Abstract
신경 장애의 치료에 직접 코 대 뇌 약물 전달의 많은 이점이있다. 그러나, 그 애플리케이션은 직접 뇌에 연결 후각 점막 매우 낮은 전달 효율 (<1 %)에 의해 제한된다. 또한 후각 영역에보다 효율적으로 신경 약물을 전달하기 위해 새로운 기술을 개발하는 것이 중요하다. 이 연구의 목적은 시뮬레이션 비강의 후각 약물 전달을 향상시킬 수있는 수치 플랫폼을 개발하는 것이다. 커플 화상 CFD 방법은 이미지 기반 모델 개발, 품질 맞물림 유체 시뮬레이션, 자성 입자 추적 synthetized 것을 제시 하였다. 이 방법으로, 세 가지 비강 전달 프로토콜의 성능 평가 수치와 비교 하였다. 호흡 기동 자석 레이아웃, 자기장 세기, 약물 방출 위치 및 후각 투여에 입경의 영향도를 수치 연구 하였다.
의 S에서imulations, 우리는 (45 %까지) 임상 적으로 유의 한 후각 투여 량은 자석 레이아웃 및 선택적 약물 방출의 조합을 사용하여 가능한 것으로 나타났다. 투여 량의 64 -fold 높은 전달은없는 경우에 비하여 자기 영동 가이던스 경우 예측 하였다. 그러나, 후각 영역 비강 흡입 에어로졸의 정확한 지침이 때문에 자기 영동의 불안정한 성질뿐만 아니라 후각하는 환자 - 투여 량 장치 -, 입자와 관련된 요인 고감도로 도전 남아있다.
Introduction
약물 1, 2의 효율적인 흡수와 빠른 액션 발병으로 이어지는, 혈액 - 뇌 장벽을 무시하고 직접 뇌를 입력 할 수 있습니다 후각 영역으로 전달되는 약물. 그러나, 비강 스프레이 펌프와 같은 종래의 코 장치는 비강 경로를 통하여 3,4- 후각 영역 (<1 %) 매우 낮은 용량을 제공한다. 그것은 주로 기인 좁고 복잡한 통로 (도 1)으로 구성되는 인간의 코의 복잡한 구조이다. 후각 영역은 흡입 공기의 단지 매우 작은 부분 5,6 도달 할 수있는 뛰어난 봉소염, 상기 찾아. 또한, 종래의 흡입 장치는 표적 영역 (7)에 치료제를 운반하는 공기 역학적 힘에 의존한다. 석방 후 입자의 운동을 통해 더 이상 제어가 없습니다. 따라서 이러한 입자의 수송과 침착은 주로 초기 속도와 릴리스 위치에 따라 달라집니다. 정당한컨볼 비강 같은 입자 제어의 부족으로 약물 입자의 대부분은 전방 코 포획되고 후각 영역 (8)에 도달 할 수 없다.
코 장치의 많은 선택이 있지만, 그 특별히 설계된 대상으로 후각 전달을 위해 거의 7,9보고되지 않았다. 한 가지 예외는 후각-우선 전달 장치를 개발하고 코 강하를 사용하는 것이 아니라 쥐의 높은 피질 - 투 - 혈중 약물 농도를 보여 Hoekman과 호 10입니다. 그러나, 인간 쥐의 증착 결과를 확장하는 것은 이들 두 종 (11) 사이의 광대 한 해부학 적 생리 학적 차이를 고려하고, 간단하지 않다. 후각 배달 표준 비강 장치의 적응 버전을 사용할 때 많은 한계가 존재한다. 하나의 기본 후퇴는 약물의 매우 작은 부분이 약품이 들어갈 수되는 후각 점막으로 전달 될 수 있다는뇌. 수치 모델링은 비강 투여 나노 입자의 0.5 % 미만의 후각 영역 3,5- 예금 수 예측. 증착 속도는 마이크로 입자 (12) (0.007 %), 더 낮은 것이다. 코 - 투 - 뇌 전달 임상 실현하기 위해서는, 후각 증착 속도가 현저하게 개선되어야한다.
후각 전달을 개선하기 위해 몇 가지 접근법이 존재한다. 한 가지 방법은 하나의 영역에 증착 입자가 주로 입구에서 하나의 특정 영역으로부터다시피 Kleinstreuer 외. (13)에 의해 제안 된 스마트 흡입기 아이디어, 상기 입구 특정 지역에서만이를 해제하여 표적 부위에 입자를 제공 할 수있다 . 스마트 전달 기법은 종래의 방법보다 훨씬 더 효율적으로 폐 전달을 생성하는 것으로 나타났다. (13, 14)이이 스마트 전달 아이디어는 I에 비강 내 약물 전달에 적용될 수 있다는 가설후각 점막에 mprove의 용량. 콧 구멍의 오프닝에서와 비강 내의 다른 깊이에서 다른 위치로 입자를 방출함으로써, 후각 전달의 효율성과 전방 코 감소 약물 폐기물이 가능 개선.
