Abstract
Det er mange fordeler ved direkte nese-til-hjerne levering av legemidler for behandling av nevrologiske lidelser. Imidlertid er dets anvendelse begrenset av den meget lave leverings effektivitet (<1%) til den olfaktoriske slimhinnen som direkte forbinder hjernen. Det er viktig å utvikle nye teknikker for å levere medikamenter nevrologiske mer effektivt til de olfaktoriske regionen. Målet med denne studien er å utvikle en numerisk plattform for å simulere og forbedre intranasal lukte levering av legemidler. En kombinert image-CFD-metoden ble presentert som syntetisert bildebaserte modellutvikling, kvalitet meshing, væske simulering, og magnetiske partikler sporing. Med denne fremgangsmåte ble framføring av tre intranasale leverings protokoller tallmessig vurdert og sammenlignet. Påvirkninger av puste manøvrer, magnet layout, magnetisk feltstyrke, narkotika utgivelse posisjon, og partikkelstørrelse på lukte dosering ble også tallmessig undersøkt.
Fra simulations, fant vi at klinisk signifikant lukte dosering (opp til 45%) var mulig å bruke en kombinasjon av magnet layout og selektiv narkotika utgivelse. En 64-gangers høyere levering av dosering ble forutsagt i tilfellet med magnetophoretic veiledning sammenlignet med tilfellet uten den. Det gjenstår imidlertid nøyaktig veiledning av nasalt inhalert aerosol til det olfaktoriske region utfordrende på grunn av den ustabile natur av magnetophoresis, så vel som den høye følsomheten av olfaktorisk dosering til pasient, enhets-, og partikkel-relaterte faktorer.
Introduction
Medikamenter som leveres til de olfaktoriske regionen kan omgå blod-hjerne-barrieren og direkte inn i hjernen, som fører til et effektivt opptak og rask virkning angrep av medikamentene 1,2. Imidlertid konvensjonelle nasale enheter, for eksempel nesespray pumper og gir ekstremt lave doser til olfactory region (<1%) via den nasale rute 3,4. Det er hovedsakelig på grunn av den kompliserte struktur av den menneskelige nese som er sammensatt av smale, innviklede passasjer (figur 1). Olfactory region lokalisert ovenfor den overlegne meatus, der bare en meget liten fraksjon av inhalert luft kan nå 5,6. Videre, konvensjonelle inhaleringsanordninger er avhengig av aerodynamiske krefter for å transportere terapeutiske midler til målområdet 7. Det er ikke lenger kontroll over bevegelser av partikler etter løslatelse. Derfor transport og deponering av disse partiklene hovedsakelig avhenge av sine første hastigheter og frigjøringsposisjoner. Duetil convoluted nasal passasje, så vel som mangelen på partikkelkontroll, er de fleste av legemiddelpartikler fanget i den fremre nese og kan ikke nå de olfaktoriske region 8.
Mens det er mange valg av nese enheter, de som er laget spesielt for målrettet lukte levering er sjelden rapportert 7,9. Et unntak er Hoekman og Ho 10 som utviklet en lukte-fortrinnsrett levering enhet og viste høyere cortex-til-blod legemiddelnivå hos rotter i motsetning til ved hjelp av en nese slipp. Men skalering avsetnings resultater hos rotter til mennesker er ikke enkelt, med tanke på de store anatomiske og fysiologiske forskjeller mellom disse to artene 11. Mange begrensninger finnes ved bruk av tilpassede versjoner av standard nese enheter for lukt leveranser. En primær tilbakeslag er at bare en meget liten del av medikamenter kan leveres til de olfaktoriske slimhinner, gjennom hvilken medisiner kan komme inn ihjerne. Numerisk modellering spådd at mindre enn 0,5% av intranasalt administrert nanopartikler kan sette i lukte regionen 3,5. Avsetningshastigheten er enda lavere (0,007%) for mikrometer partikler 12. For å gjøre nese-til-hjerne levering klinisk bart, har det olfaktoriske avsetningshastigheten for å bli betydelig forbedret.
Det finnes flere mulige fremgangsmåter for å forbedre olfactory levering. En tilnærming er den smart inhalator idé er foreslått av Kleinstreuer et al. 13 Som partikler fester i en region er i hovedsak fra en bestemt område ved inntaket, er det mulig å levere partiklene til målstedet ved å slippe dem bare fra visse områder ved innløpet . Den smarte levering teknikken har vist seg å generere en mye mer effektiv lunge levering enn konvensjonelle metoder. 13,14 Det er en hypotese at denne smarte levering ide kan også anvendes i intranasal levering av legemidler til jegmprove doser til lukteslimhinnen. Ved å frigjøre partikler i ulike stillinger i neseboret åpning og fra forskjellige dybder i nesehulen, bedre lukte levering effektivitet og redusert legemiddelavfall i fremre nese er mulig.
