ボツリヌス毒素Aの注射を超音波誘導：唾液分泌過多を治療する方法

Introduction

流涎症は、脳卒中、脳性麻痺、多発性硬化症、および神経変性疾患¹を含むいくつかの神経学的障害の共通の無効な合併症を表す唾液の過剰な流れです。中等度から重度の流涎症に罹患している患者は、生活の質が損なわれ、多くの場合、皮膚²の誤嚥性肺炎、口腔感染症、虫歯、および浸軟などの相関合併症、悪化しています。様々な治療オプションは、唾液の生産を減少させる目的で、手術からの薬物療法に至るまで、流涎症の治療のために利用可能です。

外科的選択肢は除神経、唾液腺の切除、および唾液の転置またはライゲーションが^3,4ダクト含まれます。しかし、その有効性にもかかわらず、手術は定義により、このような唾液瘻と嚢胞形成、感染症の損失などの潜在的に重篤な有害事象、と侵襲的処置であります味、聴覚、構音障害、および唾液腺の生産³に対する不可逆的影響の損失。また、唾液がプロシージャ^2,5-後2年以上腺の外科的アプローチが原因で再神経支配にのみ一時的効果を有し得ることが観察されています。重度の流涎症のためのより一般的かつ低侵襲性の治療は抗コリン作用特性を持つ全身薬の使用です。しかしながら、抗コリン作動薬の長期使用は、多くの場合、混乱、記憶障害、眠気、尿閉、および麻痺性イレウス^2,5などの全身副作用を伴います。

ボツリヌス毒素毒素（BoNT）唾液注入は、流涎症のための新たな治療の選択肢です。 BoNTはで筋肉の収縮や腺の活動を阻止する、神経筋接合部のシナプス前神経終末からのアセチルコリン放出を停止することができます細菌のボツリヌス菌によって産生される（AからGへの7、）プロテアーゼ、あります交感神経性の副交感神経節後シナプス。 BoNTタイプA（のBoNT-A）およびタイプB（のBoNT-B）は、一般的ジストニアおよび痙縮⁶の治療管理のために使用されます。最近では、大唾液腺内のBoNT注射は、有効性の欠如または重大な副作用^2,7,8の存在による他の医療療法に対する最適以下の応答を伴う重度の流涎症中等度において有用な治療選択肢であることが判明しました。

メジャーとマイナー：ヒト唾液腺には2つのグループに分類されます。大唾液腺は耳下腺のペア、顎下腺のペア、および舌下腺のペアを含みます。小唾液腺は口腔⁹のサブ粘膜内に広がる約1,000の小さな腺で構成されています。唾液の約0.5リットルは、一日あたりの分泌されます。大唾液腺の三対は、以下のようにおよそ分割、唾液産生の90％以上を担っている：20％Fまたは舌下腺⁹のための耳下腺、顎下腺のための65％、5％、。耳下腺は最大のものであり、下顎骨と胸鎖乳突筋との間で、外耳道の下に配置されています。それは咬筋¹⁰の表面には前方に突出します。重要な構造は、顔面神経、外頸動脈、および下顎後静脈、およびいくつかの他の重要な神経血管構造として、グランドを通過するには、腺の近くにあります。顎下腺は、顎下三角形の領域では、二腹筋の前部および後部の腹の間および顎舌骨筋¹¹の後縁の周りに、下顎骨の枝の後ろと下に位置する混合腺です。

BoNT唾液腺注射は不快感および/または経口、TRなどの他の治療と相関全身性副作用を回避する可能性を有する局所治療でありますansdermal、および外科的選択肢。ここで、我々は強く、深刻なの発生を制限しながら、よだれの満足と長期的な減少を得るためのガイダンス（米国）超音波下耳下腺と顎下腺でのBoNT-Aの注射で流涎症を治療するために、簡単に信頼性と再現性のある方法を示し、有害事象。米国の指導の不在下で流涎症でのBoNT注入の有効性に関するデータは、文献¹²に報告されています。しかし、腺とその周囲組織のUS-導かれた識別は、針位置のリアルタイム可視化に伴って、増加した有効性と結果の再現性^7,13につながる有害事象の低減と、より正確な注入を可能にします。

Protocol

ここでは、技術的に神経嚥下障害を有する患者における流涎症の治療のために使用される方法を記載します。我々は以前⁷公開されている有効性の結果、に焦点を当てることはありません。本論文では、結果のセクションでは、我々は、これらの患者は、ボツリヌス毒素で構成され、全人口の代表、と考えられている2014年から2016年に扱わ長期フォローアップと連続して5人の患者（3治療セッション）からのデータを提示しますサンルイジ・ゴンザーガ病院のサービス。プロトコルが承認され、人体実験上のローカル倫理基準委員会のガイドラインに従いました。

