Modellierung und Simulation der olfaktorischen Drug Delivery mit passiven und aktiven Steuerung von Nasal Inhaled Pharmaceutical Aerosols

Abstract

Es gibt viele Vorteile der direkten Nase-an-Hirn-Arzneimittelabgabe bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen. Jedoch ist seine Anwendung durch die extrem geringe Lieferwirkungsgrad (<1%) auf die Riechschleimhaut beschränkt, die direkt in das Gehirn verbunden ist. Es ist wichtig, neue Techniken zu entwickeln neurologische Medikamente effektiver an das Riechfeld zu liefern. Das Ziel dieser Studie ist es, eine numerische Plattform zu entwickeln, die intranasale olfaktorischen Arzneimittelabgabe zu simulieren und zu verbessern. Ein gekoppelt Bild CFD-Methode wurde vorgestellt, der die bildbasierte Modellentwicklung, Qualitäts Vermaschung, Strömungssimulation und magnetische Partikel-Tracking-synthetisierte. Bei diesem Verfahren Leistungen von drei intranasale Verabreichung Protokolle wurden numerisch bewertet und verglichen. Einflüsse von Atemmanöver, Magnet-Layout, magnetische Feldstärke, Arzneimittelfreigabeposition, und der Partikelgröße auf die olfaktorische Dosierung wurden auch numerisch untersucht.

Von den simulations fanden wir, dass klinisch signifikante Geruchs Dosierung (bis zu 45%) waren möglich, die Kombination von Magnet Layout und selektiven Wirkstofffreisetzung verwenden. A 64 -fach höhere Abgabe der Dosierung wurde in dem Fall mit magnetophoretischen Führung im Vergleich zu dem Fall ohne vorhergesagt. Jedoch eine präzise Führung von nasal inhaliert Aerosole an das Riech bleibt aufgrund der instabilen Natur des Magnetophoresewirkung herausfordernd, sowie die hohe Empfindlichkeit der olfaktorischen Dosierung patienten, geräte- und partikelbezogenen Faktoren.

Introduction

Drogen an das Riech geliefert wird, kann die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen und direkt ins Gehirn gelangen, was zu einer effizienten Aufnahme und schnelles Handeln Beginn der Medikamente ^1,2. Jedoch konventionelle nasale Vorrichtungen wie nasal Pumpen und Sprays liefern extrem niedrige Dosen an das Riechfeld (<1%) über den nasalen Weg ^3,4. Es ist vor allem aufgrund der komplizierten Struktur der menschlichen Nase , die aus schmalen, gewundenen Durchgänge (Figur 1) zusammengesetzt ist. Die Riech ortet oberhalb der oberen Nasengang, wo nur ein sehr kleiner Bruchteil der eingeatmeten Luft ^5,6 erreichen kann. Weiterhin hängen herkömmliche Inhalationsvorrichtungen auf aerodynamische Kräfte ⁷ therapeutische Mittel in den Zielbereich zu transportieren. Es gibt keine weitere Kontrolle über die Bewegungen der Teilchen nach ihrer Freilassung. Daher hängt der Transport und Ablagerung dieser Partikel überwiegend auf ihre Anfangsgeschwindigkeiten und Freigabepositionen. Währendsowie das Fehlen von Partikel Steuerung an den gewundenen Nasengang, die Mehrheit der Wirkstoffpartikel in der anterioren Nase gefangen und ⁸ das Riechfeld nicht erreichen kann.

Zwar gibt es viele Möglichkeiten der Nasen Geräte sind, haben diejenigen , die speziell für die gezielte olfaktorischen Lieferung selten ^7,9 berichtet worden. Eine Ausnahme ist Hoekman und Ho ¹⁰ , die eine olfaktorische präferenziellen Abgabevorrichtung entwickelt und demonstriert höhere Cortex-zu-Blut - Wirkstoffspiegel bei Ratten im Gegensatz zu einem Nasentropfen verwendet wird . Doch bei Ratten auf den Menschen die Ablagerung Ergebnisse Skalierung ist nicht einfach, die weiten anatomischen und physiologischen Unterschiede zwischen diesen beiden Arten ¹¹ berücksichtigen. Viele Einschränkungen bestehen, wenn für olfaktorische Lieferungen mit angepassten Versionen von Standard-Nasen-Geräte. Eine primäre Nachteil ist, dass nur ein sehr kleiner Teil der Medikamente können zur Riechschleimhaut geliefert werden, durch die die Medikamente die eintretenGehirn. Numerische Modellierung vorhergesagt , dass weniger als 0,5% der intranasal verabreicht Nanopartikel in das Riech ^3,5 ablagern können. Die Abscheidungsrate ist sogar noch niedriger (0,007%) für Mikrometer Partikel ^12. Um hat die Nase-an-Hirn-Lieferung klinisch möglich, die olfaktorischen Abscheidungsrate machen deutlich verbessert werden.