En annen mulig metode er å aktivt kontrollere partikkelbevegelsen inne i nesehulen ved hjelp av en rekke forskjellige feltstyrker, slik som elektrisk eller magnetisk felt. Elektrisk styring av ladde partikler er blitt foreslått for målrettet medikamentavlevering til den menneskelige nese og lunger 15-17. Xi et al. 18 numerisk testet ytelsen til elektrisk veiledning av ladde partikler og spådde betydelig forbedret lukte doser. Tilsvarende veiledning av ferromagnetiske legemiddelpartikler med en passende magnetisk felt har også potensiale til å målrette partiklene mot olfactory mucosa. Atferd av inhalerte stoffer, hvis ferromagnetisk, kan endres ved å innføre hensiktsmessige magnetiske krefter
Partiklene ble antatt å være kuleformede og varierte fra 150 nm til 30 pm i diameter. Den styrende ligningen er 21:
(1) 
Den ovenstående ligning beskriver bevegelse av en partikkel styrt av dragkraft, tyngdekraft, Saffman løftekraft 22, Brownske kraft for nanopartikler, og magnetophoretic kraft hvis den plasseres i et magnetisk felt. Her, v i er partikkelhastigheten, er u i strømningshastigheten, er τ ppartikkelen responstid, er C c Cunningham korreksjonsfaktor, og α er luft / partikkel-tetthetsforhold. For effektivt å lede intranasalt administrerte legemidler til de olfaktoriske regionen, er det nødvendig at de anvendte magnetophoretic krefter for å overvinne både partikkel treghet og gravitasjonskraft. I denne studien ble en sammensetning av 20% maghemite (γ-Fe 2 O 3, 4,9 g / cm 3), og 80% aktivt middel ble antatt, noe som gir en tetthet på ca. 1,78 g / cm3 og en relativ permeabilitet på 50. utvelgelsen av γ-Fe 2 O 3 var på grunn av sin lave cytotoksiske. Jern (3 +) ioner er utbredt i menneskekroppen, og en noe høyere ionekonsentrasjon vil ikke føre til betydelige bivirkninger 23.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
MR-bilder ble levert av Hamner Institutes for Health Sciences og bruken av disse bildene ble godkjent av Virginia Commonwealth University Institutional Review Board.
1. Bilde-Based Nasal Airway Forberedelse
- Acquire magnetisk resonans (MR) bilder av et sunt røykfrie 53-år gammel mann (vekt 73 kg og høyde 173 cm) som består av 72 koronale tverrsnitt avstand 1,5 mm fra hverandre spenner neseborene til nasopharynx 4.
- Åpne Imaging Program (f.eks etterligner)
- Slik importerer du bilder, klikk på "File", "Importer bilder". Velg MR-bilder, og klikk "Ok".
- Å konstruere 3D-modell, klikk på "segmentering", deretter "Threshold" for å sette den grå skala område mellom -1020 og -500. Klikk "segmentering", "Beregn 3D".
- Klikk "segmentering" og "Beregn polylinjer". Velg tre-D Kroppen, og klikk "Ok" for å generere polylinjer som definerer solid geometri. Eksportere polylinjer som en IGES fil.
- Åpne Model Development programvare (f.eks Gambit)
- Klikk på "File", "Import", "IGES" for å importere IGES filen inn i programmet. Klikk "Edge kommandoknappen" på høyre panel; klikk "Opprett Edge" og velg "NURBS" for å rekonstruere glatte konturer.
- Klikk "Face kommandoknapp", deretter "Form ansikt". Velg "Rammeverk" for å bygge en overflate fra kantene. Fortsett å bygge alle overflater som dekker hele luftveiene. Beholde nese anatomiske detaljer som drøvelen, epiglottal fold, og laryngeal sinus (figur 1). Klikk på "File", "Export" "IGES" for å eksportere den nasale luftveis modell.
- Åpne Rullende programvare (f.eks ICEM CFD)
- Klikk på "File"," Import geometri "," Legacy "og" STEP / IES "for å importere den nasale luftveis modellen Klikk." Create Parts "å dele Airway flater i fem ulike regioner: nasal vestibyle, nasal ventil, turbinate region, olfactory, og nasopharynx.
- For å generere beregnings mesh på innsiden av luftveiene, klikk på "Mesh", "Global Mesh Setup". Angi maksimal maskevidde 0,1 mm, og klikk "Apply".
- For å legge til en body-montert mesh i nær-vegg-regionen, klikk på "Compute Mesh", "Prism Mesh". Angi antall lag som 5 og voksende forholdet som 1,25 og klikk "Apply".
