गति का वर्णन करता है। इधर, वी मैं कण वेग है, यू मैं प्रवाह वेग, τ पी हैकण प्रतिक्रिया समय, सी सी कनिंघम सुधार कारक है, और α हवा / कण घनत्व अनुपात है। प्रभावी ढंग से घ्राण क्षेत्र के लिए intranasally प्रशासित दवाओं मार्गदर्शन करने के लिए, इसे लागू किया magnetophoretic बलों दोनों कण जड़ता और गुरुत्वाकर्षण बल पर काबू पाने के लिए आवश्यक है। इस अध्ययन में, 20% maghemite की एक समग्र (γ-फे 2 ओ 3, 4.9 ग्राम / सेमी 3) और 80% सक्रिय एजेंट मान लिया गया था, जो लगभग 1.78 ग्राम / 3 सेमी की एक घनत्व और 50 के एक रिश्तेदार पारगम्यता दे। γ-फे 2 ओ 3 का चयन अपनी कम साइटोटोक्सिक की वजह से था। आयरन (3) आयनों व्यापक रूप से मानव शरीर में पाए जाते हैं और एक से थोड़ा अधिक आयन एकाग्रता महत्वपूर्ण दुष्प्रभाव 23 का कारण नहीं होगा।

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Protocol

एमआरआई छवियों स्वास्थ्य विज्ञान के लिए हैमनर संस्थानों और इन चित्रों के उपयोग द्वारा प्रदान किया गया वर्जीनिया कॉमनवेल्थ विश्वविद्यालय संस्थागत समीक्षा बोर्ड द्वारा अनुमोदित किया गया था।

1. छवि के आधार पर नाक airway तैयारी

  1. कि 72 राज्याभिषेक पार वर्गों से मिलकर एक स्वस्थ गैर धूम्रपान 53 वर्षीय पुरुष (वजन 73 किलो और ऊंचाई 173 सेमी) के चुंबकीय अनुनाद (एमआर) छवियों 1.5 मिमी के अलावा nasopharynx से 4 नाक फैले दूरी पर मोल।
  2. ओपन इमेजिंग प्रोग्राम (जैसे, mimics)
    1. छवियों को आयात करने के लिए, "फाइल", "आयात छवियों" पर क्लिक करें। एमआर छवियों का चयन करें और क्लिक करें "ठीक है"।
    2. 3-डी मॉडल का निर्माण करने के लिए, -1020 और -500 के बीच ग्रे स्केल रेंज स्थापित करने के लिए "विभाजन", फिर "सीमा" पर क्लिक करें। "विभाजन", "3 डी गणना" पर क्लिक करें।
    3. "विभाजन" और "polylines गणना" पर क्लिक करें। 3 का चयन करेंडी शरीर, और "ठीक" क्लिक polylines कि ठोस ज्यामिति को परिभाषित उत्पन्न करते हैं। एक IGES फ़ाइल के रूप में polylines निर्यात करें।
  3. खुले मॉडल विकास सॉफ्टवेयर (जैसे, पहला क़दम)
    1. कार्यक्रम में IGES फ़ाइल आयात करने के लिए "फाइल", "आयात", "IGES" पर क्लिक करें। सही पैनल पर "एज आदेश बटन" पर क्लिक करें; क्लिक करें "बढ़त बनाने" और "nurbs के" का चयन चिकनी आकृति के पुनर्निर्माण के लिए।
    2. क्लिक करें "चेहरा आदेश बटन", तो क्लिक करें "फार्म चेहरा"। किनारों से एक सतह का निर्माण करने के लिए "wireframe" का चयन करें। सभी सतहों कि पूरे एयरवे कवर का निर्माण जारी है। ऐसे अलिजिह्वा, epiglottal गुना, और laryngeal साइनस (चित्रा 1) के रूप में नाक संरचनात्मक विवरण को बनाये रखें। नाक airway मॉडल निर्यात करने के लिए "फाइल", "निर्यात" "IGES" पर क्लिक करें।
  4. ओपन Meshing सॉफ्टवेयर (जैसे, ICEM सीएफडी)
    1. "फाइल क्लिक करें"," आयात ज्यामिति "," विरासत "और" कदम / आईईएस "नाक airway मॉडल आयात करने के लिए क्लिक करें।" पार्ट्स बनाएँ "पाँच अलग-अलग क्षेत्रों में एयरवे सतहों विभाजित करने के लिए: नाक बरोठा, नाक वाल्व, turbinate क्षेत्र, घ्राण, और nasopharynx।
    2. एयरवे अंदर कम्प्यूटेशनल जाल उत्पन्न करने के लिए, क्लिक करें "जाल", "ग्लोबल जाल सेटअप"। 0.1 मिमी के रूप में अधिकतम जाल आकार निर्दिष्ट करें और "लागू करें" पर क्लिक करें।
    3. पास दीवार क्षेत्र में एक शरीर को फिट जाल जोड़ने के लिए, "कंप्यूट जाल", "चश्मे मेष" पर क्लिक करें। 5 के रूप में परतों की संख्या और 1.25 के रूप में विस्तार अनुपात निर्दिष्ट और "लागू करें" पर क्लिक करें।

