Summary
这里描述了电子缺乏烯烃与乙酸烯丙酯的钌催化烯化反应。通过使用氨基羰基作为引导基团，该外部无氧化剂方案具有高效率和良好的立体选择性和开放的新的合成途径（ Z ， E ） - 丁二烯骨架。
Abstract
通过乙烯基CH键活化，两种烯烃之间的直接交叉耦合代表了合成具有高原子和经济经济性的丁二烯的有效策略。然而，这种功能导向的交叉偶联反应还没有被开发出来，因为在实际应用中仍然有限的导向基团。特别地，通常需要化学计量的氧化剂，产生大量的废物。由于我们对新型1,3-丁二烯合成的兴趣，我们描述了使用乙酸烯丙酯和没有外部氧化剂的电子缺陷烯烃的钌催化烯化反应。选择2-苯基丙烯酰胺和乙酸烯丙酯的反应作为模型反应，在最佳条件下，以80％的分离收率获得所需的二烯产物，具有良好的立体选择性（ Z，E / Z，Z = 88:12）：[ Ru（ p-色胺）Cl 2 ] 2 （3mol％）和AgSbF 6 （20mol％）在DCE中在110℃或16小时。通过优化的催化条件，研究了代表性的α - 和/或β-取代的丙烯酰胺，并且所有反应都是平滑的，而不管脂族或芳族基团。此外，不同的N-取代的丙烯酰胺已被证明是良好的底物。此外，我们检查了不同烯丙基衍生物的反应性，表明醋酸氧化物对金属的螯合对催化过程至关重要。还进行氘标记实验以研究反应机理。仅观察到丙烯酰胺上的Z选择性H / D交换，表明可逆的环金属化事件。此外，在分子间同位素研究中观察到3.2的动力学同位素效应（KIE），表明烯烃CH金属化步骤可能参与速率确定步骤。
Introduction
Butadienes广泛存在，常见于许多天然产物，药物和生物活性分子1 。化学家已经作出了巨大的努力，开发出一种有效的，有选择性的，实用的合成1,3-二丁二烯合成方法2,3 。最近，开发了通过双乙烯基CH键活化的两种烯烃之间的直接交联，代表了具有高原子和逐步经济性的丁二烯的合成的有效策略。其中，钯催化的两种烯烃的交叉偶联引起了很大的关注， 通过烯基 - Pd物种4,5提供（ E，E ） - 配位丁二烯。例如，Liu的研究小组通过烯烃和乙酸烯丙酯的直接交叉偶联来开发Pd催化的丁二烯合成（ 图1 等式3 ） 4 。同时，由于烯烃CH环金属化事件，烯烃之间的官能团导向交叉偶联提供了具有优异（ Z，E ） - 立体选择性的丁二烯，代表了互补方法6 。迄今为止，一些指导小组，如烯醇化酶，酰胺，酯和磷酸酯已被成功地引入烯烃之间的交叉耦合，提供了一系列有价值和功能化的1,3-丁二烯。然而，有针对性的交叉偶联反应尚未得到发展，因为在实际应用中仍然有限的导向基团。特别地，通常需要化学计量的氧化剂以维持催化循环，这产生大量的有机和无机废物。使用富电子烯烃作为偶合配体的实例非常有限。
醋酸烯丙酯及其衍生物已经深入我在有机转化中被研究为强力的烯丙基化和烯化试剂，包括催化交叉偶联，富含电子的芳烃的Friedel-Crafts烯丙基化和电子缺乏的芳烃的催化CH活化（ 图1和方程1 ） 7 。最近，Loh集团开发了电子缺乏烯烃与乙酸烯丙酯的铑（III）催化CH烯丙基化，形成1,4-二烯（ 图1和方程2 ） 8 。同时，Kanai组通过使用Co（III）催化剂9报道了与烯丙醇的脱水直接CH烯丙基化。有趣的是，Snaddon及其同事们公开了一种新型的基于非催化剂的非对称α-烯丙基酯10的合作催化方法。最近，Ackermann集团报道了几个新的相关例子g便宜的Fe，Co和Mn催化剂11 。这些报告在烯丙基化和烯化反应中取得突破，但双键迁移和区域选择性差，通常是不可避免的，不易控制。因此，开发更有效和选择性的乙酸烯丙酯的反应模式来构建有价值的分子仍然是非常需要的。