מודלים וסימולציות של החדרת תרופות חוש ריח באמצעות בקרה פסיבית ואקטיבית של אירוסולים תרופות בשאיפת nasally

Abstract

ישנם יתרונות רבים של ישיר אף-אל-מוח משלוח סמים בטיפול בהפרעות נוירולוגיות. עם זאת, היישום שלה מוגבל על ידי יעילות המשלוח נמוכה מאוד (<1%) על רירית ההרחה באופן ישיר מקשרת בין המוח. זה חיוני כדי לפתח טכניקות רומן כדי לספק תרופות נוירולוגיות בצורה יעילה יותר לאזור חוש הריח. מטרת מחקר זה היא לפתח פלטפורמה מספרית כדי לדמות ולשפר משלוח סמי חוש ריח אף. שיטת דימוי CFD מצמידים הוצגה כי synthetized בפיתוח המודל מבוסס תמונה, meshing איכות, סימולציה נוזלת, ומעקב אחר חלקיקים מגנטיים. באמצעות שיטה זו, מופעים של שלושה פרוטוקולי משלוח אפים הוערכו מספריים ומשווים. השפעות של תמרוני נשימה, פריסת מגנט, עוצמת שדה מגנטית, במצב משוחרר סמים, וגודל חלקיקים על מינון חוש הריח גם נחקרו מספרית.

מתוך היםimulations, מצאנו כי מינון הרחת משמעות קלינית (עד 45%) היה ריאלי באמצעות השילוב של פריסת מגנט שחרור תרופה סלקטיבית. 64 משלוח -fold גבוה של המינון נובאה במקרה עם הדרכה magnetophoretic לעומת המקרה בלעדיו. עם זאת, הכוונה מדויקת של אירוסולים בשאיפת nasally לאזור הריח נותרת מאתגר בשל האופי היציב של magnetophoresis, כמו גם הרגישות הגבוהה של מינון חוש ריח כדי בפציינט, התקן, על, ופקטורים הקשורים חלקיקים.

Introduction

סמים נמסר באזור חוש הריח יכול לעקוף את מחסום הדם-מוח ישירות נכנסים למוח, מה שמוביל ספיגת יעיל תחילת פעולה מהירה של התרופות ^1,2. עם זאת, מכשירי אף קונבנציונליים כגון משאבות אף תרסיסים לספק מינונים נמוכים מאוד לאזור ההרחה (<1%) בציר האף ^3,4. זה בעיקר בשל המבנה המסובך של האף האנושי מורכבת של מעברים צרים, מפותלים (איור 1). אזור ההרחה מאתר מעל meatus המעולה, שבו רק חלק קטן מאוד של אוויר בשאיפה יכול להגיע ^5,6. יתר על כן, מכשירי משאיפת קונבנציונליים תלויים כוחות אווירודינמיים להובלת סוכנים טיפוליים אל אזור היעד ^7. אין שליטה רבה יותר על התנועות של חלקיקים לאחר שחרורם. לכן, התחבורה בתצהיר של חלקיקים אלה תלויים ברובה על המהירויות ועמדות מהדורה הראשוניות שלהם. בשלכדי במעבר האף המפותל כמו גם חוסר שליטת חלקיקים, רוב חלקיקי תרופה כלוא בתוך האף הקדמי ולא יכול להגיע לאזור ⁸ חוש הריח.

אמנם יש אפשרויות רבות של מכשירי אף, אלה אשר עוצב במיוחד עבור משלוח הרחה ממוקד לעתים רחוקות דווח ^7,9. החריג היחיד הוא Hoekman והו ¹⁰ שפיתחו מכשיר להעברת הריח-מועדף והפגינו רמות התרופה בקליפת-כדי-דם גבוה אצל חולדות בניגוד באמצעות ירידה האף. עם זאת, קנה המידה של תוצאות בתצהיר בחולדות לבני אדם אינה פשוטה, בהתחשב הבדלים אנטומיים ופיזיולוגיים המכריע בין שני מינים אלה ^11. מגבלות רבות קיימות בעת שימוש בגרסות מותאמות של מכשירי אף תקן למשלוחי חוש ריח. נסיגה עיקרית אחת היא שרק חלק קטן מאוד של תרופות יכול להיות מועבר אל רירית ההרחה, שדרכו התרופות יכולות להיכנסמוֹחַ. דוגמנות נומרית חזתה כי פחות מ -0.5% של חלקיקים מנוהלים intranasally יכולים להפקיד ^3,5 באזור חוש הריח. השיעור בתצהיר הוא נמוך עוד יותר (0.007%) עבור חלקיקים מיקרומטר ^12. על מנת לקיים את המסירה האף-אל-המוח ריאלי קלינית, שיעור בתצהיר חוש הריח צריך להיות שיפור משמעותי.