2. कण का निष्क्रिय नियंत्रण

  1. Vestibular इंटुबैषेण: मोर्चा बनाम। वापस
    1. खुले मॉडल विकास सॉफ्टवेयर सामने vestibular इंटुबैषेण के साथ नाक मॉडल विकसित करने के लिए। n का स्थान बदलने के लिए "वॉल्यूम", फिर "स्थानांतरित / कॉपी" पर क्लिक करेंebulizer कैथेटर नथुने सिरे से बरोठा में 5 मिमी। नथुने में 60,000 कणों (150 एनएम) जारी करने के लिए "इंजेक्शन" पर क्लिक करें।
    2. द्रव सिमुलेशन सॉफ्टवेयर (जैसे, ANSYS धाराप्रवाह) नाक के अंदर कण जमा दरों की गणना करने के लिए खोलें। एयरवे अंदर airflow क्षेत्र की गणना करने के लिए, "परिभाषित करें", "मॉडल", "चिपचिपा" पर क्लिक करके लामिना का प्रवाह मॉडल का चयन करें; "लामिना" "चिपचिपा मॉडल 'के तहत चुना है।
    3. कण गतियों को ट्रैक करने के लिए "अलहदा चरण मॉडल" का चयन करें। "अलहदा चरण मॉडल" के तहत "Saffman लिफ्ट बल" की जाँच करें। "रिपोर्ट", फिर "नमूना ट्रेजेकटोरीज़" चुनें क्लिक करें; "नाक" "सीमाओं" के तहत चयन और पूर्वनिर्धारित घ्राण क्षेत्र में जमा कणों की संख्या को खोजने के लिए "गणना" पर क्लिक करें। नाक में प्रवेश कणों की मात्रा में जमा कणों की मात्रा के अनुपात के रूप में जमा दर की गणना।
    4. दोहराएँ कदम1 माइक्रोन कणों के लिए 2.1.2।
    5. कदम 2.1.1 का पालन करें, नथुने के पीछे से बरोठा में स्प्रे नोजल 5 मिमी डालें। दोहराएँ 2.1.2 कदम है, और 2.1.3 150 एनएम कणों के लिए जमा दर की गणना करने के लिए। 1 माइक्रोन कणों (बैक इंटुबैषेण) के लिए दोहराएँ चरण 2.1.4।
  2. दीप इंटुबैषेण
    1. सही घ्राण क्षेत्र के नीचे छिटकानेवाला कैथेटर डालने के लिए प्रक्रिया 2.1.1 का पालन करें। छिटकानेवाला से 60,000 submicron कणों (150 एनएम) रिलीज।
    2. इसी तरह की प्रक्रियाओं का पालन 2.1.2 में सूचीबद्ध रूप से दोनों कुल और स्थानीय आधार पर नाक के अंदर कण जमा दरों की गणना करने के लिए तरल पदार्थ और सिमुलेशन सॉफ्टवेयर का प्रयोग करें। 1 माइक्रोन कणों के लिए इस प्रक्रिया को दोहराएँ।
    3. उपरोक्त प्रक्रिया को दोहराएं सांस लेने-होल्डिंग और साँस छोड़ना, क्रमशः जबकि व्यायाम। "परिभाषित करें" पर क्लिक करें, फिर "सीमा की स्थिति" सीमा शर्त पैनल को खोलने के लिए। साँस लेने की पकड़ के लिए दो नाक पर शून्य वेग निर्दिष्ट करें। नाक पर वैक्यूम दबाव (200 Pa) और साँस छोड़ना के लिए दुकान पर शून्य दबाव निर्दिष्ट करें।