2. Passiv Kontroll av partikler
- Vestibulær Intubasjon: Front vs. Tilbake
- Åpne Model Development Software for å utvikle nese modell med front vestibular intubasjon. Klikk på "Volume", deretter "Flytt / kopier" for å endre plasseringen av nebulizer kateter 5 mm inn i vestibylen fra nesebor tips. Klikk "injeksjon" for å frigjøre 60.000 partikler (150 nm) inn i neseboret.
- Åpne væske simuleringsprogram (f.eks ANSYS Flytende) for å beregne partikkel deponering priser inne i nesen. For å beregne luftstrømmen feltet inne i luftveiene, velg laminær modellen ved å klikke på "Define", "Models", "Tykt"; valgte "Laminar" under "Tykt modellen".
- Velg "Discrete Phase modell" for å spore partikkelbevegelser. Sjekk "Saffman Lift Force" under "Discrete Phase Model". Klikk på "Report", velg deretter "Sample Trajectories"; velg "nese" under "grenser" og klikk "Compute" for å finne antall partikler avsatt i den forhåndsdefinerte olfactory regionen. Beregn avsetningshastigheten som forholdet mellom mengden av avsatte partikler til mengden av partikler som kommer inn i neseborene.
- gjenta trinn2.1.2 for 1 mikrometer partikler.
- Følg trinn 2.1.1, før flaskens munnstykke 5 mm inn i vestibylen fra baksiden av neseboret. Gjenta trinn 2.1.2 og 2.1.3 for å beregne avsetningshastigheten for 150 nm partikler. Gjenta trinn 2.1.4 for 1 mikrometer partikler (back-intubasjon).
- Deep Intubasjon
- Følg prosedyren 2.1.1 for å sette inn tøver kateter rett under lukte regionen. Slipp 60.000 submikron partikler (150 nm) fra forstøver.
- Bruk flytende og simuleringsprogram til å beregne partikkel deponering priser inne i nesen på både totalt og lokal basis ved å følge lignende prosedyrer som er oppført i 2.1.2. Gjenta denne prosedyren for 1 mikrometer partikler.
- Gjenta fremgangsmåten ovenfor mens du trener puste-holding og utpust, henholdsvis. Klikk på "Definer", for å deretter "grensebetingelser" åpne grensebetingelsen panel. Angi null hastighet på de to neseborene for å puste-holding. Spesifiser vakuumtrykk (200 Pa) i neseborene og null trykk ved utløpet for utånding.
3. Aktiv kontroll: Magnetophoretic Veiledning
- Test i en to-Plate Channel
- Åpne magnetiske partikler sporing av programvare (f.eks COMSOL). Klikk "geometri", og "rektangel" for å bygge to-plate kanal. Klikk "Rektangel" for å bygge magnetene rundt to-plate kanal.
- Beregn partikkelbaner og deponering rate. Klikk på "modell 1", "Laminar flow" og "Inlet 1"; angir innløpet hastighet som 0,5 m / s. Klikk på "modell 1", "Magnetic Fields", og "Magnetic Flux Conservation", angir styrken av de tre magneter (1 × 10 5 A / m).
- Klikk på "modell 1", "Particle Tracking for Fluid Flow", og "partikkelegenskaper"; angir partikkeldiameter (15 um), tetthet (1,78 g / cm 3). Klikk "Inlet" for å løslate 3.000 partikler. Klikk "Magnetophoretic Force", angir partikkel relativ permeabilitet (50). Klikk på "Compute".
- For å finne ut hvor mange partikler fester i det valgte området, klikker du på "Resultater", "1D Plot Group" og "Plot". Beregn avsetningshastigheten som forholdet mellom mengde partikler avsatt i bestemte områder til mengden av partikler som kommer inn i geometri.
- For å justere magnet styrke, klikk på "modell 1", deretter "Magnetic Fields"; velg "Magnetic Flux Conservation", og endre magnet styrke under "Magnetization". Øk magnet styrken ved en økning av 1 × 10 4 A / m, og klikk "Compute".
- Gjenta denne prosedyren til egnede magneter ordningen ble oppnådd for effektiv levering av legemidler til olfactory regionen.
- Test i 2-D idealisert Nose Model
- Anvende de magnetiske styrke som oppnås i 3,1 inn i en 2-D nese modell ved å sette tre magneter 1 mm over nesen. Klikk på "modell 1", "Geometri 1" for å angi størrelsen og plasseringen av magneten. Klikk på "modell 1", "Particle Tracking for Fluid Flow", "Inlet" for å frigjøre 3000 partikler inn i venstre nesebor. Klikk på "Partikkel Properties" for å angi partikkelstørrelse som 15 mikrometer.