Es gibt mehrere mögliche Ansätze, um die Geruchs Lieferung zu verbessern. Ein Ansatz ist die intelligente Inhalator Idee von Kleinstreuer vorgeschlagen et al. ¹³ als Teilchen in einem Bereich Ablagern sind hauptsächlich von einem bestimmten Bereich am Einlass ist es möglich , Teilchen an die Zielstelle zu liefern , indem sie nur von bestimmten Bereichen am Einlass freisetz . Die Smart - Lieferung Technik wurde eine wesentlich effizientere Lunge Lieferung als herkömmliche Verfahren zur Erzeugung gezeigt. ^13,14 Es wird vermutet , dass diese intelligente Lieferung Idee auch in intranasalen Arzneimittelabgabe i angewendet werden kann ,mprove Dosierungen auf die Riechschleimhaut. Durch die Partikel in verschiedenen Positionen an der Nasenöffnung Öffnung und aus verschiedenen Tiefen innerhalb der Nasenhöhle Lösen verbesserte Geruchs die Liefereffizienz und geringeren Wirkstoff Abfall in der vorderen Nase möglich sind.

Ein weiteres mögliches Verfahren ist es, aktiv die Partikel steuern Bewegung innerhalb der Nasenhöhle eine Vielzahl von Feldkräfte, wie zum Beispiel elektrische oder magnetische Kraft verwendet wird. Elektrische Steuerung von geladenen Teilchen wurde ^15-17 für die gezielte Arzneimittelabgabe an die menschliche Nase und Lunge vorgeschlagen. Xi et al. ¹⁸ numerisch die Leistung der elektrischen Leitung von geladenen Teilchen geprüft und vorhergesagter signifikant olfaktorischen Dosen verbessert. Ebenso Führung von ferromagnetischen Arzneimittelteilchen mit einem geeigneten Magnetfeld hat auch das Potenzial Partikel auf die Riechschleimhaut abzuzielen. Behaviors von inhalierten Mittel, wenn ferromagnetische, kann durch die Einführung geeigneter magnetischer Kräfte verändert werden et al. ²⁰ gezeigt , daß es praktisch ist , ferromagnetische Partikel zu bestimmten Bereichen in Mauslungen zu zielen. Durch Verpacken therapeutische Mittel mit superparamagnetischen Eisenoxidnanopartikel, die Abscheidung in einer Lunge einer Maus unter dem Einfluß eines starken Magnetfeldes erhöht war signifikant im Vergleich zu der anderen Lunge ^20.

Teilchen wurden als sphärische angenommen, und lag im Bereich von 150 nm bis 30 & mgr; m im Durchmesser. Die regierende Gleichung ^21:
(1)

Die obige Gleichung beschreibt die Bewegung eines Teilchens durch Widerstandskraft, Schwerkraft, und den öffentlichen Saffman Hubkraft ^22, Brownsche Kraft für Nanopartikel und magnetophoretisches Kraft , wenn in ein Magnetfeld gebracht. Hier v _i die Partikelgeschwindigkeit ist, u _i die Strömungsgeschwindigkeit, τ _pdie Partikel Ansprechzeit, C _c die Cunningham Korrekturfaktor, und α ist die Luft / Teilchendichteverhältnis. Um effektiv die intranasal verabreichte Medikamente an das Riechfeld führen, ist es notwendig, die angelegten magnetophoretischen Kräfte zu überwinden, sowohl die Partikelträgheit und Gravitationskraft. In dieser Studie wurde eine Zusammensetzung aus 20% Maghemit (γ-Fe ₂ O _3, 4,9 g / cm ³⁾ und 80% Wirkstoff angenommen wurde, die eine Dichte von annähernd 1,78 g / cm ³ und eine relative Permeabilität von 50 ergeben. die Auswahl von γ-Fe ₂ O ₃ war aufgrund seiner geringen zytotoxisch. Eisen (3+) Ionen werden häufig in menschlichen Körpers und eine etwas höhere Ionenkonzentration verursacht keine wesentlichen Nebenwirkungen , ²³ gefunden.

Protocol

Die MRT-Bilder von den Hamner Institutes for Health Sciences und die Nutzung dieser Bilder zur Verfügung gestellt wurden, wurde von der Virginia Commonwealth University Institutional Review Board genehmigt.