3. सक्रिय नियंत्रण: Magnetophoretic गाइडेंस

  1. एक दो प्लेट चैनल में टेस्ट
    1. ओपन चुंबकीय कण ट्रैकिंग सॉफ्टवेयर (जैसे, COMSOL)। दो-प्लेट चैनल का निर्माण करने के लिए "ज्यामिति", और "आयत" पर क्लिक करें। दो-प्लेट चैनल के आसपास मैग्नेट के निर्माण के लिए "आयत" पर क्लिक करें।
    2. कण trajectories और जमा दर की गणना करें। क्लिक करें "मॉडल 1", "लामिना का प्रवाह" और "इनलेट 1"; के रूप में 0.5 m / s इनलेट वेग निर्दिष्ट करें। , क्लिक करें "मॉडल 1", "चुंबकीय क्षेत्र", और "चुंबकीय फ्लक्स संरक्षण" तीन मैग्नेट (1 × 10 5 ए / मीटर) की ताकत निर्दिष्ट करें।
    3. क्लिक करें "मॉडल 1", "द्रव प्रवाह के लिए कण ट्रैकिंग", और "कण गुण"; कण व्यास (15 माइक्रोन), घनत्व निर्दिष्ट (1.78 ग्राम / सेमी 3)। 3,000 कणों जारी करने के लिए "इनलेट" पर क्लिक करें। , क्लिक करें "Magnetophoretic फोर्स" कण रिश्तेदार पारगम्यता (50) निर्दिष्ट करें। "गणना" पर क्लिक करें।
    4. कितने कणों चयनित क्षेत्र में जमा करने को खोजने के लिए क्लिक करें "परिणाम", "1 डी प्लॉट समूह" और "साजिश"। कण की राशि में प्रवेश ज्यामिति कणों की मात्रा को निश्चित क्षेत्र में जमा के अनुपात के रूप में जमा दर की गणना।
    5. चुंबक ताकत को समायोजित करने के लिए, "मॉडल 1", फिर "चुंबकीय क्षेत्र" पर क्लिक करें; चुनें "चुंबकीय फ्लक्स संरक्षण", और "आकर्षण संस्कार" के तहत चुंबक ताकत बदल जाते हैं। 1 × 10 4 ए / एम की एक वेतन वृद्धि से चुंबक ताकत बढ़ाने के लिए और "गणना" पर क्लिक करें।
    6. इस प्रक्रिया को दोहराएँ जब तक उचित मैग्नेट व्यवस्था घ्राण क्षेत्र के लिए प्रभावी दवा वितरण के लिए प्राप्त हुई थी।
  2. 2-डी आर्दश नाक मॉडल में टेस्ट
    1. नाक के ऊपर तीन मैग्नेट 1 मिमी डालने से एक 2-डी नाक मॉडल में 3.1 में प्राप्त चुंबकीय ताकत को लागू करें। आकार और चुंबक की स्थिति को निर्दिष्ट करने के लिए "मॉडल 1", "ज्यामिति 1" पर क्लिक करें। क्लिक करें "मॉडल 1", "कण ट्रैकिंग द्रव प्रवाह के लिए", "इनलेट" 3,000 कणों बाएं नथुने में जारी करने के लिए। 15 माइक्रोन के रूप में कण आकार निर्दिष्ट करने के लिए "कण गुण" पर क्लिक करें।
    2. इसी तरह की प्रक्रियाओं का पालन 3.1.2 में सूचीबद्ध रूप से कण trajectories और बाद में घ्राण वितरण क्षमता अनुकरण।
    3. घ्राण वितरण दक्षता में सुधार करने के लिए चुंबक लेआउट और शक्ति को समायोजित करें। चुंबक आकार और स्थिति को समायोजित करने के लिए, "मॉडल 1", फिर "ज्यामिति 1" पर क्लिक करें; ब्याज की चुंबक चुनते हैं, चौड़ाई, गहराई, ऊँचाई या एक्स, वाई, जेड के मूल्यों को बदलने। चुंबक ताकत को समायोजित करने के लिए 3.1.5 का पालन करें।
  3. 3-डी Anatomically सटीक नाक मॉडल में टेस्ट
    1. छोटा सा भूतort चुंबकीय कण ट्रैकिंग सॉफ्टवेयर में 3-डी नाक airway मॉडल। , प्रक्रिया का पालन करें 3.2.1 चार मैग्नेट नाक के ऊपर 1 मिमी डाल दिया है और केवल एक ही चयनित बिंदु से व्यास में 15 माइक्रोन से 3,000 कणों जारी।
    2. 3.2.3 - कण प्रक्षेप पथ पर नज़र रखने और इसी तरह की प्रक्रियाओं का पालन 3.2.1 में सूचीबद्ध रूप से घ्राण वितरण क्षमता की गणना करने के चुंबकीय कण ट्रैकिंग सॉफ्टवेयर का प्रयोग करें।
    3. 3.2.3 के बाद, घ्राण क्षेत्र को लक्षित वितरण में सुधार के लिए 3 डी मॉडल में चुंबक लेआउट और शक्ति को समायोजित।
    4. टेस्ट कण 1 से लेकर आकार - 30 माइक्रोन घ्राण क्षेत्र के लिए इष्टतम magnetophoretic मार्गदर्शन के लिए सही कण आकार खोजने के लिए।