- Simulere partikkelbaner og påfølgende lukt levering effektivitet ved å følge lignende prosedyrer som er oppført i 3.1.2.
- Juster magnet layout og styrke til å forbedre lukteleveringsdyktighet. For å justere magnet størrelse og plassering, klikker du bare på "modell 1", deretter "Geometri 1"; velge magnet av interesse, endre verdiene til bredde, dybde, høyde eller x, y, z. Følge 3.1.5 for å justere magnetstyrke.
- Test i 3-D Anatomisk Nøyaktig Nose Model
- Import 3-D nasal luftveis modellen i Magnetic Particle Tracking software. Følg prosedyren 3.2.1, sette fire magneter 1 mm over nesen og slipp 3000 partikler av 15 mikrometer i diameter fra en valgt punkt.
- Bruk Magnetic Particle Tracking programvare for å spore partikkel baner og beregne olfactory levering effektivitet ved å følge lignende prosedyrer som er oppført i 3.2.1 - 3.2.3.
- Etter 3.2.3, juster magnet layout og styrke i 3D-modellen for å forbedre målrettet levering til olfactory regionen.
- Test partikkelstørrelse i området 1-30 um for å finne den riktige partikkelstørrelse for optimal magnetophoretic veiledning til de olfaktoriske regionen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Kontroll Case:
Figur 3 viser luftstrømmen felt og partikkel deponering i neseluftveis med standard nese enheter. Det viser tydelig at luftstrømmen fra den fremre neseboret er ventilert til den øvre passasje og luftstrømmen fra baksiden nesebor er rettet mot nese gulvet (figur 3A). Aerosolpartiklene er observert å bevege seg raskere i median passasjene og langsommere i nærheten av veggene, og danner en aerosol foran i den midlere strømningsretningen. Aerosol partikler kan nå lukte regionen i 0,02 til 0,03 sek etter inn i neseboret under normale pusteforhold (20 L / min) (figur 3B). Svært få partikler (0,22%) innskudd i den øvre nesen (superior meatus); Enda færre partikler (0,007%) nå den øverste lukteslimhinnen (Figur 3C). Meget heterogene deponering mønstre ble spådd, som illustrert ved det brede utvalget av deponeringforbedring faktor (DEF) i figur 3C. Her betegner DEF nivået av lokale partikkel akkumulering og er beregnet som forholdet mellom lokal avsetning hastighet i løpet av regional-gjennomsnitt avsetningshastighet på nesen 24. Den numeriske modellen i denne studien ble også validert mot eksperimentelle data innhentet i en sammenlignbar nasal luftveis kopi. God avtale ble oppnådd mellom numerisk predikerte og eksperimentelle målinger (Figur 3D).
Passiv Kontroll I: Vestibular Intubasjon
Simuleringsresultatene av det vestibulære intubasjon protokollen er vist i figur 4. For både foran og bak intubasjon tilfeller er det en sterk stråle kraft umiddelbart nedstrøms fra dysen (figur 4A). Det er ventet at partiklene slippes ut i den fremre vestibyle vil mer sannsynlig innskudd in olfactory regionen enn i andre regioner. Tatt i betraktning den tilbake intubasjon tilfelle blir hovedstrømmen suges nedover av vakuum som induseres av stråleeffekten (figur 4B). Som forventet, er flere legemiddelpartikler leveres til det olfaktoriske regionen med den fremre intubasjon protokollen i forhold til baksiden protokollen. I tillegg blir mer fokusert avsetning observert i det olfaktoriske regionen med den fremre frigjørings. Den maksimale DEF Verdien er rundt 2,5 ganger større enn baksiden utgivelsen.
Fra figur 4C, er forskjellen på deponering priser ubetydelig blant de tre tilfellene (kontroll, front, bak). Det finnes imidlertid en dramatisk forskjell i det olfaktoriske deponering med front-frigivelse som gir betydelig høyere olfaktorisk dosering, omtrent det dobbelte av det tilbake-release tilfelle og ti ganger den til kontroll tilfelle.
Passiv Control II:Deep Intubasjon med forskjellige Puste Maneuvers
I denne protokollen, ble sprøytemunnstykke innsatt nær den olfaktoriske mucosa. Denne posisjoneringen lykkes omgås neseventilen, de store strømningsbegrensende område i nesen. Tre puste forhold (inhalasjon, holder pusten, og utånding) ble vurdert med hensyn til deres påvirkning på lukte levering av legemidler. Normal pustefrekvens (20 L / min) ble brukt i begge og utpust forhold. Blant de tre pusteforhold, inhalering ga den høyeste dosen som vises av de konsentrerte olfactory avsetninger (figur 5A). I kontrast, begge sitter og holder pusten og utånding forholdene ikke klarte å generere fokuserte avsetninger. Sporene til den diffusive avsetningsmønsteret kan oppnås i neseaerodynamikk er vist på figurene 5B og c, hvor bare en liten del av luftstrømmen går til det olfaktoriske region, mens Majohets beveger seg nedover enten til lungen (figur 5B) eller utganger til den omgivende luft (figur 5C). Spesielt er partikler i utpust saken spredt over hele nesegangene uten tilsynelatende deponering hot spots. I stedet for innånding tilfellet er High Def verdier begrenset til lukte regionen bare, med lave DEF verdier observert i turbinate regionen. Dette er en ideell deponering mønster, som det vil maksimere terapeutisk utfall i den målrettede lukte regionen samtidig minimere bivirkninger i andre regioner.