קיימות מספר גישות אפשריות לשיפור משלוח חוש הריח. גישה אחת היא הרעיון משאף החכם שהציע Kleinstreuer et al. ¹³ כפי חלקיקי הפקדה באזור אחד הם בעיקר באזור מסוים אחד בכל המפרצון, אפשר לספק חלקיקים לאתר היעד על ידי שחרור אותם רק מאזורים מסוימים על המפרצון . טכניקת המשלוח החכמה הוכחה ליצור משלוח ריאות הרבה יותר יעיל יותר מאשר בשיטות מקובלות. ^13,14 השערה היא כי רעיון משלוח חכם זה יכול להיות מיושם גם ב משלוח סמים אפי ל iמינוני mprove אל רירית ההרחה. על ידי שחרור חלקיקים בתנוחות שונות בפתיחה לנחיר ממעמקים שונים בתוך חלל האף, שיפור יעילות משלוח הרחה ופסול תרופה הפחיתה את האף הקדמי אפשריות.

שיטה אפשרית נוספת היא לשלוט בתנועת החלקיקים באופן פעיל בתוך חלל האף באמצעות מגוון של כוחות השדה, כגון כוח חשמלי או מגנטי. בקרה ומדידה של חלקיקים טעונים הוצעה עבור שיגור תרופות אל האף האנושי וריאות ^15-17. Et Xi al. ¹⁸ מספרית בדק את הביצועים של הדרכה החשמלית של חלקיקים טעונים וחזה שיפור משמעותי מינוני חוש ריח. באופן דומה, הנחיה של חלקיקי סמים פרומגנטי עם שדה מגנטי מתאים גם יש הפוטנציאל למקד חלקיקים רירית ההרחה. התנהגויות של סוכנים בשאיפה, אם פרומגנטי, ניתן לשנות על ידי הטלת כוחות מגנטיים המתאים et al. ²⁰ הוכיח כי הוא מעשי למקד חלקיקים פרומגנטי לאזורים ספציפיים בתוך ריאות עכבר. כתוצאה מאריזת סוכנים טיפוליים עם חלקיקי תחמוצת ברזל פאראמגנטי, בתצהיר בריא אחת על עכבר בהשפעת שדה מגנטי חזק משמעותי הוגדל לעומת הריאה האחרת ^20.

חלקיקים היו מניחים להיות כדורי נע בין 150 ננומטר עד 30 מיקרומטר קוטר. המשוואה השלטונית היא ^21:
(1)

המשוואה לעיל מתאר את תנועתו של חלקיק נשלטת על ידי כוח הגרר, כוח הכבידה, כוח עילוי Saffman ^22, כוח בראונית עבור חלקיקים, והכוח magnetophoretic אם להציב שדה מגנטי. הנה, v _i היא מהירות החלקיקים, u _i הוא מהירות הזרימה, _p τ הואזמן תגובת החלקיקים, _ג C הוא גורם תיקון קנינגהם, ו α הוא יחס צפיפות אוויר / חלקיקים. כדי ביעילות להנחות את תרופות intranasally מנוהל לאזור חוש הריח, יש צורך עבור כוחות magnetophoretic להחיל להתגבר הן האינרציה חלקיק וכוח הכבידה. במחקר זה, שילוב של 20% מגהמיט (γ-Fe ₂ O _3, 4.9 גר '/ ס"מ ³⁾ ו -80% חומר פעיל הונח, אשר נותן צפיפות של המשוער 1.78 גרם / ס"מ ³ ו חדירות יחסית של 50. הבחירה של γ-Fe ₂ O ₃ נבעה ציטוטוקסיות הנמוכה שלה. ברזל (3+) יונים נמצאים נרחב בגוף אדם ריכוז יון גבוה מעט לא יגרום ²³ תופעות לוואי משמעותי.

Protocol

תמונות MRI נמסרו על ידי מכוני Hamner למדעי בריאות ואת השימוש של תמונות אלה אושרו על ידי דירקטוריון הסקירה מוסדית אונ' וירג'יניה.