1.患者の募集

注：このアプローチの対象患者は、大人のような抗コリン薬などの薬理学的治療への障害や禁忌の歴史を持つ神経学的嚥下障害への二次重度の流涎症に中等度に苦しんでいます。

1. 患者はEXPによって評価されていることを確認BoNT注入前と流涎症の重症度と頻度がよだれ頻度および重症度スケール^（DFSS）14で評価されるerienced神経科医。
   注：DFSSスコアは（4 =常に1 =決して、2 =時折/ない毎日、その日の3 =頻繁/一部、）周波数の和と重症度（1 = droolsがありません、のみ2 =軽度またはであります4 =重度またはよだれ3 =中等度または唇とあごに湿った湿った唇は、サブスコア^14）、手、トレイを、湿潤5 =おびただしいや衣服衣服に延びており、濡れたオブジェクト。サブスコアの両方におけるスコア> 2は、資格のカットオフとして使用されます。
   注：患者および/または介護者が提供する客観的かつ既往のデータに基づいて、神経学者のスコアスケール。また、視覚的アナログ尺度（VAS）は、流涎症に関連する患者の主観的苦痛の評価のために投与しなければなりません。 VASは、と10センチメートル水平線によって表される自己報告尺度であります患者の不快感の一方の端を表す各終わりにtatement（0 = "極度の不快感」への100から="違和感のありません」）。
2. 治療の有効性を評価するための便利なツール（ 図1）のように、のBoNT注射の前に唾液アスピレーター（該当する場合）を介して、毎日唾液願望の数を収集します。
3. 3と6ヶ月の治療後のフォローアップ、1、中にDFSS、毎日の唾液誤嚥性評価と一緒に神経学的評価を繰り返し、または流涎症の再発によると。毎日の願望の数は1ヶ月のフォローアップ評価に比べて50％以上増加すると特に、再治療が考慮されなければなりません。
4. 注射直後手順有害事象（局所疼痛、局所出血、および顔面神経麻痺）を収集します。フォローアップ評価時の治療の有害事象（局所疼痛、顔面神経麻痺、咀嚼弱さ、粘性唾液、口渇）を収集します。

2.手順

1. BoNT-準備
   注：abobotulinumtoxinAは、ボツリヌス菌複合体ヘマグルチニンのA型ボツリヌス毒素です。それは、筋肉内または皮下注射用溶液のための粉末です。
   1. 成人の流涎症の治療のための、abobotulinumtoxinAの250 IU / mLを含む溶液を得るために、注射用の0.9％塩化ナトリウム溶液2mLで500 IU abobotulinumtoxinAを再構成します。
   2. 各顎下腺では50 IUと75 IUをそれぞれの耳下腺に次のように患者あたりabobotulinumtoxinAの250 IUの合計を管理します。このように、薬剤浪費を避けるために、単一バイアルで2人の患者を治療します。
2. 患者の準備
   1. 手順のと治療の潜在的なリスクと利益の適切な説明の後、患者から書面によるインフォームドコンセントを得ます。
   2. 超音波テーブルの上に患者を配置首と仰臥位と可能性を拡張します。
      注：いないすべての神経学的状態は、首の完全な拡張を可能に流涎症につながることを考えてみましょう。
   3. 耳下腺および防腐と顎下腺上の領域で皮膚を消毒します。エチレンクロリドスプレーで各皮膚のアクセス部位を麻酔。
3. 超音波誘導
   注：線形変換器と超音波ガイド下の手順（5から10 MHzの）は、リアルタイムの筋肉、腺、より大きな血管または唾液管の可視化、および他の周囲の構造を得るためには、同様の腺のローカライズに使用されます腺組織内の正しい針位置。
   1. 超音波システムの電源をオンにし、試験を開始し、「開始 - 終了」ボタンを押してください。
   2. （ - 10 MHzの5）高周波プローブを選択するために、「プローブ」ボタンを押してください。
   3. 「患者」ボタンを押して、患者の名前とsurnaを挿入私。
   4. （：「小さな組織」、サブプロトコル：「一般」、 すなわち 、プロトコル）適切なプロトコルおよびサブプロトコルを選択するには、「プロトコル」ボタンを押してください。
   5. 「深」ボタンを押してから5 cmのビューの深さを指定します。
   6. 2センチメートルの最大の詳細を選択するために「フォーカス」ボタンを押してください。
   7. 周囲の組織に比べて均質echotextureと低エコー領域として表示される顎下腺を、可視化するために、二腹筋の前部および後部の腹の間に、下顎の下にトランスデューサーを配置します。
      注：理想的には2つの象限、1頭側と1尾に分かれ顎下腺を考えてみましょう。横針アクセスのための最も広いグランド径を特定します。
   8. 周囲の組織に比べて均質echotextureと低エコー領域として表示されます耳下腺を、可視化するために外耳道以下トランスデューサを配置します。
      NOTE：理想的には4つの象限、2頭側と2尾に分かれ耳下腺を考えてみましょう。外耳道および下顎角、頭蓋部分に1つ、腺（ 補足図 ）の尾の部分で1間の噴射途中のための2つのアクセス部位を特定します。
4. BoNT注射
   注：変換器から針貫通少なくとも0.5 CMに、注射用22 G針を使用してください。針が明るい反響行として表示されるように、変換器は、針に長手方向に配向されなければなりません。針の先端は、神経血管構造の損傷を防止する、目標に向かって進むように、このようにして、軟組織への針の侵入は、処置中に監視することができます。
   1. 顎下腺へのアクセスに最も広い腺径で横型短アクセスアプローチを使用します。
   2. 上部の顎下の象限に25 IUのBoNT-Aを注入します。注入後、少しねを撤回各顎下腺に50 IUの合計25 IUのBoNT-Aを注入し、下顎下の象限に向かって針先の方向をedleと変更。
      注：このようにして、2つの顎下領域（頭蓋および尾）は腺組織内の薬剤の広範な拡散を提供し、注入されます。
   3. 耳下腺注入のための2つのアクセス部位を使用してください。 2は、外耳道および下顎角、腺の頭蓋部分に1つ、腺の尾の部分における1の中間にアクセスし確認します。
   4. 内側頭蓋象限に19 IUのBoNT-A - （腺の頭蓋部分的に）上位アクセスを使用して、18を注入します。注入後、わずか腺の頭蓋一部のサイトを離れることなく、針を撤回し、横方向の頭蓋象限に向かって針の先端の向きを変えます。 19 IUのBoNT-A - 18を注入します。
   5. 19のBoNT-IU - （腺の尾の部分で）下のアクセスを使用して、18を注入中央 - 尾側の象限に。注入後、わずか腺の尾の部分のサイトを離れることなく、針を撤回し、横尾側象限に向かって針の先端の向きを変えます。 19 IUのBoNT-A - 18を注入します。
      注：このように、4耳下腺の領域（内側 - 頭蓋、横頭蓋、内側 - 尾側と横尾）は腺組織内の薬剤の広範な拡散を提供する、75 IUのBoNT-Aの合計を注射します。
   6. 2分 - 各注入の後、任意の1のために、滅菌ガーゼで出血を軽くたたきます。任意の潜在的な有害事象のために1時間後の患者を再評価。痛みを永続化する場合には、非ステロイド性抗炎症薬を投与します。 1ヶ月後のフォローアップ検査をスケジュールします。