Ytelsen mellom de to leveringsmetoder (vestibulære vs. dype intubations) ble videre sammenlignes som en funksjon av avsetningshastighet per arealenhet (% / cm 2) i figur 5D. Overflatearealet av det olfaktoriske regionen var 6,8 cm 2 i denne studien. Høyere lukte dose per arealenhet ble levert med den dype intubasjon icomparison til vestibular intubasjon. Spesielt, den dype intubasjon i henhold til innåndings betingelser leverte 2,5 ganger høyere dose enn den til den fremre vestibyle frigivelse er anbefalt i den første protokoll. Det bør bemerkes at den avsatte dose fortsatt behov for å diffundere på tvers av det olfaktoriske epitel før de går inn i cerebrospinalvæske.
Aktiv kontroll: Magnetophoretic Veiledning
Tre geometrier var ansatt i den numeriske eksperimenter av aktive partikkel kontroller: en to-plate kanal for å finne arbeids magnet styrke, en idealisert 2-D nese modell for å finne en baseline magnet layout, og en bildebasert 3-D nese modell for å teste ytelsen og avgrense driftsparametre magnetophoretic veiledning protokollen. Figur 6A viser simuleringsresultatene på to forsøk i de to-plate kanal. I den første rettssaken, testet vi the gjennomførbarheten av å kontrollere partikkelbevegelser ved hjelp av magnetophoretic krefter for å motvirke tyngdekraften, slik at partiklene til å bevege seg horisontalt i stedet for å falle. For dette formål anvendes vi tre magneter på toppen av kanalen (øvre panel i figur 6A). Den resulterende magnetfelt var sterkere på den øvre plate og svakere ved bunnplaten. De ferromagnetiske partikler ble tilt oppover til det sterkere magnetfelt, som handlet mot tyngdekraften. Når alle tre magneter hadde et volum magnetiseringen av 1 x 10 5 A / m og den gitte partikkelstørrelse var 15 um, den magnetophoretic styrken var i likevekt med tyngdekraften ved senterlinjen av kanalen (øvre panel i figur 6A).
Den andre studien testet hvordan partikkelbaner forandret da sterkere magneter ble brukt (nedre panel av figur 6A). I denne studien, til venstre to magnetene var Képt ved 1 x 10 5 A / m, mens den høyre magnet ble øket til 1 x 10 6 A / m. Siden magnetfeltet var mye sterkere på høyre side, alle partikler som passerte gjennom den venstre halvdel av kanalen slått sin retning oppover og deponert i nærhet av den tredje magnet. Dette forsøket viste at når den magnetophoretic kraft var sterk nok, kan det partikkelbevegelsen bli manipulert for å nå målstedet.
Ytelsen til magnetophoretic veiledning ble videre undersøkt i en idealisert 2-D nese modell. En rad av magneter ble påført på toppen av den nasale luftveier for å tiltrekke seg de ferromagnetiske partikler oppover til olfactory regionen. Figur 4C viser partikkel transport og deponering etter frigjøring av partikler fra ett punkt ved spissen av neseboret med en annen magnet layout . Det er vist at partikkelbanene avvike oppover på grunn av tilstedeværelsenmagneter over nesen (figur 6B). Videre, med passende magnetstyrke (1 x 10 6 A / m i Eksempel 3), de fleste av magnetophoretic drevne partikler fra dette punktet forekomster i det olfaktoriske region (~ 92%). Derimot, gir en utilstrekkelig magnetfelt mindre uttalt magnetisk respons (Cases 1 & 2). I fravær av magneter, nesten ingen partikler avsetter seg på det olfaktoriske region selv om partiklene vil passere ved lukte regionen (figur 6B).