1. מבוססת תמונת הכנת Airway אף

1. רוכש תהודה מגנטית (MR) תמונות של גבר 53 בן עישון שאינו בריא (משקל 73 קילו סנטימטר גובה 173), מורכבות 72 חתכים-עטרה במרווחים 1.5 מ"מ פורש הנחיריים אל לוע האף ^4.
2. תכנית הדמיה פתוחה (למשל, מחק)
   1. כדי לייבא תמונות, לחץ על "קובץ", "ייבוא ​​תמונות". בחר את תמונות MR ולחץ על "אישור".
   2. כדי לבנות את מודל 3-D, לחץ על "פילוח", ואז "סף" כדי להגדיר את טווח גוני האפור בין -1020 ו -500. לחץ "פילוח", "3D חישוב".
   3. לחץ "פילוח" ו "חישוב קווים מרובים". בחר 3גוף -D, ולוחץ על "אישור" על מנת ליצור את הקווים המרובים המגדירים את הגיאומטריה המוצקה. ייצוא קווים מרובים כקובץ IGES.
3. להרחיב דגם פיתוח תוכנה (למשל, גמביט)
   1. לחץ על "קובץ", "יבוא", "IGES" לייבא את קובץ IGES לתכנית. לחץ על "לחצן הפקודה Edge" בלוח השמאלי; לחץ על "צור Edge" ובחר "NURBS" לשחזר קווי מתאר חלקים.
   2. לחץ "פן לחצן פקודה", ולאחר מכן לחץ על "פן טופס". בחר "עשויים בתים" לבנות משטח מן הקצוות. ממשיכים לבנות את כל המשטחים שמכסים את כל דרכי הנשימה. שמור את פרטי האנטומיים האף כגון ענבל, לקפל epiglottal, ובסינוסים בגרון (איור 1). לחץ על "קובץ", "ייצוא" "IGES" לייצא את המודל דרכי הנשימה באף.
4. תוכנת Meshing הפתוח (למשל, ICEM CFD)
   1. לחץ על "קובץ"," יבוא גיאומטריה "," מורשה "ו" STEP / IES "כדי לייבא את המודל דרך נשימת האף לחצו." יצירת חלקים "לחלק מהשטחים דרכי הנשימה לחמישה אזורים שונים: פרוזדור אף, שסתום אף, באזור חלזוני, חוש ריח, ו לוֹעַ הָאַף.
   2. כדי ליצור רשת חישובית בתוך דרכי הנשימה, לחץ "Mesh", "הגדרת רשת גלובלית". ציין את גודל הרשת מרבי 0.1 מ"מ ולחץ על "החל".
   3. כדי להוסיף רשת מצוידת-גוף באזור ליד הקיר, לחץ על "רשת מחשוב", "Mesh פריזמה". ציין את מספר שכבות כמו 5 ויחס ההרחבה כפי 1.25 ולחץ על "החל".

2. שליטה פסיבית של חלקיקים

1. שיווי המשקל אינטובציה: חזית נגד. חזור
   1. פתח פיתוח תוכנת דגם לפתח את מודל האף עם אינטובציה שיווי המשקל קדמי. לחץ על "ווליום", ואז "העבר / העתק" כדי לשנות את המיקום של nebulizer קטטר 5 מ"מ לתוך פרוזדור מקצה נחיר. לחץ על "הזרקה" לשחרר 60,000 חלקיקים (150 ננומטר) לתוך הנחיר.
   2. פתח את תוכנת סימולציה הנוזלת (למשל, ANSYS השוטפת) כדי לחשב את השיעורים בתצהיר חלקיקים בתוך האף. כדי לחשב את שדה זרימת האוויר בתוך דרך הנשימה, בחר את דגם זרימה למינרית על ידי לחיצה על "גדר", "מודלים", "הזדווגות"; בחר "למינרית" תחת "מודל צמיג".
   3. בחר את "מודל השלב הדיסקרטי" כדי לעקוב אחר תנועות חלקיקים. בדוק "כוח עילוי Saffman" תחת "דגם שלב הדיסקרטי". לחץ על "דווח", ואז לבחור "מסלולי מדגם"; בחר "אף" תחת "גבולות" ולחץ על "לחשב" כדי למצוא את מספר החלקיקים שהופקדו באזור ההרחה המוגדר מראש. חשב את שיעור בתצהיר כיחס בין כמות החלקיקים שהופקדו לסכום של חלקיקים נכנסים הנחיריים.
   4. חזרו על שלבים2.1.2 עבור 1 מיקרומטר חלקיקים.
   5. פעל לפי השלבים 2.1.1, הכנס את זרבובית תרסיס 5 מ"מ לתוך פרוזדור מגב הנחיר. חזור על שלבים 2.1.2, ו 2.1.3 כדי לחשב את שיעור בתצהיר עבור 150 חלקיקים ננו-מטר. חזור על שלב 2.1.4 עבור 1 מיקרומטר חלקיקים (-אינטובציה בחזרה).
2. אינטובציה עמוק
   1. בצע הליך 2.1.1 להכניס את הקטטר nebulizer ממש מתחת לאזור חוש הריח. שחרר 60,000 חלקיקים submicron (150 ננומטר) מן nebulizer.
   2. השתמש בתוכנת נוזל וסימולציה כדי לחשב את השיעורים בתצהיר חלקיקים בתוך האף משני בסיס כלל ולכלכלה מקומי בעקבות הליכים דומים כמופיע 2.1.2. חזור על הליך זה עבור 1 מיקרומטר חלקיקים.
   3. חזור על התהליך המתואר לעיל תוך הפעלה מחזיקה נשימה ונשיפה, בהתאמה. לחץ על "הגדר", ולאחר מכן "גבול תנאי" כדי לפתוח את לוח המצב בגבול. ציין מהירות אפס בשני הנחיריים עבור החזקת נשימה. ציין בלחץ ואקום (200 אבא) את הנחיריים ולחץ אפס במוצא לנשיפה.