또 다른 가능한 방법은, 적극적으로 전기적 또는 자기력 등 필드 힘의 다양한 사용하여 비강 내 입자의 움직임을 제어한다. 대전 입자의 전기 제어는 인간의 코와 폐 15-17 타겟팅 약물 전달을 위해 제안되었다. 사이 등의 등. (18)는 수치 적으로 대전 된 입자의 전기 지침의 성능을 테스트 크게 후각 용량을 향상 예측. 마찬가지로, 적절한 자기장 강자성 약물 입자의 지침은 후각 점막 입자를 타겟팅 할 수있는 잠재력을 갖는다. 흡입 에이전트의 행동은 강자성 경우, 적절한 자기 세력을 부과에 의해 변경 될 수 있습니다
입자가 구형 인 것으로 가정하고 직경을 150 nm 내지 30 ㎛ 내지 원거리 하였다. 지배 방정식은 21 :
(1) 
위의 방정식은 자기장에 배치하면 드래그 힘, 중력, Saffman 리프트 힘 (22), 나노 입자 브라운 힘, 및 자기 영동 힘에 의해 지배되는 입자의 움직임을 설명합니다. 여기서, V i는 입자 속도이고, U 난 τ P가 유속이다입자 응답 시간 C C는 커닝햄 보정 계수이며, α는 공기 / 입자 밀도의 비율이다. 효과적으로 후각 영역에 비내 투여 약물을 안내하기 위해,인가 된 힘은 자기 영동 입자의 관성력과 중력을 모두 극복 할 필요가있다. 본 연구에서는, 20 % 마그 헤 마이트의 합성 (γ-FE 2 O 3, 4.9 g / cm 3), 대략 1.78 g / ㎤의 밀도 및 50의 상대 투자율을 제공 활성제 가정 된 80 %. γ-FE 2 O 3의 선택은 낮은 독성 때문이다. 철 (3+) 이온은 널리 인간의 몸에서 발견하고 약간 더 높은 이온 농도는 유의 한 부작용 (23)가 발생하지 않습니다.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
건강 과학에 대한 Hamner 기관과 이러한 이미지의 사용으로 제공 한 MRI 이미지는 버지니아 커먼 웰스 대학 기관 검토위원회에 의해 승인되었다.
1. 이미지 기반 비강기도 준비
- 자기 공명 (MR) (72) 관상 단면 구성 건강한 비 흡연 53 세 남성 (체중 73kg, 높이 173cm)의 이미지 떨어져 인두 4 콧 구멍에 걸쳐 1.5 mm 간격을 획득.
- 열기 이미징 프로그램 (예를 들어, 모방)
- 이미지를 가져 오려면, "파일", "가져 오기 이미지"를 클릭합니다. 자기 공명 이미지를 선택하고 "확인"을 클릭합니다.
- 3-D 모델을 구축하기 위해, -1020과 -500 사이의 그레이 스케일 범위를 설정하는 "분할"다음 "임계 값"을 클릭합니다. "분할", "계산 3D"를 클릭합니다.
- "분할"과 "폴리 라인을 계산 '을 클릭합니다. 3 선택-D 몸, 그리고 솔리드 형상을 정의하는 폴리 라인을 생성하기 위해 "확인"을 클릭합니다. IGES 파일로 폴리 라인을 보냅니다.
- 오픈 모델 개발 소프트웨어 (예를 들어, 책략)
- 프로그램에 IGES 파일을 가져 "파일", "가져 오기", "IGES"를 클릭합니다. 오른쪽 패널에 "에지 명령 단추"를 클릭; "에지 만들기"부드러운 윤곽을 재구성하는 "NURBS"를 선택 클릭합니다.
- "얼굴 명령 단추"를 클릭 한 다음 "폼 얼굴"을 클릭합니다. 가장자리에서 표면을 구축하는 "와이어 프레임"을 선택합니다. 전체기도를 커버 모든 표면을 구축하기 위해 계속합니다. 같은 목젖, epiglottal 배, 그리고 후두 동 (그림 1)과 코의 해부학 적 정보를 유지합니다. 비강기도의 모델을 내보낼 "파일", "수출" "IGES"를 클릭합니다.
- 열기 메싱 소프트웨어 (예를 들어, ICEM CFD)
- "파일을 클릭","가져 오기 기하학 ","유산 "과"STEP / IES는 다섯 가지 영역으로기도 표면을 분할하는 "부품 만들기"를 참조하십시오. 클릭 비강기도 모델을 가져 "코 현관, 코 밸브, 비갑개 지역, 후각, 그리고 인두.
- 기도 내부 계산 메쉬를 생성하려면, "메시", "글로벌 메쉬 설정"을 클릭합니다. 0.1 mm로, 최대의 메쉬 크기를 지정하고 "적용"을 클릭합니다.
- 벽 근처 영역에서 신체 장착 메쉬를 추가하려면, "계산 메시", "프리즘 메시"을 클릭합니다. 5와 같은 층의 수 및 1.25로 확장 비율을 지정하고 "적용"을 클릭합니다.