1. Bildbasierte nasalen Vorbereitung

1. Erwerben Magnetresonanz (MR) Bilder eines gesunden Nichtraucher 53-jährige männliche (Gewicht 73 kg und Höhe 173 cm) , die von 72 koronalen Querschnitte bestehen Abstand voneinander 1,5 mm die Nüstern Nasopharynx ⁴ überspannen.
2. Öffnen Sie Imaging - Programm (zB MIMICS)
   1. Um Bilder zu importieren, klicken Sie auf "Datei", "Bilder importieren". Wählen Sie die MR-Bilder und klicken Sie auf "Ok".
   2. Um die 3-D-Modell zu konstruieren, klicken Sie auf "Segmentation", dann "Threshold", um den Graustufenbereich zwischen -1020 und -500 gesetzt. Klicken Sie auf "Segmentation", "berechnen 3D".
   3. Klicken Sie auf "Segmentation" und "Berechnen Polylinien". Wählen Sie die 3-D Körper, und klicken Sie auf "OK", um die Polylinien zu erzeugen, die die feste Geometrie definieren. Exportieren Sie die Polylinien als IGES-Datei.
3. Offene Modellentwicklung Software (zB Gambit)
   1. Klicken Sie auf "Datei", "Import", "IGES" die IGES-Datei in das Programm zu importieren. Klicken Sie auf "Edge-Schaltfläche" auf der rechten Seite; klicken Sie auf "Create Edge" und wählen Sie "NURBS" glatte Konturen zu rekonstruieren.
   2. Klicken Sie auf "Face Schaltfläche", und klicken Sie auf "Form Gesicht". Wählen Sie "Drahtmodell", um eine Fläche von Kanten bauen. Weiter alle Oberflächen zu bauen, die den gesamten Atemwege abdecken. Bewahren Sie die Nasen anatomischen Details wie die Zäpfchen, epiglottal fach und Larynx - Sinus (Abbildung 1). Klicken Sie auf "Datei", "Export" "IGES" die Nasenatmung Modell zu exportieren.
4. Offene Meshing Software (zB ICEM CFD)
   1. Klicken Sie auf "Datei"," Geometrie importieren "," Legacy "und" STEP / IES "die nasalen Modell zu importieren klicken." Create Parts ", um die Atemwegsoberflächen in fünf verschiedene Bereiche unterteilen: Nasenvorhof, Nasenklappe, turbinate Region, Geruchs- und Nasen-Rachenraum.
   2. Um Rechennetz innerhalb der Atemwege erzeugen, klicken Sie auf "Mesh", "Globale Netz Setup". Geben Sie die maximale Maschenweite 0,1 mm und klicken Sie auf "Übernehmen".
   3. Um einen Körper ausgestattete Mesh im wandnahen Bereich, klicken Sie auf "Compute Mesh", "Prism Mesh" hinzufügen. Geben Sie die Anzahl der Schichten als 5 und das Ausdehnungsverhältnis von 1,25 und klicken Sie auf "Übernehmen".

2. Passive Kontrolle der Partikel

1. Vestibular Intubation: Front vs. Zurück
   1. Öffnen Modellentwicklung Software die Nasen Modell mit Front vestibulären Intubation zu entwickeln. Klicken Sie auf "Volume", dann "verschieben / kopieren", um die Position des n ändernebulizer Katheter 5 mm in den Vorraum von Nasenloch Spitze. Klicken Sie auf "Injektion" 60.000 Partikel freizugeben (150 nm) in das Nasenloch.
   2. Öffnen Sie die Flüssigkeit Simulationssoftware (zB ANSYS Fluent) Partikelabscheidungsraten in der Nase zu berechnen. Um den Luftstrom im Inneren des Atemwegs zu berechnen, wählen Sie das Laminar-Flow-Modell von "Definieren", "Models", "viskos" klicken; wählte "Laminar" unter "Zähflüssig-Modell".
   3. Wählen Sie die "Discrete-Phasen-Modell" Partikelbewegungen zu verfolgen. Check "Saffman Auftriebskraft" unter "Discrete-Phasen-Modell". Klicken Sie auf "Report", und wählen Sie "Sample Trajektorien"; wählen Sie "nasal" unter "Grenzen" und klicken Sie auf "Berechnen", um die Anzahl der Teilchen in dem vorgegebenen Riech abgelagert zu finden. Berechnen der Abscheidungsrate als das Verhältnis der Menge der abgelagerten Partikel auf die Menge der Partikel, die die Nasenlöcher eintritt.
   4. Wiederholen Sie die Schritte2.1.2 für 1 & mgr; m-Teilchen.
   5. Folgen Sie den Schritt 2.1.1, legen Sie die Sprühdüse 5 mm in den Vorraum von der Rückseite des Nasenloch. Wiederholen Sie die Schritte 2.1.2 und 2.1.3 Abscheidungsrate für 150 nm-Teilchen zu berechnen. Wiederholen Sie Schritt 2.1.4 für 1 & mgr; m-Teilchen (Back-Intubation).
2. Tief Intubation
   1. Folgen Verfahren 2.1.1 des Zerstäubers Katheter direkt unter dem olfaktorischen Bereich einzufügen. Lösen 60.000 Submikron-Partikel (150 nm) aus dem Vernebler.
   2. Verwenden Sie Flüssigkeit und Simulationssoftware Partikelabscheidungsraten in der Nase auf beiden Gesamt und lokaler Basis zu berechnen, indem nach ähnlichen Verfahren wie in 2.1.2 aufgeführt. Wiederholen Sie diesen Vorgang für 1 & mgr; m-Teilchen.
   3. Wiederholen Sie die obigen Verfahren, während die Atmung Halten und Ausatmung Ausübung sind. Klicken Sie auf "Definieren", dann "Randbedingungen" die Randbedingung Feld zu öffnen. Geben Sie eine Geschwindigkeit von Null an den beiden Nüstern zum Atmen Halte. Angeben Vakuumdruck (200 Pa) bei den Nüstern und Nulldruck am Auslass für die Ausatmung.