3. בקרת פעילות: הדרכת Magnetophoretic

1. בדיקת ערוץ דו פלייט
   1. תוכנת מעקב חלקיקים מגנטיים פתוחה (למשל, COMSOL). לחץ "גיאומטריה", ו "מלבן" לבנות את הערוץ דו-צלחת. לחץ "מלבן" לבנות מגנטים ברחבי הערוץ דו-צלחת.
   2. לחשב את מסלולי החלקיקים ואת שיעור בתצהיר. לחץ על "מודל 1", "זרימה למינרית" ו "מפרצון 1"; לציין את מהירות כניסת 0.5 m / s. לחץ על "מודל 1", "שדות מגנטיים", ו "שימור שטף מגנטי", ציין את הכוח של שלושה מגנטים (1 × 10 ⁵ A / m).
   3. לחץ על "מודל 1", "מעקב אחר חלקיקים עבור זרימת נוזל", ו "חלקיקים מאפיינים"; לציין את קוטר החלקיקים (15 מיקרומטר), צפיפות (1.78 גרם / ס"מ ^3). לחץ "מפרצון" לשחרר 3,000 חלקיקים. לחץ "Magnetophoretic חיל", ציין חדירות יחסית חלקיקים (50). לחץ על "מחשוב".
   4. כדי למצוא כמה חלקיקי הפקדה באזור שנבחר, לחץ על "תוצאות", "קבוצת מגרש 1D" ו "מגרש". חשב את שיעור בתצהיר כיחס בין כמות החלקיקים שהופקדו אזור מסוים לסכום של חלקיקים נכנסים הגיאומטריה.
   5. כדי לכוון את עוצמת המגנט, לחץ על "מודל 1", ולאחר מכן "שדות מגנטיים"; לבחור "שימור שטף מגנטי", ולשנות את עוצמת המגנט תחת "המגנטיזציה". להגביר את עוצמת המגנט על ידי תוספת של 1 × 10 ⁴ A / m ולחץ על "מחשוב".
   6. חזור על הליך זה עד לעריכת הסדר המגנטים המתאימים הושג למסירת תרופה יעילה לאזור חוש הריח.
2. מבחן במודל Nose 2-D אידיאליזציה
   1. החל את החוזק המגנטי שהושג 3.1 למודל אף 2-D על ידי צבת שלושה מגנטים 1 מ"מ מעל האף. לחץ על "מודל 1", "גיאומטריה 1" כדי לציין את הגודל והמיקום של המגנט. לחץ על "מודל 1", "מעקב אחר חלקיקים עבור זרימת נוזל", "דבר" לשחרר 3,000 חלקיקים לתוך הנחיר השמאלי. לחץ על "חלקיקים מאפיינים" כדי להגדיר את גודל החלקיקים כפי 15 מיקרומטר.
   2. לדמות מסלולי החלקיקים ויעילות משלוח חוש הריח לאחר מכן על ידי ביצוע הליכים דומים כמופיע 3.1.2.
   3. התאם את פריסת המגנט וכוח כדי לשפר את יעילות משלוח חוש ריח. כדי להתאים את גודל מגנט ואת המיקום, לחץ על "מודל 1", ולאחר מכן "גיאומטריה 1"; לבחור את המגנט של עניין, לשנות את הערכים של רוחב, עומק, גובה או x, y, z. עקוב 3.1.5 כדי לכוון את עוצמת המגנט.
3. מבחן במודל Nose 3-D אנטומית מדויק
   1. שֵׁדאורט המודל דרכי נשימת אף 3-D לתוך תוכנת מעקב חלקיקים מגנטית. בצע את ההליך 3.2.1, לשים ארבעה מגנטים 1 מ"מ מעל האף ולשחרר 3,000 חלקיקים של 15 מיקרומטר בקוטר מנקודה אחת נבחרת בלבד.
   2. השתמש בתוכנת מעקב חלקיקים מגנטית כדי לעקוב אחר מסלולי חלקיקים ולחשב את יעילות משלוח חוש ריח על ידי ביצוע נהלים דומים כמופיע 3.2.1 - 3.2.3.
   3. בעקבות 3.2.3, להתאים את פריסת מגנט וכוח במודל 3D לשיפור משלוח ממוקד לאזור חוש הריח.
   4. גודל מבחן חלקיקים הנעים בין 1 - 30 מיקרומטר כדי למצוא את גודל חלקיקים התקין להדרכת magnetophoretic אופטימלית לאזור חוש הריח.