Simuleringsresultater i 3-D nese modellen under magnetophoretic veiledning er vist i figur 7. Etter parametrene oppnådd i 2-D-nese-modell, magneter med et volum magnetisering 1 x 10 6 A / m ble først anvendt. Men den lukte levering i denne første prøve ikke viser lovende resultater, antagelig på grunn av manglende oppover magnetophoretic kraft til å reversere than partikkelbevegelse. For å identifisere den aktuelle magnet styrke for effektiv lukt leveranser, ble en rekke volum magnetiser testet ved å variere fra 1 × 10 6 A / m ved en økning av 1 × 10 5 A / m. Det ble observert at ved å øke den maksimale magnetisering til 7,1 x 10 7 A / m, ca. 33% av den administrerte partikler avsatt i det olfaktoriske region, og ved å øke til 8,1 x 10 7 A / m, ca. 45% innskudd i det olfaktoriske region. En anbefalt magnet layout, inkludert magneten styrke så vel som de resulterende partikkelbanene, er vist i figur 7A.
Den forutsagte olfactory dosering i 3-D nese modellen med den anbefalte magneten utformingen er vist i figur 7B. Ligner på 2-D tilfellet magnetophoretic veiledning forbedrer olfactory doser, og at punkt-utgivelsen er overlegne i forhold til konvensjonnal utgivelse fra hele nesebor. Med passende magnetophoretic veiledning kan det leveres olfaktoriske dosen være én eller to størrelsesordener høyere sammenlignet med det uten magnetophoretic veiledning (45% i Figur 7B vs <0,1% i Figur 3). Figur 7B viser også variasjonen av tre -D olfactory doseringen som en funksjon av bæredråpestørrelse. Det er ubetydelig olfactory avsetning for d 'p <10 mikrometer eller d' p '> 20 mikrometer; den førstnevnte er på grunn av svak magnetisk respons, mens den sistnevnte er på grunn av høy treghet tapet til den fremre nese. Den optimale olfactory avsetningen kommer fra aerosoler i området 13-17 um, med en midlere størrelse på 15 um.
Figur 1. Menneskelig Nese Modell og lukte Region atligger på toppen av nesehulen. Komplekset strukturen i nesen hindrer effektiv levering av legemidler til olfactory regionen med standard nese enheter. Å studere deponering distribusjoner ble MR-baserte nese modellen delt inn i forskjellige seksjoner. LP: nedre passasje, UP: øvre passasje, MM: midten meatus, SM: overlegen meatus, OR: olfactory region. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 2. Tre olfactory Levering Protocols. (A) vestibular intubasjon (B) dyp intubasjon, og (C) magnetophoretic veiledning av ferromagnetiske partikler. For optimal lukte levering av legemidler, bør partikler reise langs midtplanet av nese passalder. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
.. Figur 3. Kontroll sak (A) luftstrøm strømlinjene og (B) snapshots av partikkelbevegelse ved ulike tidspunkter (C) Nedfall mønsteret er svært heterogen, med høye partikkel ansamlinger i fremre nesen, (D) godt samsvar oppnås mellom numerisk spådd og eksperimentelle målinger. NP. Nasopharynx Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 4. Luftstrømmen Strømlinje og partikkel Depositions i Vestibular Intubasjon Protokollen. (A) foran intubasjon (B) tilbake intubasjon. Sammenligning av olfactory doser er vist i (C) for 150 nm og 1 mikrometer partikler. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 5. Airflow Strømlinje og Particle Nedfall med Deep Intubasjon henhold Tre puste betingelser. (A) inhalasjon (B) sitter og holder pusten, og (C) utpust. Sammenligning av de normaliserte olfactory doser (massefraksjon per cm 2) mellom forskjellige protokoller er vist i (D).s / ftp_upload / 53902 / 53902fig5large.jpg "target =" _ blank "> Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 6. Magnetic Field og partikkel Trajectories i (A) en to-plate kanal og (B) en idealisert 2-D-modellen nese. En mørkere farge i nærhet av magnetene representerer et sterkere magnetfelt. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 7. Magnetophoretc Veiledning i en 3-D Nose Modell: (A) magnet layout og partikkelbaner, og (B) variant av olfactory doser som en funksjon av partikkelstørrelse. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
En kombinert image-CFD-metoden ble presentert i denne studien at innlemmet bildebaserte modellutvikling, kvalitet meshing, luftstrøm simulering, og magnetiske partikler sporing. Flere programvaremoduler ble iverksatt for å dette målet, som inkluderte funksjoner av segmentering av medisinske bilder, ombygging / meshing av anatomisk korrekte luftveis modeller, og flow-partikkel simuleringer. Ved hjelp av denne numerisk metode, ble forestillinger av tre intranasal levering protokoller testet og sammenlignet. Sammenlignet med in vitro forsøk, er denne metoden mer effektiv i kostnader og tid; således et stort antall av numeriske tester kan bli utført for å identifisere optimal leveringsprotokoll 25,26. Spesielt kombinert bilde CFD metoden genererer detaljerte opplysninger om atferd og skjebnene til legemiddel partikler, og dermed gi grundig innsikt i å redusere narkotika tap i fremre nesen og øke narkotika doser til målet. Videre er koplet bilde-CFDmetode utviklet i denne studien kan enkelt endres for intranasal levering av legemidler til andre regioner som bihuler 24. Lignende fremgangsmåter kan følges som beskrevet i protokollen bortsett fra følgende to prosedyrene. (1) Et område av interesse som er forhåndsdefinert i 2.1.3 skal endres til den sinus, noe som kan oppnås ved å følge den protokoll 1,4. (2) De ulike magnetkonfigurasjonen og styrke må justeres for sinus medikamentlevering. Banen til en medikamentpartikkel fra neseboret til sinus er dramatisk forskjellig fra det fra neseboret til de olfaktoriske. Det magnetiske felt bør være tilsvarende modifisert slik at partiklene kan styres til å følge forhåndsbestemte baner. Denne oppgaven kan oppnås ved å følge protokollen 3.2.1.