입자의 2. 수동 제어
- 전정 삽관 : 대 앞입니다. 뒤로
- 앞 전정 기관 내 삽관과 코 모델을 개발하기 위해 모델 개발 소프트웨어를 엽니 다. 은 n의 위치를 변경하려면 "볼륨"다음 "이동 / 복사"를 클릭합니다ebulizer 카테터 콧 구멍의 끝에서 현관에 5mm. 콧 구멍에 60,000 입자 (150 nm의) 해제 "주사"를 클릭합니다.
- 코의 내부에 입자 증착 속도를 계산하기 위해 유체 시뮬레이션 소프트웨어 (예, ANSYS 유창함)를 연다. 기도 내부의 공기 흐름 필드를 계산하기 위해, "점성", "모델", "정의"를 클릭하여 층류 모델을 선택; "점성 모델"에서 "층류"를 선택했다.
- 입자의 움직임을 추적하기 위해 "개별 단계 모델"을 선택합니다. "개별 단계 모델"에서 "Saffman 리프트 포스"를 확인합니다. "보고서"다음 "샘플 궤적"을 선택 클릭; "경계"에서 "코"를 선택하고 미리 정의 된 후각 영역에 퇴적 입자의 수를 찾기 위해 "계산"을 클릭합니다. 콧 들어가는 입자의 양에 증착 입자의 양의 비율로 증착 속도를 계산한다.
- 단계를 반복합니다1 μm의 입자 2.1.2.
- 단계 2.1.1을 따라 콧 구멍의 뒤쪽에서 현관에 분사 노즐을 5mm를 삽입합니다. 반복 단계 2.1.2, 2.1.3 및 150 nm의 입자 침착 속도를 계산. 1 μm의 입자 (백 삽관) 단계를 반복 2.1.4.
- 깊은 삽관
- 바로 후각 영역 아래에있는 분무기 카테터를 삽입 절차 2.1.1을 따르십시오. 분무기에서 60,000 서브 마이크론 입자 (150 나노 미터)을 놓습니다.
- 2.1.2에 열거 된 유사한 절차에 따라 양 및 총 로컬 기초하여 코의 내부 입자 증착 속도를 계산하기 위해 유체 시뮬레이션 소프트웨어를 사용한다. 1 μm의 입자에 대해이 절차를 반복합니다.
- 각각 호흡-유지하고 호기를 운동하는 동안 위의 절차를 반복합니다. "정의"를 클릭 한 후 "경계 조건은"경계 조건 패널을 엽니 다. 호흡-유지를위한 두 개의 콧 구멍에서 0 속도를 지정합니다. 진공 콧 구멍에서 압력 (200 PA) 및 증발기의 출구에서 0 압력을 지정합니다.
3. 활성 제어 : 자기 영동 안내
- 두 접시 채널에서 테스트
- 열기 자성 입자 추적 소프트웨어 (예를 들어, COMSOL). 두 판 채널을 구축하기 위해 "형상"및 "직사각형"을 클릭합니다. 두 판 채널 주위에 자석을 구축 "직사각형"을 클릭합니다.
- 입자 궤도와 증착 속도를 계산한다. "모델 1", "층류"와 "입구 1"을 클릭; 0.5 m / s의 등의 유입 속도를 지정합니다. "모델 1", "자기장"및 "자속 보존"을 클릭 세 자석 (1 × 105 A / m)의 강도를 지정합니다.
- "모델 일을", "입자 유체 흐름에 대한 추적"및 "입자 속성"을 클릭; (1.7 입경 (~ 15㎛) 밀도를 지정할8g / cm 3). 3000 입자를 방출 "입구"를 클릭합니다. 입자 투자율 (50)를 지정, "자기 영동 힘"을 클릭합니다. "계산"을 클릭합니다.
- "결과", "1 차원 플롯 그룹"과 "플롯"를 클릭, 선택 영역에 증착 얼마나 많은 입자를 찾을 수 있습니다. 형상 들어가는 입자의 양을 특정 영역에 증착 입자의 양의 비율로 증착 속도를 계산한다.
- 자석의 강도를 조정하려면 다음 "자기장" "모델 1"을 클릭합니다; "자속 보호"를 선택하고 "자화"에 자석 강도를 변경합니다. 1 × 104 A / m의 증가에 의해 자석의 강도를 높이고 "계산"을 클릭합니다.
- 적절한 자석 배치가 후각 영역에 효과적인 약물 전달을 위해 얻어 질 때까지이 절차를 반복합니다.
- 2-D 이상화 코 모델에서 테스트
- 코 위에 세 개의 자석을 1mm를 넣어 2-D 코 모델로 3.1에서 얻어진 자기의 강점을 적용합니다. 자석의 크기와 위치를 지정하는 "모델 1", "기하학 1"을 클릭합니다. "모델 일을"클릭 "입자 추적은 유체 흐름에 대한", "입구는"왼쪽 콧 구멍에 3,000 입자를 분리합니다. 15 μm의로 입자 크기를 지정하는 "입자 속성"을 클릭합니다.