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Representative Results

नियंत्रण प्रकरण:
चित्रा 3 दिखाता airflow क्षेत्र और मानक नाक उपकरणों के साथ नाक airway में कण बयान। यह स्पष्ट रूप से पता चलता है कि सामने नथुने से airflow के ऊपरी पारित होने और वापस नथुने से airflow नाक मंजिल (चित्रा 3 ए) की ओर निर्देशित है के लिए हवादार है। एयरोसोल कणों मंझला मार्ग में तेज और धीमी, दीवारों के पास स्थानांतरित करने के लिए मतलब प्रवाह दिशा में एक एयरोसोल सामने गठन मनाया जाता है। एयरोसोल कणों सामान्य श्वास की शर्तों के तहत नथुने (20 एल / मिनट) (चित्रा 3 बी) में प्रवेश के बाद 0.03 सेकंड के लिए 0.02 में घ्राण क्षेत्र तक पहुँच सकते हैं। बहुत कुछ कणों (0.22%) ऊपरी नाक (बेहतर कुहर) में जमा; भी कम कणों (0.007%) ऊपरवाला घ्राण म्यूकोसा (चित्रा -3 सी) तक पहुँचने। बेहद विषम बयान पैटर्न, भविष्यवाणी की थी के रूप में बयान की व्यापक रेंज से यह साफवृद्धि कारक (डेफ) चित्रा -3 सी में। इधर, डेफ स्थानीय कण संचय के स्तर को दर्शाता है और नाक से 24 में स्थानीय जमा दर के अनुपात क्षेत्रीय औसतन जमा दर अधिक के रूप में गणना की जाती है। इस अध्ययन में संख्यात्मक मॉडल भी एक तुलनीय नाक airway प्रतिकृति में प्राप्त प्रयोगात्मक डेटा के खिलाफ मान्य किया गया था। अच्छे समझौते संख्यानुसार भविष्यवाणी की है और प्रयोगात्मक माप (चित्रा 3 डी) के बीच हासिल की थी।

निष्क्रिय नियंत्रण मैं: Vestibular इंटुबैषेण

Vestibular इंटुबैषेण प्रोटोकॉल का अनुकरण परिणाम चित्रा 4 में दिखाया जाता है। दोनों के सामने और वापस इंटुबैषेण मामलों के लिए, वहाँ एक मजबूत जेट प्रभाव नोक (चित्रा 4 क) के तुरंत नीचे की ओर है। यह उम्मीद है कि कणों सामने बरोठा अधिक होने की संभावना जमा मैं में जारीअन्य क्षेत्रों की तुलना में घ्राण क्षेत्र एन। वापस इंटुबैषेण मामले पर विचार करते हुए मुख्य प्रवाह निर्वात जेट प्रभाव (चित्रा 4 बी) द्वारा प्रेरित द्वारा नीचे की ओर चूसा है। जैसी कि उम्मीद थी, और अधिक दवा कणों वापस प्रोटोकॉल की तुलना में सामने इंटुबैषेण प्रोटोकॉल के साथ घ्राण क्षेत्र के लिए दिया जाता है। इसके अलावा, अधिक ध्यान केंद्रित बयान सामने रिलीज के साथ घ्राण क्षेत्र में मनाया जाता है। अधिकतम डेफ मूल्य लगभग 2.5 गुना है कि वापस रिलीज की है।

चित्रा 4C से, जमा दरों का अंतर तीन मामलों (नियंत्रण, आगे, पीछे) के बीच नगण्य है। हालांकि, एक नाटकीय अंतर लगभग दो बार है कि वापस रिहाई का मामला है और दस बार नियंत्रण मामले की कि सामने रिलीज काफी अधिक घ्राण खुराक दे रही है, साथ घ्राण बयान में मौजूद है।

निष्क्रिय नियंत्रण द्वितीय:विभिन्न श्वास युद्धाभ्यास के साथ दीप इंटुबैषेण

इस प्रोटोकॉल में, स्प्रे नोजल घ्राण म्यूकोसा के करीब डाला गया था। इस स्थिति को सफलतापूर्वक नाक वाल्व, नाक में प्रमुख प्रवाह सीमित क्षेत्र को नजरअंदाज। तीन सांस लेने की स्थिति (साँस लेना, सांस पकड़े, और साँस छोड़ना) घ्राण दवा वितरण पर उनके प्रभावों के बारे में विचार किया गया। सामान्य श्वास दर (20 एल / मिनट) दोनों साँस लेना और साँस छोड़ना स्थिति में इस्तेमाल किया गया था। तीन सांस लेने की स्थिति में, साँस लेना के रूप में केंद्रित घ्राण बयानों (चित्रा 5 ए) द्वारा प्रदर्शित उच्चतम खुराक दे दी है। इसके विपरीत, दोनों सांस होल्डिंग और साँस छोड़ना शर्तों ध्यान केंद्रित बयानों उत्पन्न करने में विफल रहा है। वाचाल बयान पैटर्न के लिए सुराग आंकड़े 5 ब & C, जहां केवल airflow के एक छोटे से हिस्से जबकि majo घ्राण क्षेत्र के लिए चला जाता है में दिखाया गया नाक वायुगतिकी में प्राप्त किया जा सकता हैrity फेफड़ों (चित्रा 5 ब) या परिवेशी वायु (चित्रा 5C) के लिए रास्ते के लिए नीचे की ओर या तो चलता रहता है। विशेष रूप से, साँस छोड़ना मामले में कणों कोई स्पष्ट बयान हॉट स्पॉट के साथ नासिका मार्ग भर में बिखरे हैं। इसके बजाय, साँस लेना मामले के लिए, उच्च डेफ मूल्यों केवल घ्राण क्षेत्र turbinate क्षेत्र में मनाया कम डेफ मूल्यों के साथ करने के लिए प्रतिबंधित कर रहे हैं। के रूप में यह लक्षित घ्राण क्षेत्र में चिकित्सीय परिणाम को अधिकतम जाएगा अन्य क्षेत्रों में दुष्प्रभाव को कम करते हुए यह एक आदर्श बयान पैटर्न है।