由于我们对通过 CH烯化的新型1,3-丁二烯合成的兴趣，我们假设可以将乙酸烯丙酯引入到电子缺陷烯烃的定向烯丙基化中，首先递送1,4-二烯。然后，在CC双键7的迁移异构化之后可以形成更多的热力学稳定的1,3-丁二烯，形成不能通过使用富电子的烯烃例如丙烯的交联而获得的二烯产物作为偶联配体6 。在这里，我们报告了廉价的Ru（III）催化的烯烃CH键烯烃n的丙烯酰胺与烯丙基乙酸酯在没有任何氧化剂的情况下，这为开创（ Z，E ） - 丁二烯（ 图1和方程4 ） 13创造了新的合成途径。
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Protocol
注意：使用前请咨询所有相关材料安全数据表（MSDS）。所有交叉偶联反应应在密封氩气氛（1大气压）下在小瓶中进行。
丙烯酰胺与乙酸烯丙酯的合成制备丁二烯
- 在120℃的烘箱中用兼容的磁力搅拌棒将螺旋盖小瓶（8mL）干燥2小时以上。使用前，将惰性气体吹入冷热瓶至室温。
- 使用分析天平，称量3.7mg（〜3mol％，〜0.005mmol）[Ru（ p-色胺）Cl 2 ] 2 （棕色粉末）和13.7mg（20mol％，0.04mmol）AgSbF 6 （白色固体）加入到上述反应小瓶中。
注意：由于这是一种新的方法，所以交叉耦合反应已经进行了小规模的验证，以减少废物形成。 AgSbF 6用作可以提取氯化物以产生a的添加剂用于亲电CH键活化的阳离子钌络合物13 。还测试了其它银盐，例如Ag 2 CO 3 ，但没有检测到产物。催化剂（[Ru（ 对 -异氰酸酯）Cl 2 ] 2 ）的重量不是很准确，在3.4-3.9mg的范围内。 - 向反应瓶中加入1 mL干燥的1,2-二氯乙烷。
注意：溶剂的量是柔性的 - 1mL的1,2-二氯乙烷刚好足以满足交叉偶联反应的体积的最小要求。但是，对于该刻度尺的反应，还可以使用更多（〜0.1mL）的溶剂。 1,2-二氯乙烷在使用前在3-分子筛上干燥。 - 使用分析天平，并向上述反应小瓶中加入丙烯酰胺（0.2mmol，1.0当量;固体或油）。
- 使用微量注射器向上述反应小瓶中加入43μL（0.4mmol，2.0当量）乙酸烯丙酯（无色液体）。
- 用氩气轻轻吹入反应瓶，并尽快用兼容的螺帽盖住小瓶。
注意：由于惰性气氛对于交叉耦合反应至关重要，瓶子应尽快用螺帽盖住。最好在手套箱中执行上述协议。 - 将反应混合物在室温下再搅拌5分钟。
- 将反应瓶在油浴中加热至110℃，同时搅拌16-18小时。
注意：通常，颜色变为深红色是ind反应正在发生。 - 冷却小瓶后，使用乙酸乙酯：石油醚（2:1或1:3）混合物作为溶剂，开发薄层色谱（TLC）板，通过将混合物与丙烯酰胺标准物进行比较来监测反应进程。
注意：根据起始材料的性质，反应可能无法完成。产品和原料的典型R f值在0.3-0.7的范围内。已经观察到丙烯酰胺原料比丁二烯产物低的流动点。 - 将粗产物溶解在最少的DCM中，并将其装载到用石油醚润湿的硅胶柱上。 通过柱色谱法使用乙酸乙酯：石油醚（1:100至1:4）的混合物作为洗脱剂分离交叉偶联产物。
- 在单独的烧瓶中收集洗脱液，在旋转蒸发器上蒸发溶剂，d将其置于高真空下至少2小时。
- 通过NMR光谱法获得约20-50mg的产物进行表征。
注意：反应完成后，反应混合物应直接用于柱层析纯化。
二烯酰胺的表征
- 使用1 H和13 C NMR光谱鉴定和评估最终产物的纯度14 。通常，羰基碳的化学位移在13 C NMR谱上出现在170ppm附近。丁二烯官能团的三个sp 2质子由6.0和5.6ppm附近的特征峰表示。