Representative Results

Case Control:
איור 3 מציג את שדה זרימת האוויר בתצהיר חלקיקים בדרכי נשימת האף עם מכשירי אף סטנדרטיים. זה מראה בבירור כי זרימת אוויר מן הנחיר מול מאוורר למעבר ואת זרימת אוויר העליונות מהנחיר בחזרה מופנה לכיוון רצפת האף (איור 3 א). חלקיקי האירוסולים הם נצפו לנוע מהר יותר במעברים החציוני ואיטי בסמוך לחומות, ויצרו חזית האירוסולים כיוון זרימת הממוצע. תרסיס חלקיקים יכולים להגיע לאזור ריח 0.02 כדי 0.03 שניות לאחר הזנת הנחיר בתנאי נשימה רגילות (20 L / min) (איור 3 ב). מעט מאוד חלקיקים (0.22%) פיקדון באף העליון (meatus מעולה); אפילו פחות חלקיקים (0.007%) להגיע רירית ההרחה העליונה (איור 3 ג). מאוד דפוסי בתצהיר הטרוגנית נחזו, כפי שמודגם על ידי מגוון רחב של בתצהירגורם שיפור (DEF) באיור 3C. כאן, DEF מציין את רמת הצטברות חלקיקים המקומית והוא מחושב כיחס של שיעור בתצהיר המקומי על שיעור בתצהיר אזורי ממוצע באף ^24. המודל המספרי במחקר זה קיבל תוקף גם נגד נתוני הניסוי שהושגו העתק דרכי הנשימה האף דומה. הסכם טוב הושג בין מדידות חזה ניסיוני המספריים (איור 3D).

שליטה פסיבית לי: אינטובציה שיווי המשקל

תוצאות הסימולציה של פרוטוקול אינטובציה שיווי המשקל מוצגים באיור 4. בשני בחזית ומקרים אינטובציה בחזרה, יש השפעה חזקה סילון מיד במורד הזרם של זרבובית (איור 4 א). צפוי כי חלקיקים שוחררו אל הפרוזדור מול יקבל פיקדון סביר יותרn באזור חוש הריח יותר מאשר באזורים אחרים. בהתחשב במקרה אינטובציה בחזרה, הנביעה העיקרית נשאבה מטה על ידי הוואקום מושרה על ידי השפעת הסילון (האיור 4B). כצפוי, חלקיקי תרופה יותר מועברים לאזור חוש הריח עם פרוטוקול אינטובציה מול בהשוואה לפרוטוקול בחזרה. בנוסף, בתצהיר ממוקד יותר הוא ציין באזור חוש הריח עם שחרורו הקדמי. ערך DEF המרבי הוא כ -2.5 פעמים כי שחרורו בחזרה.

מתוך איור 4C, ההבדל של שיעורי בתצהיר אינו מהותי בין שלושת המקרים (שליטה, מלפנים, מאחור). עם זאת, הבדל דראמטי קיים בתצהיר חוש הריח עם השחרור מול מתן מינון הרחה גבוה משמעותי, בערך פי שניים מזה של התיק בחזרה השחרור ופי עשר של המקרה השליט.

שליטה פסיבית שני:אינטובציה עמוק עם תמרוני נשימה שונים

בפרוטוקול זה, זרבובית התרסיס הוכנסה קרוב רירית ההרחה. מיצוב זה בהצלחה עקף את שסתום האף, באזור המרכזי הגבלת הזרימה באף. שלושה תנאי נשימה (שאיפה, נשימה מחזיקה, ונשיפה) נחשבו לגבי השפיע על משלוח סמי חוש הריח. קצב הנשימה רגילה (20 L / min) שימש בשני תנאים שאיפה ונשיפה. בין השלושה תנאי הנשימה, שאיפה נתנה את המינון הגבוה ביותר, כפי שהיא מוצגת על ידי תצהירי ריח המרוכזים (איור 5 א). לעומת זאת, שני תנאי הנשימה מחזיקה ונשיפה הצליחו ליצור תצהירים ממוקדים. רמזים לדפוס בתצהיר diffusive ניתן להשיג ב אוירודינמיקה האף מוצגים איורים 5B & c, שבו רק חלק קטן של זרימת האוויר הולך באזור ההרחה בעוד majority נע כלפי מטה או אל הריאות (איור 5) או יציאות באוויר הסביבה (איור 5 ג). בפרט, חלקיקים במקרה הנשיפה מפוזרים ברחבי מעברי האף ללא נקודות חמות בתצהיר לכאורה. במקום זאת, עבור מקרה משאיפת, ערכי DEF גבוהים מוגבלים לאזור חוש הריח בלבד, עם ערכי DEF נמוכים נצפו באזור חלזוני. זהו דפוס בתצהיר אידיאלי, כפי שהוא יהיה למקסם את התוצאה הטיפולית באזור ההרחה בעודם מצמצם תופעות לוואי באזורים אחרים.