3. Active Control: magnetophoretisches Guidance

1. Test in einem Kanal Zwei-Platten
   1. Offene magnetische Partikel - Tracking - Software (zB COMSOL). Klicken Sie auf "Geometrie" und "Rechteck" die Zwei-Platten-Kanal zu bauen. Klicken Sie auf "Rechteck", um die Magnete um die Zwei-Platten-Kanal aufzubauen.
   2. Berechnen Sie die Partikeltrajektorien und Abscheidungsrate. Klicken Sie auf "Modell 1", "Laminar Flow" und "Eingang 1"; geben Sie die Eintrittsgeschwindigkeit als 0,5 m / s. Klicken Sie auf "Modell 1", "Magnetic Fields" und "Magnetic Flux Conservation", geben Sie die Stärke der drei Magnete (1 × 10 ⁵ A / m).
   3. Klicken Sie auf "Modell 1", "Particle Tracking für Fluid-Flow" und "Partikeleigenschaften"; geben Sie den Partikeldurchmesser (15 & mgr; m), Dichte (1,78 g / cm ^3). Klicken Sie auf "Einlass" 3000 Teilchen zu lösen. Klicken Sie auf "magnetophoretisches Kraft", geben Teilchen relative Permeabilität (50). Klicken Sie auf "Berechnen".
   4. Um herauszufinden, wie viele Partikel im ausgewählten Bereich Ablegen, klicken Sie auf "Ergebnisse", "1D Plot Group" und "Plot". Berechnen der Abscheidungsrate als das Verhältnis der Menge an Teilchen in bestimmten Bereich auf die Menge an Teilchen Eingabe der Geometrie abgeschieden.
   5. Um die Magnetstärke einzustellen, klicken Sie auf "Modell 1", dann "Magnetic Fields"; wählen "Magnetic Flux Conservation" und ändern Sie die Magnetstärke unter "Magnetisierung". Erhöhen Sie die Magnetstärke um einen Zuwachs von 1 × 10 ⁴ A / m und klicken Sie auf "Berechnen".
   6. Wiederholen Sie diesen Vorgang, bis die entsprechende Magnetanordnung für eine effektive Medikamentenabgabe an das Riech erhalten.
2. Test in der 2-D Idealized Nose Modell
   1. Übernehmen Sie die magnetischen Kräfte erhalten in 3.1 in eine 2-D-Nase-Modell, indem sie drei Magneten 1 mm über der Nase. Klicken Sie auf "Modell 1", "Geometrie 1", um die Größe und Position des Magneten an. Klicken Sie auf "Modell 1", "Particle Tracking für Fluid-Flow", "Eingang" zu lösen 3000 Partikel in das linke Nasenloch. Klicken Sie auf "Partikeleigenschaften", um die Partikelgröße als 15 & mgr; m angegeben werden.
   2. Simulieren Sie die Partikelbahnen und anschließender olfaktorischen die Liefereffizienz durch nach ähnlichen Verfahren wie in 3.1.2 aufgeführt.
   3. Stellen Sie die Magnet-Layout und Stärke Geruchsabgabeeffizienz zu verbessern. Um die Magnetgröße und Position einzustellen, klicken Sie auf "Modell 1", dann "Geometrie 1"; wählen Sie den Magneten von Interesse, ändern Sie die Werte der Breite, Tiefe, Höhe oder x, y, z. Folgen Sie 3.1.5 die Magnetstärke einzustellen.
3. Test in dem 3-D Anatomisch Genaue Nose Modell
   1. Wichtelort der 3-D-nasalen Modell in Magnetic Particle-Tracking-Software. Folgen Sie dem Verfahren 3.2.1, stellen vier Magnete 1 mm über der Nase und lassen 3.000 Partikel von 15 & mgr; m im Durchmesser von einem nur ausgewählten Punkt.
   2. Verwenden Sie Magnetic Particle-Tracking-Software zu Partikeltrajektorien verfolgen und Geruchs die Liefereffizienz berechnen, indem nach ähnlichen Verfahren wie in 3.2.1 aufgeführt - 3.2.3.
   3. Nach 3.2.3, stellen Sie die Magnet-Layout und Stärke im 3D-Modell, das die gezielte Abgabe an das Riech zu verbessern.
   4. Test Partikelgröße im Bereich von 1 - 30 um die richtige Partikelgröße für eine optimale magnetophoretischen Führung zum Riechfeld zu finden.