- 使用红外光谱14鉴定二烯产物的特征羰基和CC双键峰。
- 确定产品的分子质量，并进一步验证身份，分辨率质谱（HRMS） 14 。
- 确定固体产品的熔点14 。
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Representative Results
我们的努力集中在从丙烯酰胺和乙酸烯丙酯制备1,3-丁二烯。
表1说明了使用[Ru（β-异氰酸酯）Cl 2 ] 2作为催化剂的条件优化，包括各种添加剂和溶剂的筛选。在筛选出一系列有代表性的溶剂后，我们很高兴地发现，产物产率显着提高到80％，选择性好（ Z，E / Z，Z = 88:12）。通过NOESY NMR分析证实了顺式结构，表明酰胺基团在催化循环中指导CC键形成步骤。通过1 H NMR的积分测定Z，E / Z，Z比。当反应在1,2-二氯乙烷中进行时，只有微量的烯丙基化产物4a （ 3a /
在表2中 ，通过在乙酸烯丙酯2a的存在下将各种丙烯酰胺进行优化的条件来研究反应的范围。获得了良好的收率，具有良好的区域选择性和（ Z，E / Z，Z ）选择性。如表2所示，不同的N-取代的丙烯酰胺1也与乙酸烯丙酯反应良好，得到具有良好立体选择性（ Z，E / Z，Z至88:12）（ 3a-3f ）的所需1,3-丁二烯， 。当如在3a的合成中所述，在克标尺上进行时，这种交叉偶联反应也进行顺利，显示了该方法的鲁棒性。还测试了次级和初级酰胺，但没有一种提供烯化或烯丙基化产物。在丙烯酰胺的α-位上苯环的失配对反应的影响有限。分离出所需产物，产率为67％，具有优异的区域选择性（ 3g / 4g = 97:3），但立体选择性略有下降（ Z，E / Z，Z = 83:17）。尽管当引入吸电子基团时，产物产率降低（ 表 2,3h-j ），但Br，F或Me等有价值的官能团可以很好的耐受。更大的芳环，例如萘取代的丙烯酰胺，也提供了良好的结果（ 表 2，3k ）。其他烷基，如苄基和己基束缚底物，也反应良好，具有良好的区域选择性和Z / E选择性（ 表2，3 -o ）。 α ， β-二取代丙烯酰胺1的反应性也是amined。具有环戊烯基单元的丙烯酰胺1反应良好，但烯丙基化产物4p显着增加。有趣的是，嵌入环己烯基部分的丙烯酰胺表现出优异的区域和立体选择性，形成微量的1,4-二烯4q 。
在表3中 ，检查了不同烯丙基衍生物的反应性。还检查了支链烯丙基乙酸酯。 α-或β-取代的烯丙基乙酸酯对于交叉偶联是完全惰性的，而γ-取代的烯丙基乙酸酯仅提供痕量产物。还测试了其它烯丙基羧酸酯，例如己酸烯丙酯2b ，甲基丙烯酸烯丙酯2c ，苯氧基乙酸烯丙酯2d和3,3,3-三氟丙酸烯丙酯2e ，与乙酸烯丙酯2a相比显示出降低的反应性2f对于烯化和烯丙基化更不活泼，仅产生24％的产物。值得注意的是，烯丙基碘2g对丙烯酰胺没有显示任何反应性，这表明乙酸氧化物对金属的螯合在催化过程中是至关重要的。
此外，为了研究反应机理，进行了两次氘标记实验（ 图2 ）。如果丙烯酰胺1g在没有乙酸烯丙酯的乙酸-d 4 （10.0当量）的存在下进行标准催化体系，则阳离子钌物质在丙烯酰胺上导致Z选择性H / D交换;未观察到E-选择性H / D交换，从而表明可逆的环金属化事件6,7 ， 8 。此外，在分子间同位素研究中观察到k H / k D = 3.2的动力学同位素效应（KIE），表明烯烃CH键金属化步骤可能参与速率确定步骤6 。
表1：催化条件的优化。
表2：不同取代的丙烯酰胺的范围。
表3：不同烯丙基衍生物的范围。