המופע בין שתי השיטות משלוח (שיווי המשקל לעומת intubations עמוק) הושווה נוסף כפונקציה של שיעור בתצהיר ליחידת שטח (% / ² ס"מ) באיור 5D. שטח הפנים של האזור הריח היה 6.8 ס"מ ² במחקר זה. מינון הרחה גבוה ליחידת שטח נמסר עם אינטובציה העמוק גomparison אל אינטובציה שיווי המשקל. באופן ספציפי, אינטובציה העמוק בתנאי משאיפת נמסר פי 2.5 מינון גבוה יותר מזה של שחרור המבואה הקדמי מומלץ בפרוטוקול הראשון. יצוין כי המינון שהופקד עדיין צריך דיפוזיה דרך אפיתל ההרחה לפני כניסת הנוזלים השדרתי.

בקרת פעילות: הדרכת Magnetophoretic

שלוש גיאומטריות הועסקו הניסויים המספריים של בקרות חלקיקים פעילות: ערוץ דו-צלחת למצוא את כוח המגנט עובד, מודל אף אידיאליזציה 2-D למצוא פריסת מגנט בסיס, ומודל אף מבוסס תמונה 3-D לבדוק את הביצועים ולשפר ובמאפייני הפעלה של פרוטוקול ההדרכה magnetophoretic. איור 6 א מראה את תוצאות הסימולציה של שני ניסויים בערוץ שתיים-הצלחת. במשפט הראשון, בדקנו הדואר היתכנות של שליטה בתנועות החלקיקים באמצעות כוחות magnetophoretic כדי לנטרל הכבידה, מה שמאפשר לחלקיקים לנוע אופקית במקום ליפול. לשם כך, אנחנו מוחלים שלושה מגנטים על גבי ערוץ (הפאנל העליון של איור 6 א). שדה המגנט שנוצר היה חזק על הפלטה העליונה וחלש על הצלחת התחתונה. החלקיקים פרומגנטי נמשכו כלפי מעלה אל השדה המגנטי החזק יותר, אשר פעל נגד כוח משיכה. כאשר כל שלושת המגנטים היו המגנטיזציה נפח של 1 × 10 ⁵ A / m ואת גודל החלקיקים הנתון היה 15 מיקרומטר, כוח magnetophoretic היה בשיווי משקל עם הכח הכביד על האמצע של הערוץ (פנל העליון של איור 6 א).

הניסוי השני נבדק כיצד מסלולי החלקיקים השתנו כאשר מגנטים חזקים יושמו (פנל תחתון של איור 6 א). במחקר זה, שני המגנטים עזבו היו קפt ב 1 × 10 ⁵ A / m, בעוד המגנט התקין הוגדל ל 1 × 10 ⁶ A / m. מכיוון שהשדה המגנטי היה הרבה יותר חזק בצד ימין, כל החלקיקים שעברו במחצית השמאלית של הערוץ פנה לכיוונם מעלה שהופקדו הקרבה של המגנט השלישי. ניסוי זה הוכיח כי כאשר כוח magnetophoretic היה חזק מספיק, תנועת החלקיקים יכולה להיות מניפולציות כדי להגיע לאתר היעד.

הביצועים של הדרכת magnetophoretic הוערכו נוסף מודל אף 2-D אידיאליזציה. שורה אחת של מגנטים יושמה על החלק העליון של דרכי הנשימה האף למשוך את חלקיקים פרומגנטי כלפי מעלה לאזור חוש הריח. איור 4C מראה את התחבורה החלקיקים בתצהיר לאחר שחרור חלקיקים מנקודה אחת בקצה הנחיר עם פריסה מגנט שונים . הוא הראה כי מסלולי החלקיקים לסטות כלפי מעלה בשל נוכחותםמגנטים מעל האף (איור 6). יתר על כן, עם כוח מגנט המתאים (1 × 10 ⁶ A / m ב מקרה 3), הרוב המכריע של חלקיקי magnetophoretic מונחה מפיקדונות בשלב זה באזור ההרחה (~ 92%). לעומת זאת, שדה מגנט לקוי מניב היענות מגנטית בולטת פחות (ארונות 1 & 2). בהעדר מגנטים, כמעט ללא הפקדת חלקיקים על אזור הריח למרות החלקיקים תעבורנה באזור חוש הריח (איור 6).

תוצאות סימולציה במודל האף 3-D בהדרכתו magnetophoretic מוצגות באיור 7. בעקבות לפרמטרים המתקבלים במודל האף 2-D, מגנטים עם המגנטיזציה נפח 1 × 10 ⁶ A / m הועסקו בתחילה. עם זאת, מסירת ההרחה במשפטו ראשוני זה לא הראתה תוצאות מבטיחות, ככל הנראה בשל כוח magnetophoretic כלפי מעלה מספיק כדי להפוך tהוא חלקיק בתנועה. כדי לזהות את עוצמת המגנט המתאימה למשלוחי הרחה יעילים, מגוון של magnetizations הנפח נבדק על ידי הגדלה בהדרגה מ -1 × 10 ⁶ A / m ידי תוספת של 1 × 10 ⁵ A / m. היה נראה כי על ידי הגדלת המגנטיזציה המרבי ל -7.1 × 10 ⁷ A / m, כ -33% של החלקיקים המנוהלים שהופקדו באזור חוש הריח, ועל ידי הגדלה ל -8.1 × 10 ⁷ A / m, על הפקדה של 45% ההרחה אזור. פריסת מגנט מומלצת, כוללת כוח המגנט וכן מסלולי החלקיקים כתוצאה, מוצגת באיור 7 א.