(Vestibular बनाम गहरी intubations) दो प्रसव के तरीके के प्रदर्शन के बीच आगे चित्रा 5 डी में इकाई क्षेत्र (% / 2 सेमी) प्रति जमा दर के एक समारोह के रूप में की तुलना में था। घ्राण क्षेत्र की सतह क्षेत्र 6.8 सेमी 2 इस अध्ययन में किया गया था। प्रति इकाई क्षेत्र उच्चतर घ्राण खुराक ग में गहरी इंटुबैषेण के साथ दिया गया थाvestibular इंटुबैषेण के लिए omparison। विशेष रूप से, साँस लेना शर्तों के तहत गहरी इंटुबैषेण पहले प्रोटोकॉल में सिफारिश सामने बरोठा रिहाई की तुलना में 2.5 गुना ज्यादा खुराक दिया। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि जमा खुराक अभी भी मस्तिष्कमेरु तरल पदार्थ प्रवेश करने से पहले घ्राण उपकला भर में फैलाना करने की जरूरत है।

सक्रिय नियंत्रण: Magnetophoretic गाइडेंस

तीन geometries सक्रिय कण नियंत्रण के संख्यात्मक प्रयोगों में कार्यरत थे: काम चुंबक ताकत लगाने के लिए एक दो प्लेट चैनल, एक आधारभूत चुंबक लेआउट खोजने के लिए एक आर्दश 2-डी मॉडल नाक, और एक छवि के आधार पर 3 डी नाक के मॉडल प्रदर्शन का परीक्षण और magnetophoretic मार्गदर्शन प्रोटोकॉल का संचालन मानकों को निखारने। 6A चित्रा दो प्लेट चैनल में दो परीक्षणों के अनुकरण के परिणामों से पता चलता। पहले परीक्षण में, हम वें परीक्षण कियाmagnetophoretic बलों का उपयोग गुरुत्वाकर्षण प्रतिक्रिया करने के लिए, कण गिरने के बजाय क्षैतिज रूप से स्थानांतरित करने के लिए अनुमति देकर कण गतियों को नियंत्रित करने के लिए ई व्यवहार्यता। इस उद्देश्य के लिए, हम चैनल (चित्रा 6A के ऊपरी पैनल) के शीर्ष पर तीन मैग्नेट लागू होता है। परिणामी चुंबक क्षेत्र ऊपरी प्लेट पर मजबूत और नीचे की थाली में कमजोर था। लौह-चुंबकीय कणों ऊपर की ओर मजबूत चुंबकीय क्षेत्र है, जो गुरुत्वाकर्षण के खिलाफ काम किया है करने के लिए आकर्षित कर रहे थे। सभी तीन मैग्नेट 1 × 10 5 ए / मीटर की मात्रा संस्कार किया था और यह देखते हुए कण आकार 15 माइक्रोन था, magnetophoretic बल चैनल (चित्रा 6A के ऊपरी पैनल) के centerline पर गुरुत्वाकर्षण बल के साथ संतुलन में था।

दूसरा परीक्षण का परीक्षण कैसे कण trajectories जब मजबूत मैग्नेट (चित्रा 6A के निचले पैनल) लागू किया गया बदल दिया है। इस परीक्षण में, छोड़ दो मैग्नेट Kep थे1 × 10 5 ए / मीटर की ऊंचाई पर टी, जबकि सही चुंबक 1 × 10 6 ए / मीटर की वृद्धि हुई थी। चूंकि चुंबकीय क्षेत्र सही पक्ष पर ज्यादा मजबूत था, सभी कणों कि चैनल के बाईं आधा माध्यम से पारित कर ऊपर की ओर अपनी दिशा बदल दिया और तीसरे चुंबक की निकटता में जमा किया। इस परीक्षण का प्रदर्शन किया है कि जब magnetophoretic बल काफी मजबूत था, कण गति लक्ष्य साइट तक पहुँचने के लिए चालाकी से किया जा सकता है।

magnetophoretic मार्गदर्शन के प्रदर्शन को आगे आर्दश 2-डी नाक मॉडल में मूल्यांकन किया गया था। मैग्नेट की एक पंक्ति नाक airway घ्राण क्षेत्र के लिए ऊपर की तरफ लौह-चुंबकीय कणों को आकर्षित करने के शीर्ष पर लागू किया गया था। चित्रा 4C एक अलग चुंबक लेआउट के साथ नथुने की नोक पर एक बिंदु से कणों जारी करने के बाद कण परिवहन और बयान से पता चलता है । यह दिखाया है कि कण trajectories उपस्थिति की वजह से ऊपर की ओर विचलितनाक (चित्रा 6B) ऊपर मैग्नेट के। इसके अलावा, उचित चुंबक शक्ति (प्रकरण 3 में 1 × 10 6 ए / मी), घ्राण क्षेत्र में इस बिंदु जमा से magnetophoretic संचालित कणों के बहुमत (~ 92%) के साथ। इसके विपरीत, एक अपर्याप्त चुंबक क्षेत्र कम स्पष्ट चुंबकीय जवाबदेही (मामलों 1 & 2) अर्जित करता है। मैग्नेट के अभाव में, लगभग घ्राण क्षेत्र पर कोई कण जमा भले ही कणों घ्राण क्षेत्र (चित्रा 6B) द्वारा पारित करेंगे।