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图1 ：通过烯丙基衍生物的CH活化的过渡金属催化的烯化和烯丙基化。 请点击此处查看此图的较大版本。
图2： 氘标记实验。 请点击此处查看此图的较大版本。
图3 ：该催化烯烃的建议机理通货膨胀。 请点击此处查看此图的较大版本。
图4 ： （ 2Z ， 4E ）-2-甲基-1-（吡咯烷-1-基）六-4,4-二烯-1-酮（3a）的 1 H NMR和 13 C NMR光谱 。该化合物通过上述一般方法制备，得到黄色油状物（28.6mg，收率= 80％）。 1 H NMR（500MHz，CDCl 3 ）：δ6.00-5.87（m，2H），5.76-5.66（m，1H），3.54（t， J = 7.0,2H），3.33（t， J = 2H），1.93（s，3H），1.92-1.88（m，4H），1.74（d， J = 7.0Hz，3H）。 13 3 ）：δ170.46,132.11,130.79,128.11,127.62,47.21,45.05,25.92,24.52,19.92,18.22。 HR-MS（ESI）：对C 11 H 17 NO：[M + H] + 180.1383计算的m / z，实测值：180.1388。 FTIR（KBr，cm -1 ）：ν3819,3709,3627,3565,2924,1733,1652,1615,1558,1455。最终产物的Z / E比可以通过1 H NMR的积分异构体上的烯属质子。 请点击此处查看此图的较大版本。
图5 ： （ 2Z ，4 < 1）的1 H NMR和 13 C NMR光谱 E ）-2-苯基-1-（吡咯烷-1-基）六-4,4-二烯-1-酮（3g）。该化合物通过上述通用方法制备，得到黄色固体（32.3mg，收率= 67％）。 1 H NMR（500MHz，CDCl 3 ）：δ7.41-7.21（m，5H），6.58（d， J = 11.0Hz，1H），6.26-6.17（m，1H），6.02-5.93（m，1H） ，3.67（t， J = 7.0Hz，2H），3.20（t， J = 7.0Hz，2H），1.82-1.95（m，7H）。 13 C NMR（125MHz，CDCl 3 ）：δ168.48,136.28,135.83,134.19,128.78,128.16,127.70,127.26,125.40,47.23,45.18,25.85,24.58,18.61。 HR-MS（ESI）：m / z计算值C 16 H 19 NO [M + H] + 242.1539，实测值：242.1531。 FTIR（KBr，cm -1 ）：ν3851,3367,3627,3565,2924,1732,1633,1429,966,694。熔点：82-83℃。最终产物的Z / E比可以通过将烯属质子整合在异构体上，通过1 H NMR计算。f =“http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/55766/55766fig5large.jpg”target =“_ blank”>请点击此处查看此图的较大版本。