Representative Results

Steuerung Gehäuse:
Abbildung 3 zeigt den Luftstrom Feld und Partikelablagerung in der Nasenatmung mit Standard - Nasen-Geräten. Es zeigt deutlich , dass der Luftstrom von der vorderen Nasenloch zu dem oberen Durchgang und der Luftstrom von der Rückseite nostril belüftet wird in Richtung auf die Nasenboden (3A) gerichtet ist . Aerosolpartikel beobachtet schneller in den mittleren Durchgängen und langsamer in der Nähe der Wände zu bewegen, um ein Aerosol Front in der mittleren Strömungsrichtung bildet. Aerosolpartikel kann das Riechfeld in 0,02-0,03 sec erreichen , nachdem das Nasenloch unter normalen Atmungsbedingungen Eingabe (20 L / min) (3B). Nur sehr wenige Partikel (0,22%) Ablagerung in der oberen Nase (superior Gangs); noch weniger Partikel (0,007%) erreichen die oberste Riechschleimhaut (3C). wie durch die breite Palette der Ablagerung dargestellt sehr heterogene Abscheidungsmuster vorhergesagt wurden,Verstärkungsfaktor (DEF) in 3C. Hier bezeichnet die DEF der Ebene der lokalen Partikelansammlung und wird als das Verhältnis der lokalen Abscheidungsrate über regional gemittelte Abscheidungsrate in der Nase ²⁴ berechnet. Das numerische Modell in dieser Studie wurde auch gegen die experimentellen Ergebnisse in einer vergleichbaren nasalen Replik erhalten validiert. Wurde eine gute Übereinstimmung zwischen den numerisch vorhergesagten und experimentellen Messungen (3D) erreicht.

Passive Control I: Vestibular Intubation

Die Simulationsergebnisse des vestibulären Intubation Protokolls sind in Abbildung 4 dargestellt. Sowohl für die vordere und hintere Intubation Fällen gibt es eine starke Strahleffekt unmittelbar stromabwärts der Düse (4A). Es wird erwartet, dass Partikel in die vordere Vorhalle ich werde eher Kaution frein die olfaktorische Region als in anderen Regionen. Unter Berücksichtigung der Rück Intubation Fall wird der Hauptstrom nach unten durch den Unterdruck durch den Düseneffekt (4B) induziert gesaugt. Wie erwartet, sind Wirkstoffpartikel an das Riechfeld mit dem vorderen Intubation Protokoll im Vergleich zu der Rückseite Protokoll geliefert. Darüber hinaus fokussierter Abscheidung im olfaktorischen Bereich mit dem vorderen Freisetzung beobachtet. Die maximale DEF-Wert ist etwa 2,5-fache der Rückseite Release.

Aus 4C ist der Unterschied der Ablagerungsraten unbedeutend unter den drei Fällen (Kontrolle, vorne, hinten). Es besteht jedoch einen dramatischen Unterschied in der Geruchsabscheidung mit dem Front-Freisetzung signifikant höhere olfaktorische Dosierung, etwa das Doppelte der Rückfreigabegehäuse und zehnmal dem der Kontroll Fall geben.

Passive Control II:Tief Intubation mit verschiedenen Atemmanöver

In diesem Protokoll wurde die Sprühdüse nahe der Riechschleimhaut eingesetzt. Diese Positionierung erfolgreich umgangen die Nasenklappe, die Hauptströmungsbegrenzungsbereich in der Nase. Drei Atembedingungen (Einatmen, Atemanhalten und Ausatmen) wurden im Hinblick auf ihre Einflüsse auf die Geruchsarzneimittelabgabe berücksichtigt. Normale Atemfrequenz (20 l / min) wurde in beiden Ein- und Ausatmung Bedingungen verwendet werden. Unter den drei Atmungsbedingungen gab Inhalations die höchste Dosis , wie durch die konzentrierten Geruchs- Abscheidungen (5A) angezeigt. Im Gegensatz dazu scheiterte beide Atemanhalten und Ausatmen Bedingungen fokussierte Ablagerungen zu erzeugen. Hinweise auf die diffusive Ablagerungsmuster kann in nasal Aerodynamik in den 5B und c gezeigt ist, erhalten werden, wobei nur ein kleiner Teil des Luftstroms während der majo an das Riechfeld gehtrität bewegt sich nach unten , entweder in die Lunge (5B) oder Ausgänge an die Umgebungsluft (5C). Insbesondere Partikel in der Ausatmung Fall werden in den Nasengängen ohne sichtbare Ablagerung Hot Spots verteilt. Stattdessen für die Inhalations Fall werden hohe DEF Werte an das Riechfeld beschränkt nur mit niedrigen DEF Werte im turbinate Region beobachtet. Dies ist eine ideale Ablagerungsmuster, wie es die therapeutische Ergebnis im Zielriech maximieren, während Nebenwirkungen in anderen Bereichen minimiert wird.

Die Leistung zwischen den beiden Liefermethoden (vestibulären vs. tiefe Intubation) wurde als Funktion der Abscheidungsrate pro Flächeneinheit (% / cm ²⁾ in 5D weiter verglichen. Die Oberfläche des Riech betrug 6,8 cm ² in dieser Studie. Höhere olfaktorischen Dosierung pro Flächeneinheit wurde mit dem tiefen Intubation in c geliefertERGLEICH zur vestibulären Intubation. Insbesondere lieferte die tiefe Intubation unter Inhalationsbedingungen das 2,5-fache höhere Dosis als die des vorderen Eingangs Release im ersten Protokoll empfohlen. Es sollte beachtet werden, dass die abgelagerte Dosis noch über die olfaktorischen Epithels zu diffundieren muss, bevor der cerebrospinalen Flüssigkeiten eintritt.