Det er to viktige skritt i å modellere lukte levering av legemidler med dette bildet-CFD-metoden. Først utvikle en bildebasert nese modell som er akseptabelt å flyte-partikkel-simuleringsprogram(F.eks Flytende og COMSOL) er fremdeles en utfordring. Det tok mer enn 60 timer for å rekonstruere den overflategeometri av den aktuelle modellen nesen (Protocol 1,3). For det andre simuleringsresultater viser at magnetiske partikler er meget følsomme for magnetiske felt og partikkelfrigjøringsposisjon; omfattende testing av magneten oppsettet er nødvendig før den når den optimale levering design (protokoll 3.2.3 og 3.3.2).
Alle tre stoffet levering protokoller ble spådd å gi bedre lukte doser; imidlertid forskjellig forbedring av de tre metodene. De to passive-kontrollprotokoller (vestibulære og dyp intubasjon) synes utilstrekkelig for å oppnå tilstrekkelige CNS doser uten å forårsake betydelige narkotika tap til andre regioner i nesen. Selv om den optimale passiv-kontrollprotokoll (dvs. dyp intubasjon i henhold til inhalasjon forhold), er det olfaktoriske dosen fremdeles er for lavt (<0,1%) for å være praktisk for det formål direkte nese-til-hjerne levering. aktiv fortsrols narkotika partikler i nesehulen er uunnværlig. Begrensninger av denne studien omfatter antagelsen av jevn flyt, stive luftveisveggene, numerisk modellering bare, og bruk av en nasal luftveis geometri. Derfor Resultatene av denne studien ikke kan gjøre rede for inter variabilitet. For levering av legemidler til en annen person, er utformingen foreslått her forventes å ha lavere ytelse. For å oppnå optimal levering til den bestemte pasient bør en tilpasset utforming utformes basert på pasientens nese geometri.
Den foreslåtte olfactory levering protokollen har viktige implikasjoner i direkte nese-til-hjerne levering av legemidler. Standard nasale enheter leverer ekstremt lave doser (<1%) til den olfaktoriske regionen, som har forestalled anvendelse av mange nye genetisk konstruerte medikamenter for behandling av CNS-lidelser så som Alzheimers sykdom og hjernesvulster 1,9. Den foreslåtte magnetophoretic lukte levering er lovende å deliver klinisk signifikant dose til olfactory regionen og tilveiebringer en ikke-invasiv praktisk metode for å omgå den blod-hjerne-barrieren. Dette avgivelsessystem kan også lett tilpasses for tilførsel av medisiner til andre regioner i nesen slik som bihuler, i en annen nese modell, eller for legemidler med forskjellige fysiske egenskaper.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter i dette arbeidet.
Acknowledgments
Denne studien ble finansiert av Central Michigan University Innovative stipend P421071 og Early Career Grant P622911.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MIMICS 13 | Materialise Inc, Ann Arbor, MI | MR image segmentation | |
| Gambit | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Model development | |
| ANSYS ICEMCFD | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Meshing | |
| ANSYS Fluent | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Fluid and particle simulation | |
| COMSOL Multiphsics | COMSOL Inc, Burlington, MA | Magnetic particle tracing |
References
- Mistry, A., Stolnik, S., Illum, L. Nanoparticles for direct nose-to-brain delivery of drugs. Int. J. Pharm. 379 (1), 146-157 (2009).
- Alam, S., et al. Development and evaluation of thymoquinone-encapsulated chitosan nanoparticles for nose-to-brain targeting: a pharmacoscintigraphic study. Int. J. Nanomedicine. 7 (11), 5705-5718 (2012).
- Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. Laminar airflow and nanoparticle or vapor deposition in a human nasal cavity model. J. Biomech. Eng. 128 (5), 697-706 (2006).