- 3.1.2에 열거 된 유사한 절차에 따라 입자 궤적 이후 후각 전달 효율 시뮬레이션.
- 후각 전달 효율을 향상시키기 위해, 자석 레이아웃 및 강도를 조정한다. 자석의 크기와 위치를 조정하려면, "모델 1"다음 "기하학 1"버튼을 클릭; 관심 자석을 선택 폭, 깊이, 높이 또는 X, Y, Z의 값을 변경합니다. 자석의 강도를 조정 3.1.5을 따르십시오.
- 3-D 해부학 정확한 코 모델에서 테스트
- 꼬마 도깨비오트 마그네틱 입자 추적 소프트웨어로 3 차원 비강기도의 모델입니다. 절차 3.2.1에 따라 네 개의 자석을 코 위에 1mm를 넣어 하나의 선택된 지점에서 직경 15 μm의 3,000 입자를 놓습니다.
- 3.2.3 - 입자의 궤적을 추적하고 3.2.1에 나와있는 유사한 절차에 따라 후각 전달 효율을 계산하는 자기 입자 추적 소프트웨어를 사용합니다.
- 3.2.3에 따라, 후각 영역에 표적 전달을 개선하기 위해 3 차원 모형에 자석 레이아웃 및 강도를 조절한다.
- 1에서부터 시험 입경 - 30 μm의 후각 영역에 최적의 자기 영동 지침에 적합한 입자 크기를 찾을 수있다.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
제어 케이스 :
도 3 디스플레이 표준 비강 장치 비강기도에서 공기 흐름 필드 및 입자 증착. 그것은 명확하게 전면 콧 구멍에서 공기가 비강 바닥 (그림 3A)에 관한 것이다 뒤쪽 콧 구멍에서 상부 통로 및 공기 흐름에 통풍이되는 것을 알 수있다. 에어로졸 입자는 평균 유동 방향 에어로졸 정면 형성 벽 근처 빠르게 중간 통로에서 느리게 이동하는 것으로 관찰된다. 에어로졸 입자는 정상적인 호흡 조건 비공 (/ 분으로 20 L) (도 3b)을 입력 한 후 0.03 초에서 0.02 후각 영역에 도달 할 수있다. 위 코 (우수 (外耳道))에 거의 입자 (0.22 %) 예금; 심지어 적은 입자 (0.007 %)의 최상부 후각 점막 (도 3c)에 도달한다. 성막의 넓은 범위에 의해 도시 된 바와 같이 매우 이질적인 침착 패턴은 예측 된도 3c에 증강 인자 (DEF). 여기서, DEF 로컬 입자 축적 수준을 나타내고, 코 (24)의 지역 평균 증착 률을 통해 로컬 증착 속도의 비로서 계산된다. 이 연구에서 수치 모델은 유사한 비강기도 복제에서 얻어진 실험 데이터에 대해 검증 하였다. 좋은 계약은 수치 적 예측과 실험 측정 (그림 3D) 사이에 이루어졌다.
수동 제어 I : 전정 삽관
전정 삽관 프로토콜의 시뮬레이션 결과는도 4에 도시되어있다. 표리 삽관의 경우 두 경우 모두, 노즐 (도 4a)의 바로 하류에 강한 제트 효과가있다. 이는 입자가 전방 접근로 것 가능성 입금 I로 방출 것으로 예상다른 영역에서보다 후각 영역을 n 개의. 백 삽관 경우를 고려하여, 기본 흐름은 제트 효과 (도 4b)에 의해 유발 된 진공에 의해 아래쪽으로 흡인된다. 예상 한 바와 같이, 더 많은 약물 입자는 다시 프로토콜에 비해 전방 삽관 프로토콜 후각 영역에 전달된다. 또한, 더 집중 증착 전면 릴리스 후각 영역에서 관찰된다. 최대 DEF 값은 주위에 다시 릴리스의 2.5 배이다.
도 4c에서, 증착 속도의 차이는 세 개의 예 (제어, 앞 뒷면) 중 미미하다. 그러나 극적인 차이가 유의하게 높은 투여 량을주는 후각 전면 방출과 후각 증착 약 2 배 위로 방출 케이스 10 배 제어의 경우의 그것의 존재.