Active Control: magnetophoretisches Guidance

Drei Geometrien wurden in den numerischen Experimenten der aktiven Teilchen Kontrollen eingesetzt: eine Zwei-Platten-Kanal, der die Arbeitsmagnetstärke, eine idealisierte 2-D-Nase-Modell zu finden, ein Basis Magnet Layout zu finden, und eine bildbasierte 3-D-Nase-Modell die Leistung testen und Betriebsparameter des magnetophoretisches Führung Protokoll zu verfeinern. 6A die Simulationsergebnisse von zwei Studien in der zwei-Platten - Kanal zeigt. In der ersten Studie, die wir getestet the Realisierbarkeit Partikelbewegungen steuern durch magnetophoretisches Kräften, die mit Schwerkraft entgegenzuwirken, so dass die Partikel horizontal anstatt zu fallen zu bewegen. Zu diesem Zweck verwendeten wir drei Magneten an der Oberseite des Kanals (obere Feld von Figur 6A). Das sich ergebende Magnetfeld stärker an der oberen Platte und schwächer an der Bodenplatte. Die ferromagnetischen Partikel wurden nach oben auf das stärkere Magnetfeld angezogen, die gegen die Schwerkraft gehandelt. Wenn alle drei Magnete eine Volumenmagnetisierung von 1 hatte × 10 ⁵ A / m und die gegebene Partikelgrße betrug 15 um, war der magnetophoretischen Kraft im Gleichgewicht mit der Schwerkraft an der Mittellinie des Kanals (obere Feld von Figur 6A).

Die zweite Studie untersucht , wie sich die Partikeltrajektorien verändert , wenn stärkere Magnete angewendet wurden (unteres Bild von 6A). In dieser Studie wurden die beiden linken Magneten kept bei 1 × 10 ⁵ A / m, während der rechte Magnet auf 1 × 10 ⁶ A / m erhöht wurde. Da das Magnetfeld auf der rechten Seite viel stärker war, werden alle Partikel, die durch die linke Hälfte des Kanals geleitet gedreht ihre Richtung nach oben und in der Nähe des dritten Magneten abgelagert. Diese Studie zeigte, dass, wenn die magnetophoretisches Kraft stark genug war, konnte die Partikelbewegung der Zielstelle zu erreichen manipuliert werden.

Die Leistung des magnetophoretischen Führung wurde weiter in einer idealisierten 2-D Nasenmodell bewertet. Eine Reihe von Magneten auf der Oberseite der nasalen Atemweg angewendet wurde , um die ferromagnetischen Partikel nach oben zum Riechfeld zu gewinnen. 4C zeigt den Partikeltransport und Ablagerung , nachdem die Teilchen von einem Punkt an der Spitze des Nasenloch mit einem anderen Magneten Layout Loslassen . Es wird gezeigt, dass Teilchenbahnen nach oben abweichen, aufgrund des Vorhandenseinsvon Magneten über der Nase (6B). Außerdem mit geeigneten Magnetstärke (1 × 10 ⁶ A / m in Fall 3), wobei die Mehrzahl der magnetophoretischen getriebenen Teilchen von diesem Punkt Ablagerungen im Riechfeld (~ 92%). Im Gegensatz dazu ergibt sich ein unzureichendes Magnetfeld weniger ausgeprägte magnetische Ansprechempfindlichkeit (Fälle 1 und 2). In Abwesenheit von Magneten fast keine Partikel Ablagerung auf das Riech obwohl die Teilchen durch das Riechfeld (6B) übergeben.

Die Simulationsergebnisse in der 3-D - Nase - Modell unter magnetophoretisches Führung sind in 7 gezeigt. Die Parameter in der 2-D erhalten Nach der Nase Modell, Magneten mit einem Volumen Magnetisierung 1 × 10 ⁶ A / m wurden zunächst eingesetzt. Allerdings zeigen die olfaktorischen Lieferung in dieser ersten Studie nicht viel versprechende Ergebnisse, vermutlich aufgrund unzureichender nach oben magnetophoretisches Kraft umkehren ter Partikelbewegung. A / m um ein Inkrement von 1 × 10 ⁵ A / m , um die entsprechenden Magnetstärke für eine wirksame Geruchslieferungen identifizieren, eine Vielzahl von Volumen Magnetisierungen wurden durch schrittweise von 1 × 10 ⁶ Erhöhung getestet. Es wurde beobachtet , dass durch die maximale Magnetisierung auf 7,1 × 10 ⁷ A / m, etwa 33% der verabreichten Partikel in das Riechfeld abgelagert erhöht und durch die Erhöhung auf 8,1 × 10 ⁷ A / m, etwa 45% Ablagerung im olfaktorischen Region. Ein empfohlenes Magnetlayout einschließlich der Magnetstärke sowie die resultierenden Teilchenbahnen ist in 7A gezeigt.