Representative Results

US-導かれた注射は、リアルタイムおよび唾液腺中のBoNT投与のための正確な針の可視化を得るための有効な手法です。このアプローチは、長期の有効性および重篤な有害事象が存在しないと、信頼性の流涎症の治療を提供します。確かに、ここで提案されているUS-導かれたアプローチが提供する腺の針の浸透の可視化は重要かつ長期的な成果と大唾液腺内のBoNT-Aの広範囲の管理を可能にします。唾液分泌過多の減少は、容易に（適切な場合）唾液吸引器を通じてDFSSとVASの投与により、毎日の願望の数のコレクションを処理した後のwが1を観察することができます。これらのデータは、迅速なフォローアップ評価を可能にし、再治療の必要性を評価するのに有用です。毎日の願望の数はOに増加すると我々は別のBoNT-注入のための患者をお勧めします前回の注射後に得られた最良の効力の50％のver（治療後約1ヶ月取得）。この技術は、通常6ヶ月の治療期間を可能にし、DFSSで約50％の減少と、重症度及び流涎症の頻度の有意な減少をもたらします。具体的には、DFSS重症度スコアは1.73±1.65の平均1ヶ月治療後のスコアに4.06±0.81の前処理平均スコアから有意な減少を示した、とに3.46±0.75の前処理の平均値から減少DFSSの頻度スコア1.82±0.56の平均1ヶ月の治療後。 VASスコアは8.33±1.10の平均1ヶ月の治療後に3.01±1.21の前処理の平均値から変更されました。最後に、毎日唾液願望の必要性は、4.44±1.43の1ヶ月後処理数に11.90±0.88の前処理数から低下しました。平均では、流涎症改善がinjecti後wは1とすぐに観察することができます （ 図3A、B、C、D）に。

異なる組織の針経路の米国の識別はまた、神経血管構造によって、誤ったターゲットへのBoNT注射針貫通を回避、有害事象における重要な減少を提供します。この技術を用いて観察される最も一般的な有害事象は軽度であり、地元の痛み、口渇、粘性唾液、およびローカル出血^7,13,15を構成されています。

図1： 患者の選択のフローチャートのBoNT-治療のために患者の評価と選択この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

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図2： 耳下腺の超音波注入は、矢印は耳下腺腺組織内に、明るい反響ラインとして見える、針貫通を示しています。単位スケールがcm単位で表されます。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図3：治療前のBoNT-A治療前=評価の臨床転帰;。治療後のポスト=評価1ヶ月。 DA =デイリーあこがれの数。 VAS =視覚的アナログ尺度。頻度および重症度スケールよだれのFS = - 周波数サブスコアを、 SS =よだれ頻度および重症度スケール - 重要度サブスコア。「ブランク>この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

補足図：4異なる腺サイトへの正しい注射のための理想的な注射部位 A）は概略4つの象限に耳下腺の一部門で、2頭側と2尾の表現 、B）顎下腺の概略部門頭蓋1と一つに。二つの異なる腺のサイトへの正しい注射のための尾象限。

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
abobotulinumtoxinA (Dysport)	IpsenBiopharm, Wrexham, UK		Delivered drug
MyLab Twice	Esaote		Ultraonograph
LA523 5–10 MHz	Esaote		Linear transducer