מינון ההרחה חזה במודל האף 3-D עם פריסת המגנט המומלצת מוצג באיור 7B. בדומה למקרה 2-D, הדרכת magnetophoretic משפרת משמעותית במינוני חוש ריח, וכי נקודת השחרור עדיף על conventioשחרור סופי מהנחיר כולו. עם הדרכת magnetophoretic מתאימה, מינון ההרחה נמסר יכול להיות אחד או אפילו בשני סדרי גודל גבוה בהשוואה לזה ללא הדרכת magnetophoretic (45% באיור 7B לעומת <0.1% באיור 3). איור 7 גם מראה את השוני של 3 מינון הרחת -D כפונקציה של גודל טיפה מובילה. יש בתצהיר ההרחה זניח עבור ד _'p <10 מיקרומטר או ד' _עמ '> 20 מיקרומטר; הראשון הוא עקב היענות מגנטית חלשה, בעוד השני הוא עקב אובדן אינרציה הגבוה האף הקדמי. בתצהיר ההרחה האופטימלי מגיע אירוסולים בטווח של 17 - 13 מיקרומטר, עם גודל חציונים של 15 מיקרומטר.

איור 1. דגם אף אנושי ואת אזור חוש הריח כיהוא ממוקם בחלקו העליון של חלל האף. המבנה המורכב של האף מונע אספקת סמים יעילה באזור חוש הריח עם מכשירי אף סטנדרטיים. כדי ללמוד הפצות בתצהיר, מודל האף המבוסס MRI היה מחולק למקטעים שונים. LP: מעבר נמוך, UP: מעבר העליון, MM: meatus באמצע, SM: meatus מעולה, או: אזור חוש הריח. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

איור 2. שלושה פרוטוקולי משלוח חוש ריח. (א) אינטובציה שיווי משקל (ב) אינטובציה עמוקה, ו- (ג) הנחיות magnetophoretic של חלקיקים פרומגנטי. עבור משלוח סמי הרחה אופטימלי, חלקיקים צריכים לנסוע לאורך המטוס באמצע לעבור האףגיל. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

.. איור 3. מקרה בקרה (א) מייעל את זרימת אוויר (ב) תמונות של תנועת חלקיקים לעבר רגעים משתנים (C) דפוס הפקדה הוא הטרוגנית מאוד, עם הצטברויות חלקיקים גבוהות האף הקדמי; (ד) הסכם טוב מושגת בין חזה מספרי ומדידות ניסיוני. NP:. לוע האף אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

איור 4. Airflow מייעל חלקיקי תצהירים של שיווי משקל אינטובציה הפרוטוקול. (א) אינטובציה קדמית (B) בחזרה אינטובציה. השוואת מינוני הריח מוצגת (C) עבור 150 ננומטר ו -1 מיקרומטר חלקיקים. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

איור 5. Airflow מייעל חלקיקי הפקדה עם דיפ אינטובציה תחת שלושה תנאי נשימה. (א) משאיפת (B) נשימה מחזיק, ו- (ג) נשיפה. השוואת מינוני ההרחה המנורמלת (חלק מסה לסנטימטר ²⁾ בין פרוטוקולים שונים הוצג (D).s / ftp_upload / 53,902 / 53902fig5large.jpg "target =" _ blank "> לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

שדה איור 6. מגנטי חלקיקים מסלולים ב (א) ערוץ דו-צלחת ו- (ב) מודל אף אידיאליזציה 2-D. צבע כהה יותר הקרבה של המגנטים מייצגים שדה מגנטי חזק. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

איור 7. Magnetophoretc הדרכה במודל Nose 3-D: (א) מגנט פריסת מסלולי חלקיקים (B) וריאציה של oמינוני lfactory כפונקציה של גודל חלקיקים. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