수동 제어 II :다른 호흡 기동 깊은 삽관
이 프로토콜에서, 상기 분무 노즐은 후각 점막 부근에 삽입 하였다. 이 위치는 성공적으로 비강 밸브, 코의 주요 흐름 제한 지역을 우회. 세 호흡 조건 (흡입, 호흡 유지, 및 호기)는 후각 약물 전달에 미치는 영향에 대한 고려되었다. 정상 호흡 속도 (/ 분으로 20 L)은 모두 흡입 및 호기 조건에서 사용 하였다. 집중 후각 증착 (그림 5A)로 표시되는 세 가지 호흡 조건 중 흡입은 가장 높은 용량을했다. 대조적으로, 모두 숨 유지 및 호기 조건은 집중 증착을 생성하는 데 실패했습니다. 확산 침착 패턴에 대한 단서는 공기 흐름의 작은 부분 만이 majo 동안 후각 영역에 이동도 5B 및 C에 도시 한 코 공력을 얻을 수있다RITY는 주변 공기 (그림 5C)에 폐 (그림 5B) 또는 종료에 아래 중 하나를 이동합니다. 특히, 호기 경우 입자 명백한 증착 열점으로 비강에 걸쳐 분산된다. 대신, 흡입의 경우에, 높은 DEF 값은 비갑개 지역에서 관찰 낮은 DEF 값 만 후각 영역으로 제한됩니다. 다른 지역의 부작용을 최소화하면서 타겟 후각 영역에서의 치료 결과를 극대화 이것은 이상적인 증착 패턴이다.
두 전송 방식 간의 성능 (전정 대 깊은 intubations)는도 5d에있어서 단위 면적 (% / cm 2) 당 증착 속도의 함수로서 비교 하였다. 후각 영역의 표면적이 연구에서 6.8 cm 2이었다. 단위 면적 당 더 높은 후각 투여 량은 C의 깊은 삽관과 함께 제공되는전정 기관 내 삽관에 omparison. 즉, 흡입 상태에서 깊은 삽관은 제 1 프로토콜에 권장 전방 접근로 방출보다도 2.5 배 높은 도즈를 전달했다. 이는 증착 된 투여 량은 여전히 유체 뇌척수액 들어가기 전에 후각 상피를 가로 질러 확산 될 필요가 있음을 주목해야한다.
활성 제어 : 자기 영동 안내
세 형상 활성 입자 제어의 수치 실험에 사용 하였다 : 작업 자석 강도를 찾는 두 플레이트 채널, 기준 자석 배열을 찾을 수있는 이상적인 2-D 코 모델 및 이미지 기반의 3-D 코 모델을 성능 테스트 및 자기 영동 안내 프로토콜의 작동 매개 변수를 구체화.도 6a는 두 채널 플레이트에 두 시험의 시뮬레이션 결과를 나타낸다. 1 심에서, 우리는 일을 테스트입자가 떨어지는 대신에 수평으로 이동할 수 있도록, 중력에 대항하는 힘 자기 영동을 이용하여 입자의 움직임을 제어하는 전자 타당성. 이 목적을 위해, 우리는 채널 (도 6a의 상단 패널)의 상단에 세 개의 자석을 적용했다. 생성 된 자기장은 바닥 판에 상부 플레이트에 강하고 약했다. 강자성 입자는 상향 중력에 대해 행동 강한 자기장에 매료되었다. 세 개의 자석은 1 × 105 A / m의 체적 자화를 가지고 주어진 입자 크기가 15㎛ 인 때, 자기 영동 힘은 채널 (도 6A의 상부 패널)의 중심선에 중력 평형이었다.
두 번째 시험은 강한 자석 (도 6A의 하부 패널)을 적용했을 때 입자의 궤도를 변경하는 방법을 시험했다. 이 시험에서, 왼쪽 두 개의 자석 KEP했다1 × 105 A / m에서 t, 오른쪽 자석이 1 × 106 A / m로 증가하는 동안. 자기장은 오른쪽에 훨씬 더 강한 때문에, 채널의 왼쪽 부분을 통과하는 모든 입자들은 상향 방향으로 설정하고 세번째 자석에 근접하여 증착. 이 시험은 자기 영동 힘이 충분히 강한 경우, 입자 운동은 표적 부위에 도달하기 위해 조작 될 수 있다는 것을 보여 주었다.
자기 영동 가이드의 성능은 더 이상적인 2-D 코 모델에서 평가 하였다. 자석의 행이 후각 영역 위쪽 강자성 입자를 유도하는 비강기도의 상부에 도포 하였다.도 4C는 다른 자석 배열과 콧 구멍의 선단에 한 점으로부터 입자를 방출 한 후, 입자 수송 및 침착을 보여준다 . 이는 입자 궤적 인해 존재 상향 벗어나는 것을 나타낸다코 (그림 6B) 위의 자석. 또한, 해당 자석 강도 (사례 3에서 1 × 106 A / m), 후각 영역 이때 침전물로부터 자기 영동 기반 입자의 대다수 (~ 92 %)와. 대조적으로, 부적절한 자석 필드는 덜 뚜렷한 자기 응답 (케이스 1 & 2)를 산출한다. 자석이없는 경우, 거의 후각 영역 상에 어떤 입자 보증금은 입자가 후각 영역 (그림 6B)에 의해 전달되지 않습니다에도 불구하고.