Die vorhergesagte olfaktorischen Dosierung in der 3-D - Modell der Nase mit dem empfohlenen Magnet Layout wird in 7B gezeigt. Ähnlich wie bei der 2-D-Fall verbessert magnetophoretisches Führung deutlich Geruchs Dosierungen, und dieser Punkt Release ist besser als die conventional Freisetzung aus dem gesamten Nasenloch. Mit entsprechenden magnetophoretischen Führung der gelieferte olfaktorischen Dosis sein kann oder auch zwei Grßenordnungen höher im Vergleich zu derjenigen ohne magnetophoretischen Führung (45% in 7B vs. <0,1% in Abbildung 3). 7B zeigt auch die Variation der 3 -D olfaktorischen Dosierung als Funktion der Trägertröpfchengröße. Es ist vernachlässigbar olfaktorischen Ablagerung für d _'p <10 um oder d' _p '> 20 & mgr; m; ersteres ist aufgrund der schwachen magnetischen Ansprechverhalten, während die letzteren auf den hohen Trägheitsverlust an der vorderen Nase zurückzuführen ist. Die optimale Geruchsabscheidung kommt von Aerosolen im Bereich von 13 - 17 Jahre um, mit einer mittleren Größe von 15 & mgr; m.

Abbildung 1. Menschliche Nase Modell und die olfaktorischen Region,Das Hotel liegt an der Spitze der Nasenhöhle. Die komplexe Struktur der Nase verhindert wirksame Arzneimittelabgabe an das Riech mit Standard - Nasen-Geräten. Zur Untersuchung der Abscheidungsverteilungen, die MRI-basierte Nase Modell wurde in verschiedene Abschnitte unterteilt. LP: untere Passage, UP: obere Passage, MM: mittleren Nasengang, SM: superior Meatus, OR: Riech. Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Abbildung 2. Drei olfaktorischen Übermittlungsprotokolle. (A) vestibulären Intubation (B) tiefe Intubation und (C) magnetophoretisches Führung von ferromagnetischen Partikeln. Für eine optimale Geruchsarzneimittelabgabe, Partikel sollten entlang der Mittelebene des Nasenpass reisenAlter. Bitte hier klicken , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

.. Abbildung 3. Steuer Fall (A) Luftstrom rationalisiert und (B) Schnappschüsse von Partikelbewegung zu unterschiedlichen Zeitpunkten (C) Abscheidungsmuster ist sehr heterogen, mit hoher Partikelansammlungen in der vorderen Nase, (D) eine gute Übereinstimmung erreicht wird zwischen der numerisch vorhergesagten und experimentellen Messungen. NP:. Nasopharynx Bitte klicken Sie hier um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Abbildung 4. Airflow rationalisiert und Partikel Depositions im vestibulären Intubation Protokoll. (A) vordere Intubation (B) zurück Intubation. Vergleich der Riechdosen ist in (C) für 150 nm und 1 & mgr; m - Teilchen gezeigt. Bitte hier klicken , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Abbildung 5. Airflow rationalisiert und Partikelabscheidung mit Deep Intubation unter drei Atembedingungen. (A) Inhalation (B) Atemanhalten, und (C) Ausatmung. Vergleich der normalisierten Geruchs Dosen (Massenanteil pro cm ²⁾ unter unterschiedlichen Protokollen ist in (D) gezeigt ist .s / ftp_upload / 53902 / 53902fig5large.jpg "target =" _ blank "> Bitte hier klicken, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Abbildung 6. Magnetfeld und Partikeltrajektorien in (A) eine Zwei-Platten - Kanal und (B) eine idealisierte 2-D - Nase - Modell. Eine dunklere Farbe in der Nähe der Magneten stellt ein stärkeres Magnetfeld. Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Abbildung 7. Magnetophoretc Guidance in einer 3-D - Nasen - Modell: (A) Magnet Layout und Partikeltrajektorien, und (B) Änderung der olfactory Dosierungen in Abhängigkeit von der Partikelgröße. Bitte hier klicken , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Discussion