Magnetophoretic मार्गदर्शन में 3-डी नाक मॉडल में सिमुलेशन परिणाम चित्रा 7 में दिखाया जाता है। एक मात्रा संस्कार 1 × 10 6 ए / एम शुरू में कार्यरत थे साथ मापदंडों 2-डी मॉडल नाक में प्राप्त की, मैग्नेट के बाद। हालांकि, इस प्रारंभिक परीक्षण में घ्राण वितरण नहीं दिखा था आशाजनक परिणाम, शायद अपर्याप्त ऊपर की ओर magnetophoretic बल के कारण रिवर्स करने के लिए टीवह गति कण। प्रभावी घ्राण प्रसव के लिए उचित चुंबक ताकत की पहचान करने के लिए, मात्रा magnetizations की एक किस्म के उत्तरोत्तर 1 × 10 5 ए / एम की एक वेतन वृद्धि से 1 × 10 6 ए / मीटर से बढ़ाने के द्वारा परीक्षण किया गया। यह देखा गया है कि 7.1 करने के लिए अधिकतम संस्कार में वृद्धि से × 10 7 में वृद्धि करने के लिए / मी, घ्राण क्षेत्र में जमा प्रशासित कणों के बारे में 33%, और 8.1 × 10 7 ए / मी, 45% के बारे में घ्राण में जमा क्षेत्र। चुंबक ताकत के साथ-साथ परिणामी कण प्रक्षेप पथ सहित एक सिफारिश चुंबक लेआउट, चित्रा 7A में दिखाया गया है।

सिफारिश चुंबक लेआउट के साथ 3-डी मॉडल नाक में भविष्यवाणी की घ्राण खुराक चित्रा 7B में दिखाया गया है। 2-डी मामले के समान, magnetophoretic मार्गदर्शन काफी घ्राण dosages में सुधार, और उस बिंदु से जारी conventio के लिए बेहतर हैपूरे नथुने से एनएएल रिहाई। उचित मार्गदर्शन के साथ magnetophoretic दिया घ्राण खुराक है कि magnetophoretic मार्गदर्शन (चित्रा 7B बनाम <चित्रा 3 में 0.1% में 45%) के बिना की तुलना में परिमाण अधिक की एक या एक से भले दो आदेशों हो सकता है। चित्रा 7B भी 3 की भिन्नता से पता चलता है वाहक छोटी बूंद के आकार के एक समारोह के रूप में डी घ्राण खुराक। विकास के लिए नगण्य घ्राण बयान 'पी <10 माइक्रोन या डी' पी '> 20 माइक्रोन नहीं है; जबकि बाद पूर्वकाल नाक के लिए उच्च जड़ता नुकसान की वजह से है पूर्व, कमजोर चुंबकीय जवाबदेही के कारण है। 15 माइक्रोन के एक औसत आकार के साथ, 17 माइक्रोन - इष्टतम घ्राण बयान 13 की रेंज में एयरोसौल्ज़ से आता है।

आकृति 1
चित्रा 1. मानव नाक मॉडल और घ्राण क्षेत्र है किनाक गुहा के बहुत शीर्ष पर स्थित है। नाक की जटिल संरचना मानक नाक उपकरणों के साथ घ्राण क्षेत्र के लिए प्रभावी दवा वितरण से बचाता है। बयान वितरण का अध्ययन करने के लिए, एमआरआई आधारित नाक मॉडल अलग-अलग वर्गों में विभाजित किया गया था। एल.पी.: निचले मार्ग, उत्तर प्रदेश: ऊपरी मार्ग, एम.एम.: मध्य कुहर, एसएम: बेहतर कुहर, या: घ्राण क्षेत्र। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

चित्र 2
चित्रा 2. तीन घ्राण वितरण प्रोटोकॉल। (ए) vestibular इंटुबैषेण (बी) गहरी इंटुबैषेण, और (सी) लौह-चुंबकीय कणों की magnetophoretic मार्गदर्शन। इष्टतम घ्राण दवा वितरण के लिए, कण नाक पास के बीच विमान के साथ यात्रा करनी चाहिएउम्र। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

चित्र तीन
।। चित्रा 3. नियंत्रण मामले (ए) airflow सुव्यवस्थित और (बी) के अलग-अलग instants पर कण गति की फोटो (सी) बयान पैटर्न पूर्वकाल नाक में उच्च कण राशि के साथ बेहद विषम है, (घ) अच्छे समझौते के बीच हासिल की है संख्यानुसार भविष्यवाणी की है और प्रयोगात्मक माप। एनपी:। Nasopharynx यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