자기 영동 지침에 따라 3-D 코 모델의 시뮬레이션 결과를도 7에 나타내었다. 1 × 106 A / m가 처음 사용 된 볼륨 자화와 2-D 코 모델에서 얻어진 파라미터 자석 다음과 같다. 그러나이 초기 시험에서 후각 배달 t 아마도 부적절한 상향 자기 영동 힘 유망한 결과가 반대로 표시하지 않았다그는 운동을 입자. 효과적인 후각 배달에 해당하는 자석 강도를 확인하려면, 볼륨 자화의 다양한 점진적으로 1 × 105 A / m의 증가에 의해 1 × 106 A / m에서 증가하여 시험 하였다. 그것은 관찰 그 후각에서 7.1로 최대 자화를 증가시켜 × 107 A / m, 후각 영역에 퇴적 된 관리 입자의 약 33 %, 그리고에 의해 증가에 8.1 × 107 A / m, 약 45 % 예금 부위. 자석의 강도뿐만 아니라, 얻어진 입자의 궤적을 포함하는 추천 자석 배치는,도 7a에 도시되어있다.
권장되는 자석 배열에서 3-D 코 모델 예측 후각 투여 량은도 7b에 도시되어있다. 2-D의 경우와 마찬가지로, 자기 영동지도 크게 후각 용량을 향상 시키며, 이때 방출이 우수하다 conventio전체 콧 구멍에서 최종 릴리스. 적절한 자기 영동 지침으로 전달 된 후각 선량 자기 영동 지침 (도 7b 대 <도 3의 0.1 %에서 45 %)이없는 것과 비교하여 크기가 더 높은 하나 또는 두 개의 명령 할 수있다.도 7b는도 3의 변형 예를 도시 캐리어 액적 크기의 함수로서 -D 후각 투여. D 무시할 후각 증착은 'P <10 μm의 또는 d'P '> 20 μm의가있다; 후자의 전방 코 높은 관성 손실에 기인 반면 전자는 약한 자기 반응성 때문이다. 15 ㎛의 중간 크기 17 μm의 - 최적 후각 성막 (13)의 범위 내에 에어로졸에서 온다.
그림 1. 인간의 코 모델과 후각 지역이비강의 가장 상단에 표시됩니다. 코의 복잡한 구조는 표준 비강 장치와 후각 영역에 효과적인 약물 전달을 방지 할 수 있습니다. 증착 분포를 연구하기 위해, MRI 기반의 코 모델은 다른 섹션으로 분할되었다. LP : 하부 통로, UP : 상부 통로, MM : 중비, SM : 우수한 (外耳道), OR : 후각 영역입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2. 세 개의 후각 전송 프로토콜. (A) 전정 기관 내 삽관 (B) 깊은 삽관 및 (C) 강자성 입자의 자기 영동 안내. 후각 최적의 약물 전달, 입자는 코 패스의 중간면을 따라 이동해야나이. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
.. (D) 좋은 계약 사이에 이루어진다도 3 제어 케이스 (A) 공기 흐름 유선 및 다양한 순간에 입자 운동 (B) 스냅 샷 (C) 증착 패턴은 전방 코에서 높은 입자의 축적으로 매우 이질적이다 수치 예측 및 실험 측정. NP :. 인두 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
전정 삽관 프로토콜 그림 4. 공기 흐름 간소화 및 입자 증착을. (A) 앞 삽관 (B) 다시 삽관. 후각 용량의 비교는 150 nm의 1 μm의 입자 (C)에 나타나있다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 5. 공기 흐름 간소화 및 세 호흡 조건 아래 깊은 삽관과 입자 증착. (A) 흡입 (B) 호흡 유지하고, (C) 호기. 정규화 후각 투여 량의 비교 다른 프로토콜 중 (cm 당 2 질량 분율)은 (D)에 나타낸다.S / ftp_upload / 53902 / 53902fig5large.jpg "대상 ="_ 빈 ">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
도 6 자기장 및 입자 궤적 (A) 두 플레이트 채널 (B) 이상화 된 2-D 코 모델. 자석의 근접에 어두운 색이 강한 자기장을 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 7. Magnetophoretc 지침 3-D 코 모델에서 다음 오의 (A) 자석 레이아웃과 입자 궤도와 (B)의 변화입자 크기의 함수로 lfactory 투여 량. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
커플 화상 CFD 방법은 이미지 기반 모델 개발, 품질 맞물림 기류 시뮬레이션, 및 자성 입자 추적 혼입이 연구에서 제시되었다. 복수의 소프트웨어 모듈은 의료 영상 재구성 / 정확한 해부학기도 모델 맞물림 및 흐름 입자 시뮬레이션을 분할하는 기능을 포함 이러한 목적으로 실시 하였다. 이 수치 적 방법을 사용하여, 세 가지 비강 전달 프로토콜의 성능을 테스트하고 비교 하였다. 시험관 내 실험에 비해,이 방법은 비용과 시간을보다 효율적이고; 따라서 수치 테스트 다수는 최적 전송 프로토콜 (25, 26)을 식별하기 위해 수행 될 수있다. 특히, 결합 화상 CFD 방법함으로써 전방 코 약물 손실을 저감 대상으로 약물 투여 량 증가에 자세하게 통찰력을 제공하는 동작 및 약물 입자의 운명에 대한 상세한 정보를 생성한다. 또, 결합 화상 CFD본 연구에서 개발 된 방법은 쉽게 부비동 (24)과 같은 다른 영역에 비내 약제 전달을 위해 수정 될 수있다. 다음 두 절차를 제외하고는 프로토콜에 설명 된대로 비슷한 절차를 따라 할 수있다. (1) 2.1.3에 미리 정의 된 관심 영역은 1.4 프로토콜에 따라 달성 될 수있는 동으로 변경되어야한다. (2) 자석의 구성과 강도의 범위는 동 약물 전달을 위해 조절 될 필요가있다. 부비동에 콧 구멍에서 약물 입자의 경로는 그의 콧 구멍에서 후각에 크게 다릅니다. 입자가 소정의 경로를 따라 안내 될 수 있도록 자기장을 따라 수정되어야한다. 이 태스크는 프로토콜 3.2.1에 따라 달성 될 수있다.