Ein gekoppelt Bild CFD-Methode wurde in dieser Studie vorgestellt, die die bildbasierte Modellentwicklung, Qualitäts Vermaschung, Strömungssimulation und magnetische Partikelverfolgung eingebaut. Mehrere Software-Module wurden zu diesem Zweck implementiert, die Funktionen der Segmentierung von medizinischen Bildern enthalten, Rekonstruktion / Verzahnung von anatomisch genaue Atemwegsmodelle und Flusspartikelsimulationen. Unter Verwendung dieser numerischen Methode, Aufführungen von drei intranasal Übermittlungsprotokolle wurden getestet und verglichen. Im Vergleich zu in - vitro - Versuchen ist dieses Verfahren effizienter in Kosten und Zeit; wodurch eine Vielzahl von numerischen Tests können die optimale Übermittlungsprotokoll ^25,26 zu identifizieren , durchgeführt werden. Insbesondere erzeugt das gekoppelte Bild CFD-Methode detaillierte Informationen über das Verhalten und die Schicksale der Wirkstoffpartikel, wodurch tiefe Einblicke bietet einen Arzneimittelverlust in der vorderen Nase bei der Verringerung und Medikamentendosierungen auf das Ziel zu. Weiterhin ist die gekoppelte Bild CFDVerfahren in dieser Studie entwickelt wurden, können leicht für die intranasale Arzneimittel Lieferung in andere Regionen wie NNH ²⁴ modifiziert werden. Ähnliche Verfahren können, wie in dem Protokoll mit Ausnahme der folgenden beiden Verfahren erläutert folgen. (1) Die Region von Interesse, die in 2.1.3 vorgegeben wurde sollte auf die Sinus geändert werden, die durch nach dem Protokoll 1.4 erreicht werden kann. (2) Der Bereich der Magnetkonfiguration und Kraft brauchen für Sinus Arzneimittelabgabe angepasst werden. Der Weg eines Arzneimittelpartikel aus dem Nasenloch zum Sinus ist dramatisch verschieden von dem von dem Nasenloch zum olfaktorischen. Das Magnetfeld entsprechend modifiziert werden sollte, so dass die Partikel geführt werden kann vordefinierten Pfaden zu folgen. Diese Aufgabe kann durch folgende Protokoll 3.2.1 erreicht werden.

Es gibt zwei kritische Schritte, um die Geruchsarzneimittelabgabe mit diesem Bild-CFD-Verfahren bei der Modellierung. Erstens, die Entwicklung eines bildbasierten Nasenmodell, das akzeptabel ist strömungspartikelSimulationsSoftware(ZB fliessend und COMSOL) bleibt nach wie vor eine Herausforderung. Es dauerte mehr als 60 Stunden die Oberflächengeometrie des laufenden Nase Modell (Protokoll 1.3) zu rekonstruieren. Zweitens Simulationsergebnisse zeigen, dass die magnetischen Teilchen Magnetfeld und Partikelfreisetzung Position sehr empfindlich sind; umfangreiche Tests von Magnet Layout ist erforderlich, bevor die optimale Liefer Design (Protokoll 3.2.3 und 3.3.2) zu erreichen.

Alle drei Drug-Delivery-Protokolle wurden vorhergesagt verbesserten Geruchs Dosen zu geben; unterschied sich jedoch die Verbesserung der drei Methoden. Die beiden passiven Kontrollprotokolle (vestibulären und tiefe Intubation) erscheinen unzureichend ausreichend CNS Dosen zu erreichen, ohne dass signifikante Medikamentenverluste zu anderen Regionen in der Nase. Auch für die optimale passive-Steuerungsprotokoll (dh tiefe Intubation unter Inhalationsbedingungen), die olfaktorischen Dosierung ist noch zu niedrig (<0,1%) für die Zwecke der Direkt Nase-an-brain Lieferung praktisch zu sein. Aktive Fortsetzungrols von Arzneimittelpartikeln in die Nasenhöhle sind unverzichtbar. Einschränkungen dieser Studie sind die Annahme stationäre Strömungen, starren Atemwegswände, die numerische Modellierung nur, und die Verwendung einer nasalen Geometrie. Daher Ergebnisse dieser Studie kann für inter Variabilität berücksichtigen. Für Arzneimittelabgabe an eine andere Person, die Gestaltung hier vorgeschlagen wird erwartet, dass geringere Leistung haben. Um die optimale Auslieferung an diesem bestimmten Patienten zu erzielen, sollte ein personalisiertes Design formuliert werden auf der Basis der Nasengeometrie des Patienten.

Die vorgeschlagene olfaktorischen Übermittlungsprotokoll hat wichtige Implikationen in direkten Nase-an-Hirn-Drug-Delivery. Standard nasalen Vorrichtungen liefern sehr niedrigen Dosen (<1%) an das Riechfeld , was die Verwendung von vielen neuen gentechnisch hergestellten Arzneimitteln zur Behandlung von ZNS - Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit und Hirntumoren ^1,9 beugt ist. Die vorgeschlagene magnetophoretisches Geruchs Lieferung verspricht zu deliver klinisch signifikante Dosis an das Riechfeld und stellt eine nicht-invasive praktische Methode der Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Dieses Abgabesystem auch zur Abgabe von Arzneimitteln in andere Regionen in die Nase, wie beispielsweise Nasennebenhöhlen, in einem anderen Nasenmodell oder für Arzneimittel mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften leicht angepasst werden kann.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
MIMICS 13	Materialise Inc, Ann Arbor, MI	MR image segmentation
Gambit	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Model development
ANSYS ICEMCFD	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Meshing
ANSYS Fluent	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Fluid and particle simulation
COMSOL Multiphsics	COMSOL Inc, Burlington, MA	Magnetic particle tracing