Discussion

שיטת דימוי CFD מצמידים הוצגה במחקר זה ששלב בפיתוח המודל מבוסס תמונה, meshing איכות, סימולצית זרימת אוויר, ומעקב אחר חלקיקים מגנטיים. מודולי תוכנה מרובה יושם למטרה זו, שכללה פונקציות של פילוח תמונות רפואיות, שחזור / meshing דגמים דרכי נשימה מדויקות מבחינה אנטומית, וסימולציות-חלקיקי זרימה. באמצעות שיטה נומרית זו, הופעות של שלושה פרוטוקולי משלוח אפים נבדקו והושוו. לעומת ניסויים במבחנה, שיטה זו היא יותר יעילה עלות וזמן; וכך מספר רב של בדיקות מספריות יכול להתנהל כדי לזהות את ^25,26 פרוטוקול מסירה האופטימלי. בפרט, שיטת דימוי CFD מצמיד מייצרת מידע מפורט על התנהגות גורלות של חלקיקי סמים, ובכך פתחו צוהר מעמיק בהפחתת אובדן תרופה באף הקדמי והגדלה במינוני תרופה אל המטרה. יתר על כן, הדימוי CFD מצמידשיטה שפותחה במחקר זה ניתן לשנות בקלות עבור משלוח סמי אף לאזורים אחרים כגון הסינוסים paranasal ^24. נהלים דומים ניתן בעקבות כפי שמתוארים בפרוטוקול למעט שני ההליכים הבאים. (1) האזור של עניין כי היה מוגדר מראש 2.1.3 יש לשנות הסינוס, אשר יכולה להיות מושגת על ידי ביצוע פרוטוקול 1.4. (2) המגוון של תצורת מגנט וכוח צריך להיות מותאם עבור משלוח סמים סינוס. הנתיב של חלקיק התרופה מהנחיר בסינוס שונה בתכלית השינוי מזו שהיתה מהנחיר אל חוש הריח. השדה המגנטי צריך להיות שונה בהתאם כך החלקיקים יכולים להיות מונחים לנוע בנתיב מוגדר מראש. משימה זו יכולה להיות מושגת על ידי ביצוע הפרוטוקול 3.2.1.

ישנם שני שלבים קריטיים דוגמנות משלוח סמי חוש הריח עם שיטת דימוי CFD זה. תוכנה ראשונה, פיתוח מודל אף מבוסס תמונה כי מקובל לזרום-סימולציה-חלקיק(למשל, רהוט COMSOL) עדיין עדיין מהווה אתגר. זה לקח יותר מ -60 שעות כדי לשחזר את גיאומטרית השטח של מודל האף הנוכחי (פרוטוקול 1.3). שנית, תוצאות הסימולציה מראות כי חלקיקים מגנטיים רגישים מאוד שדה מגנטי במצב משוחרר חלקיקים; בדיקות מקיפות של פריסת מגנט נדרשו לפני שהגיע עיצוב משלוח האופטימלי (פרוטוקול 3.2.3 ו 3.3.2).

כל שלושה פרוטוקולי משלוח הסמים נחזו לתת מינוני הרחה משופרים; עם זאת, השיפור שונה בין שלוש שיטות. שני הפרוטוקולים פסיבי השליטה (שיווי משקל ואת אינטובציה עמוקה) מופיעים מספיקים כדי להשיג במינוני CNS מספיק מבלי לגרום הפסדי סמים משמעותיים לאזורים אחרים האף. אפילו עבור הפרוטוקול פסיבי-שליטה האופטימלית (כלומר, אינטובציה עמוק בתנאי משאיפת), מינון חוש הריח הוא עדיין נמוך מדי (<0.1%) להיות מעשיים לצורך משלוח אף-אל-המוח ישיר. המשך פעילותrols של חלקיקי סמים בחלל האף הוא הכרחיים. מגבלות המחקר כוללות את ההנחה של תזרים יציב, קירות דרך נשימה נוקשה, דוגמנות מספרית בלבד, שימוש בגיאומטריה דרך נשימה באף אחד. לכן, תוצאות מחקר זה לא יכול להסביר את השתנות אינטר סובייקטיבית. עבור משלוח סמים לאדם אחר, העיצוב המוצע צפוי לקבל ביצועים נמוכים. כדי להשיג את המשלוח האופטימלי לזה לחולה ספציפי, עיצוב מותאם אישית צריך להיות מנוסח על גיאומטרית האף של המטופל.

פרוטוקול מסירת ההרחה המוצע יש השלכות חשובות ישיר אף-אל-מוח משלוח סמים. מכשירי אף רגילים לספק מינונים נמוכים מאוד (<1%) לאזור חוש הריח, אשר מנע את השימוש בתרופות רבות חדשות מהונדסות גנטית לטיפול בהפרעות במערכת עצבים מרכזיים כגון ^1,9 גידולי מחלות מוח אלצהיימר. משלוח ההרחה magnetophoretic המוצע מבטיח delivאה המינון קלינית משמעותית לאזור ההרחה ומספק שיטה מעשית לא פולשנית של עקיפת המחסום שבין הדם למוח. מערכת מסירה זה יכול גם להיות מותאם בקלות לאספקת תרופות לאזורים אחרים האף כגון הסינוסים paranasal, במודל אף שונה, או לתרופות עם תכונות פיזיקליות שונות.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
MIMICS 13	Materialise Inc, Ann Arbor, MI	MR image segmentation
Gambit	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Model development
ANSYS ICEMCFD	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Meshing
ANSYS Fluent	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Fluid and particle simulation
COMSOL Multiphsics	COMSOL Inc, Burlington, MA	Magnetic particle tracing