이 이미지-CFD 방법과 후각 약물 전달 모델링의 두 가지 중요한 단계가 있습니다. 우선, 수용 이미지 기반 코 모델을 개발하는 플로우 입자 시뮬레이션 소프트웨어(예를 들어, 유창함과 COMSOL) 여전히 과제로 남아. 현재의 코 모델 (프로토콜 13)의 표면 형상을 재구성 60 시간 걸렸다. 둘째, 시뮬레이션 결과 자성 입자가 자기장 및 입자 해제 위치에 매우 민감한 것으로 나타; 자석 레이아웃의 광범위한 테스트는 최적의 배달 디자인 (프로토콜 3.2.3과 3.3.2)에 도달하기 전에 필요합니다.
세 약물 전달 프로토콜 후각 향상된 용량을 제공 할 것으로 예상했다; 그러나, 개선은 세 가지 방법 중 달랐다. 두 수동 제어 프로토콜 (전정과 깊은 삽관)는 코에서 다른 지역으로 유의 한 약물 손실을 유발하지 않고 충분한 CNS의 용량을 달성 할 불충분 나타납니다. 심지어 최적의 수동 제어 프로토콜 (흡입 조건 하에서, 즉, 깊은 삽관)을 위해, 후각 투여 량은 여전히 너무 낮은 (<0.1 %)가 직접 코 투 뇌 전달의 목적으로 실용적. 활동 계속비강의 약물 입자의 rols은 필수적이다. 이 연구의 한계는 정상 흐름의 가정, 단단한기도 벽, 단지 수치 모델링, 하나의 비강기도 형상의 사용을 포함한다. 따라서 본 연구의 결과는 주관적 변화를 설명 할 수 없습니다. 다른 사람에게 약물 전달, 본원에서 제안한 설계 낮은 성능을 가질 것으로 예상된다. 특정 환자에 대한 최적의 전달을 달성하기 위해 맞춤 설계는 환자의 코의 형상에 기초하여 제형 화한다.
제안 된 후각 전달 프로토콜은 직접 코 - 투 - 뇌 약물 전달에 중요한 의미를 가지고있다. 표준 비강 장치는 알츠하이머 질환 및 뇌 종양 1,9- 같은 CNS 장애의 치료를위한 많은 새로운 유 전적으로 조작 된 약품의 사용을 미연에있다 후각 영역에 매우 저농도 (<1 %)를 제공한다. 제안 된 자기 영동 후각 배달 납품을 약속한다어 임상 적으로 유의 한 후각 영역에 투여하고 혈액 - 뇌 장벽을 우회하는 비 침습적 실제적인 방법을 제공한다. 이 전달 시스템은 용이하게, 또는 다른 물리적 특성을 갖는 약물에 다른 코 모델에서 이러한 부비동으로 코의 다른 영역에 약물을 전달하기 위해 적용될 수있다.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
저자는이 작품에 대한 관심의 충돌을보고하지 않습니다.
Acknowledgments
이 연구는 센트럴 미시간 대학 혁신 연구 그랜트 P421071과 초기 경력 그랜트 P622911에 의해 투자되었다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MIMICS 13 | Materialise Inc, Ann Arbor, MI | MR image segmentation | |
| Gambit | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Model development | |
| ANSYS ICEMCFD | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Meshing | |
| ANSYS Fluent | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Fluid and particle simulation | |
| COMSOL Multiphsics | COMSOL Inc, Burlington, MA | Magnetic particle tracing |
References
- Mistry, A., Stolnik, S., Illum, L. Nanoparticles for direct nose-to-brain delivery of drugs. Int. J. Pharm. 379 (1), 146-157 (2009).
- Alam, S., et al. Development and evaluation of thymoquinone-encapsulated chitosan nanoparticles for nose-to-brain targeting: a pharmacoscintigraphic study. Int. J. Nanomedicine. 7 (11), 5705-5718 (2012).
- Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. Laminar airflow and nanoparticle or vapor deposition in a human nasal cavity model. J. Biomech. Eng. 128 (5), 697-706 (2006).
- Si, X., Xi, J., Kim, J., Zhou, Y., Zhong, H. Modeling of release position and ventilation effects on olfactory aerosol drug delivery. Respir. Physiol. Neurobiol. 186 (1), 22-32 (2013).
- Si, X., Xi, J., Kim, J. Effect of laryngopharyngeal anatomy on expiratory airflow and submicrometer particle deposition in human extrathoracic airways. Open J. Fluid D. 3 (4), 286-301 (2013).
- Xi, J., Longest, P. W. Numerical predictions of submicrometer aerosol deposition in the nasal cavity using a novel drift flux approach. Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5562-5577 (2008).
- Illum, L. Nasal drug delivery: new developments and strategies. Drug Discov. Today. 7 (23), 1184-1189 (2002).
- El Taoum, K. K., Xi, J., Kim, J. W., Berlinski, A. In vitro evaluation of aerosols delivered via the nasal route. Respir. Care. 60 (7), 1015-1025 (2015).
- Misra, A., Kher, G. Drug delivery systems from nose to brain. Curr. Pharm. Biotechnol. 13 (12), 2355-2379 (2012).
- Hoekman, J. D., Ho, R. J. Y. Effects of Localized Hydrophilic Mannitol and Hydrophobic Nelfinavir Administration Targeted to Olfactory Epithelium on Brain Distribution. Aaps Pharmscitech. 12 (2), 534-543 (2011).
- Corley, R. A., et al. Comparative Computational Modeling of Airflows and Vapor Dosimetry in the Respiratory Tracts of Rat, Monkey, and Human. Toxicol. Sci. 128 (2), 500-516 (2012).
- Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. Modeling of inertial particle transport and deposition in human nasal cavities with wall roughness. J. Aerosol Sci. 38 (4), 398-419 (2007).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Donohue, J. F. Targeted drug-aerosol delivery in human respiratory system. Annu. Rev. Biomed. Eng. 10 (4), 195-220 (2008).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Li, Z., Roberts, W. L., Rojas, C. A new methodology for targeting drug-aerosols in the human respiratory system. Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5578-5589 (2008).
- Wilson, I. B. The deposition of charged particles in tubes, with reference to the retention of therapeutic aerosols in the human lung. J. Colloid Sci. 2 (2), 271-276 (1947).
- Wong, J., Chan, H. -K., Kwok, P. C. L. Electrostatics in pharmaceutical aerosols for inhalation. Ther Deliv. 4 (8), 981-1002 (2013).
- Bailey, A. G. The inhalation and deposition of charged particles within the human lung. Journal of Electrostatics. 42 (1), 25-32 (1997).
- Xi, J., Si, X. A., Gaide, R. Electrophoretic particle guidance significantly enhances olfactory drug delivery: a feasibility study. PLoS ONE. 9 (1), e86593 (2014).
- Martin, A., Finlay, W. Alignment of magnetite-loaded high aspect ratio aerosol drug particles with magnetic fields. Aerosol Sci. Technol. 42 (4), 295-298 (2008).
- Dames, P., et al. Targeted delivery of magnetic aerosol droplets to the lung. Nature Nanotechnology. 2 (8), 495-499 (2007).
- Xi, J., Longest, P. W. Transport and deposition of micro-aerosols in realistic and simplified models of the oral airway. Ann. Biomed. Eng. 35 (4), 560-581 (2007).
- Longest, P. W., Xi, J. Effectiveness of direct Lagrangian tracking models for simulating nanoparticle deposition in the upper airways. Aerosol Sci. Technol. 41 (4), 380-397 (2007).
- Xi, J., Zhang, Z., Si, X. A., Yang, J., Deng, W. Optimization of magnetophoretic-guided drug delivery to the olfactory region in a human nose model. Biomech. Model. Mechanobiol. In. , (2015).
- Longest, P. W., Hindle, M., Das Choudhuri, S., Xi, J. X. Comparison of ambient and spray aerosol deposition in a standard induction port and more realistic mouth-throat geometry. J. Aerosol Sci. 39 (7), 572-591 (2008).
- Xi, J., et al. Design and Testing of Electric-Guided Delivery of Charged Particles to the Olfactory Region: Experimental and Numerical Studies. Curr. Drug Deliv. 13 (9), 1-15 (2015).
- Zhou, Y., Guo, M., Xi, J., Irshad, H., Cheng, Y. -S. Nasal deposition in infants and children. Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery. 27 (2), 110-116 (2014).
- Xi, J., Yuan, J. E., Si, X. A., Hasbany, J. Numerical optimization of targeted delivery of charged nanoparticles to the ostiomeatal complex for treatment of rhinosinusitis. Int. J. Nanomedicine. 10 (7), 4847-4861 (2015).