चित्रा 4
चित्रा 4. वायु प्रवाह streamlines और कण बयानों Vestibular इंटुबैषेण प्रोटोकॉल में। (ए) सामने इंटुबैषेण (बी) वापस इंटुबैषेण। घ्राण खुराक की तुलना (सी) 150 एनएम और 1 माइक्रोन कणों के लिए में दिखाया गया है। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

चित्रा 5
चित्रा 5. Airflow streamlines और तीन श्वास शर्तों के नीचे गहरे इंटुबैषेण के साथ कण बयान। (ए) साँस लेना (बी) सांस पकड़े, और (सी) साँस छोड़ना। सामान्यीकृत घ्राण खुराक की तुलना में अलग प्रोटोकॉल के बीच (2 सेमी प्रति जन अंश) (डी) में दिखाया गया है।एस / ftp_upload / 53902 / 53902fig5large.jpg "लक्ष्य =" _blank "> यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

चित्रा 6
चित्रा 6 चुंबकीय क्षेत्र और कण trajectories में (ए) एक दो प्लेट चैनल और (बी) के आर्दश 2-डी नाक मॉडल। मैग्नेट की निकटता में एक काले रंग के एक मजबूत चुंबकीय क्षेत्र का प्रतिनिधित्व करता है। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

चित्रा 7
चित्रा 7. Magnetophoretc गाइडेंस एक 3-डी मॉडल नाक में: (ए) चुंबक लेआउट और कण प्रक्षेप पथ, और (बी) ओ की भिन्नताकण आकार के एक समारोह के रूप में lfactory dosages। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

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Discussion

एक युग्मित छवि सीएफडी विधि इस अध्ययन है कि छवि आधारित मॉडल के विकास, गुणवत्ता meshing, airflow सिमुलेशन, और चुंबकीय कण ट्रैकिंग शामिल में पेश किया गया। कई सॉफ्टवेयर मॉड्यूल इस उद्देश्य है, जो चिकित्सा छवियों, पुनर्निर्माण / संरचनात्मक रूप से सटीक एयरवे मॉडल के meshing, और प्रवाह के कण सिमुलेशन के विभाजन के कार्यों को शामिल करने के लिए लागू किया गया। इस संख्यात्मक विधि का प्रयोग, तीन intranasal वितरण प्रोटोकॉल के प्रदर्शन का परीक्षण किया और तुलना की गई। इन विट्रो प्रयोगों की तुलना में, इस विधि लागत और समय में अधिक कुशल है; इस प्रकार संख्यात्मक परीक्षण की एक बड़ी संख्या इष्टतम वितरण प्रोटोकॉल 25,26 की पहचान करने के लिए आयोजित किया जा सकता है। विशेष रूप से, मिलकर छवि सीएफडी विधि जिससे पूर्वकाल नाक में दवा नुकसान को कम करने और लक्ष्य को दवा dosages बढ़ाने में में गहराई से अंतर्दृष्टि प्रदान करने, व्यवहार और नशीली दवाओं के कणों के भाग्य के बारे में विस्तृत जानकारी उत्पन्न करता है। इसके अलावा, मिलकर छवि सीएफडीइस अध्ययन में विकसित विधि आसानी से ऐसे paranasal साइनस 24 के रूप में अन्य क्षेत्रों के लिए intranasal दवा वितरण के लिए संशोधित किया जा सकता है। के रूप में निम्नलिखित दो प्रक्रियाओं को छोड़कर प्रोटोकॉल में उल्लिखित इसी तरह की प्रक्रियाओं का पालन किया जा सकता है। (1) ब्याज के क्षेत्र कि 2.1.3 में पूर्वनिर्धारित था साइनस, जो प्रोटोकॉल 1.4 का पालन करके प्राप्त किया जा सकता करने के लिए परिवर्तित किया जाना चाहिए। (2) चुंबक विन्यास और शक्ति की सीमा साइनस दवा वितरण के लिए समायोजित करने की जरूरत है। साइनस से नासिका से एक दवा कण की राह नाटकीय रूप से है कि नथुने से घ्राण के लिए अलग है। चुंबकीय क्षेत्र के हिसाब से संशोधित किया जाना चाहिए ताकि कणों पूर्वनिर्धारित मार्ग का अनुसरण करने के लिए निर्देशित किया जा सकता है। इस कार्य प्रोटोकॉल 3.2.1 का पालन करके प्राप्त किया जा सकता है।