- Si, X., Xi, J., Kim, J., Zhou, Y., Zhong, H. Modeling of release position and ventilation effects on olfactory aerosol drug delivery. Respir. Physiol. Neurobiol. 186 (1), 22-32 (2013).
- Si, X., Xi, J., Kim, J. Effect of laryngopharyngeal anatomy on expiratory airflow and submicrometer particle deposition in human extrathoracic airways. Open J. Fluid D. 3 (4), 286-301 (2013).
- Xi, J., Longest, P. W. Numerical predictions of submicrometer aerosol deposition in the nasal cavity using a novel drift flux approach. Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5562-5577 (2008).
- Illum, L. Nasal drug delivery: new developments and strategies. Drug Discov. Today. 7 (23), 1184-1189 (2002).
- El Taoum, K. K., Xi, J., Kim, J. W., Berlinski, A. In vitro evaluation of aerosols delivered via the nasal route. Respir. Care. 60 (7), 1015-1025 (2015).
- Misra, A., Kher, G. Drug delivery systems from nose to brain. Curr. Pharm. Biotechnol. 13 (12), 2355-2379 (2012).
- Hoekman, J. D., Ho, R. J. Y. Effects of Localized Hydrophilic Mannitol and Hydrophobic Nelfinavir Administration Targeted to Olfactory Epithelium on Brain Distribution. Aaps Pharmscitech. 12 (2), 534-543 (2011).
- Corley, R. A., et al. Comparative Computational Modeling of Airflows and Vapor Dosimetry in the Respiratory Tracts of Rat, Monkey, and Human. Toxicol. Sci. 128 (2), 500-516 (2012).
- Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. Modeling of inertial particle transport and deposition in human nasal cavities with wall roughness. J. Aerosol Sci. 38 (4), 398-419 (2007).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Donohue, J. F. Targeted drug-aerosol delivery in human respiratory system. Annu. Rev. Biomed. Eng. 10 (4), 195-220 (2008).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Li, Z., Roberts, W. L., Rojas, C. A new methodology for targeting drug-aerosols in the human respiratory system. Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5578-5589 (2008).
- Wilson, I. B. The deposition of charged particles in tubes, with reference to the retention of therapeutic aerosols in the human lung. J. Colloid Sci. 2 (2), 271-276 (1947).
- Wong, J., Chan, H. -K., Kwok, P. C. L. Electrostatics in pharmaceutical aerosols for inhalation. Ther Deliv. 4 (8), 981-1002 (2013).
- Bailey, A. G. The inhalation and deposition of charged particles within the human lung. Journal of Electrostatics. 42 (1), 25-32 (1997).
- Xi, J., Si, X. A., Gaide, R. Electrophoretic particle guidance significantly enhances olfactory drug delivery: a feasibility study. PLoS ONE. 9 (1), e86593 (2014).
- Martin, A., Finlay, W. Alignment of magnetite-loaded high aspect ratio aerosol drug particles with magnetic fields. Aerosol Sci. Technol. 42 (4), 295-298 (2008).
- Dames, P., et al. Targeted delivery of magnetic aerosol droplets to the lung. Nature Nanotechnology. 2 (8), 495-499 (2007).
- Xi, J., Longest, P. W. Transport and deposition of micro-aerosols in realistic and simplified models of the oral airway. Ann. Biomed. Eng. 35 (4), 560-581 (2007).
- Longest, P. W., Xi, J. Effectiveness of direct Lagrangian tracking models for simulating nanoparticle deposition in the upper airways. Aerosol Sci. Technol. 41 (4), 380-397 (2007).
- Xi, J., Zhang, Z., Si, X. A., Yang, J., Deng, W. Optimization of magnetophoretic-guided drug delivery to the olfactory region in a human nose model. Biomech. Model. Mechanobiol. In. , (2015).
- Longest, P. W., Hindle, M., Das Choudhuri, S., Xi, J. X. Comparison of ambient and spray aerosol deposition in a standard induction port and more realistic mouth-throat geometry. J. Aerosol Sci. 39 (7), 572-591 (2008).
- Xi, J., et al. Design and Testing of Electric-Guided Delivery of Charged Particles to the Olfactory Region: Experimental and Numerical Studies. Curr. Drug Deliv. 13 (9), 1-15 (2015).
- Zhou, Y., Guo, M., Xi, J., Irshad, H., Cheng, Y. -S. Nasal deposition in infants and children. Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery. 27 (2), 110-116 (2014).
- Xi, J., Yuan, J. E., Si, X. A., Hasbany, J. Numerical optimization of targeted delivery of charged nanoparticles to the ostiomeatal complex for treatment of rhinosinusitis. Int. J. Nanomedicine. 10 (7), 4847-4861 (2015).