इस छवि सीएफडी विधि के साथ घ्राण दवा वितरण मॉडलिंग में दो महत्वपूर्ण कदम उठाए हैं। सबसे पहले, के लिए एक छवि के आधार पर नाक मॉडल है कि स्वीकार्य है विकासशील प्रवाह के कण-अनुकरण सॉफ्टवेयर(जैसे, धाराप्रवाह और COMSOL) अभी भी एक चुनौती बनी हुई है। यह वर्तमान नाक मॉडल (प्रोटोकॉल 1.3) की सतह ज्यामिति के पुनर्निर्माण के लिए 60 से अधिक मानव संसाधन लिया। दूसरा, सिमुलेशन परिणाम बताते हैं कि चुंबकीय कणों चुंबकीय क्षेत्र और कण रिहाई की स्थिति के लिए बहुत संवेदनशील होते हैं; चुंबक लेआउट का व्यापक परीक्षण इष्टतम वितरण डिजाइन (प्रोटोकॉल 3.2.3 और 3.3.2) तक पहुँचने से पहले आवश्यक है।

सभी तीन दवा वितरण प्रोटोकॉल सुधार घ्राण खुराक देने के लिए भविष्यवाणी की थी; हालांकि, सुधार के लिए तीन तरीकों के बीच मतभेद था। दो निष्क्रिय नियंत्रण प्रोटोकॉल (vestibular और गहरी इंटुबैषेण) नाक में अन्य क्षेत्रों के लिए महत्वपूर्ण दवा घाटे के कारण बिना पर्याप्त सीएनएस खुराक प्राप्त करने के लिए अपर्याप्त दिखाई देते हैं। यहाँ तक कि इष्टतम निष्क्रिय नियंत्रण प्रोटोकॉल (यानी, साँस लेना शर्तों के तहत गहरी इंटुबैषेण) के लिए, घ्राण खुराक अभी भी बहुत कम है (<0.1%) प्रत्यक्ष नाक-टु-मस्तिष्क वितरण के प्रयोजन के लिए व्यावहारिक होना। सक्रिय शेष भागनाक गुहा में नशीली दवाओं के कणों की rols अपरिहार्य हैं। इस अध्ययन की सीमाएं स्थिर प्रवाह की धारणा, कठोर एयरवे दीवारों, केवल संख्यात्मक मॉडलिंग, और एक नाक airway ज्यामिति का उपयोग शामिल है। इसलिए, इस अध्ययन के परिणामों intersubjective परिवर्तनशीलता के लिए खाते में नहीं कर सकते। एक अलग व्यक्ति के लिए दवा वितरण के लिए, डिजाइन के साथ साथ प्रस्तावित कम प्रदर्शन होने की संभावना है। कि विशिष्ट रोगी को इष्टतम वितरण को प्राप्त करने के लिए, एक व्यक्तिगत डिजाइन मरीज की नाक ज्यामिति के आधार पर तैयार की जानी चाहिए।

प्रस्तावित घ्राण वितरण प्रोटोकॉल प्रत्यक्ष नाक-टु-मस्तिष्क दवा वितरण में महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। स्टैंडर्ड नाक उपकरणों बेहद कम खुराक (<1%) घ्राण क्षेत्र है, जो इस तरह के अल्जाइमर रोग और मस्तिष्क ट्यूमर के रूप में 1,9 सीएनएस विकारों के इलाज के लिए कई नए अनुवांशिक इंजीनियर दवाओं के उपयोग forestalled गया है वितरित करने के लिए। प्रस्तावित magnetophoretic घ्राण वितरण deliv करने का वादा किया हैघ्राण क्षेत्र के लिए एर चिकित्सकीय महत्वपूर्ण खुराक और रक्त मस्तिष्क बाधा को दरकिनार की एक noninvasive व्यावहारिक तरीका प्रदान करता है। इस वितरण प्रणाली को भी आसानी से दवाओं के एक अलग नाक मॉडल में इस तरह के paranasal साइनस के रूप में नाक में अन्य क्षेत्रों के लिए देने के लिए, या विभिन्न भौतिक गुणों के साथ दवाओं के लिए के लिए अनुकूलित किया जा सकता है।

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Disclosures

लेखक इस काम में ब्याज की कोई संघर्ष की रिपोर्ट।

Acknowledgments

इस अध्ययन के सेंट्रल मिशिगन विश्वविद्यालय अभिनव अनुसंधान अनुदान P421071 और जल्दी कैरियर अनुदान P622911 द्वारा वित्त पोषित किया गया था।

Materials

Name Company Catalog Number Comments
MIMICS 13 Materialise Inc, Ann Arbor, MI MR image segmentation
Gambit ANSYS Inc, Canonsburg, PA  Model development
ANSYS ICEMCFD ANSYS Inc, Canonsburg, PA  Meshing
ANSYS Fluent ANSYS Inc, Canonsburg, PA  Fluid and particle simulation
COMSOL Multiphsics COMSOL Inc, Burlington, MA Magnetic particle tracing

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मॉडलिंग और की घ्राण दवा वितरण सिमुलेशन नाक से साँस फार्मास्युटिकल एयरोसौल्ज़ के निष्क्रिय और सक्रिय नियंत्रण के साथ
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Si, X. A., Xi, J. Modeling and Simulations of Olfactory Drug Delivery with Passive and Active Controls of Nasally Inhaled Pharmaceutical Aerosols. J. Vis. Exp. (111), e53902, doi:10.3791/53902 (2016).

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