图6 ： （ E ） - （2-（丙-1-烯-1-基）环己-1-烯-1-基）（吡咯烷-1-基）甲酮（3q）的 1 H NMR和 13 C NMR光谱 ）。该化合物通过上述通用方法制备，得到黄色油状物（25.4mg，收率= 58％）。 1 H NMR（500MHz，CDCl 3 ）δ5.98（d， J = 15.5Hz，1H），5.72-5.58（m，1H），3.47（t， J = 6.5Hz，2H），3.22（t， J = 6.5Hz，2H），2.18-2.09（m，4H），1.86-1.79（m，4H），1.67（d， J = 6.5Hz，3H），1.59（brs，4H）。 13 3 ）：δ170.53,131.25,129.92,128.58,124.04,46.18,43.99,25.76,24.89,23.58,23.37,21.20,21.17,17.53。 HR-MS（ESI）：对C 14 H 21 NO [M + H] +计算的m / z：220.1696，实测值：220.1694。 FTIR（KBr，cm -1 ）：ν3742,3674,3646,3565,2933,1683,1634,1557,1505,1435。最终产物的Z / E比可以通过1 H NMR的积分异构体上的烯属质子。 请点击此处查看此图的较大版本。
图7：（ 2Z，4E ）-2-苯基-1-（吡咯烷-1-基）己-2,4-d的 NOESY NMR分析ien-1-one（3g）。
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Discussion
[Ru（ p-异氰酸酯）Cl 2 ] 2是一种便宜，易于使用的空气稳定且高活性的Ru基催化剂，具有优异的官能团耐受性，可在温和的反应条件下有效运行，得到CH / CH偶联丁二烯产物。使用银盐AgSbF 6作为可以抽出[Ru（ p-色胺）Cl 2 ] 2的氯化物以产生用于以下CH键活化的阳离子钌络合物的添加剂。然而，只有α取代和α，β-二取代的丙烯酰胺适合于这种交叉偶联反应。我们还测试了一些其他丙烯酰胺，如初级甲基丙烯酰胺和N-苄基甲基丙烯酰胺，但是它们都没有输送产品。此外，即使在升高的温度下， β-取代的丙烯酰胺如巴豆酰胺和没有任何取代基的普通丙烯酰胺也不表现出任何反应性。此外，烯丙基泰特被证明是最好的合作伙伴。我们只证明反应可以扩大到克标度（0.5g的1a ），62％的分离产率和良好的立体选择性（ Z，Z / Z，E = 87/13）。反应可以更大规模地进行。
在这些机械研究和以前的报告的基础上，我们提出了一个可能的机制（ 图3 ）。首先，从[RuCl 2 （ p-氰基）] 2生成活性阳离子钌络合物I。然后，通过亲电子型环化反应发生乙酸辅助的可逆CH键活化，形成中间体II 。随后的协调和乙酸烯丙酯的迁移插入提供了七元Ru（II）物质IV 。由于酰胺基团的配位可以通过构象r阻止苄基氢原子的合成酐消除发生以下β-氧化物消除是容易的，产生烯丙基化产物4并再生活性Ru（II）络合物I。借助于活性[Ru]物质，通过双键的迁移异构化形成热力学更稳定的产物的最终丁二烯。
尽管描述的合成以及偶联反应方案是直接的，但是这里列出了一些关键步骤。使用新购买或正确储存的AgSbF 6 ，因为它是吸湿性的。在惰性气氛下储存[Ru（ p-异氰酸酯）Cl 2 ] 2 。使用新鲜蒸馏的乙酸烯丙酯并将其储存在惰性气氛下。新鲜制备丙烯酰胺并将其储存在惰性气氛下。使用高纯度的干燥1,2-二氯乙烷，并在惰性气氛下将其储存在3分子筛上。干所有的玻璃器皿我n在120℃的烘箱中超过2小时，并在使用前在惰性气氛下冷却。在惰性气氛下进行交叉耦合;氩是最好的选择。
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Disclosures
我们感谢中国国家自然科学基金（NSFC）（编号21502037,21373073和21672048），浙江省自然科学基金（ZJNSF）（No.LY15B020008），PCSIRT（IRT 1231）和杭州师范大学资助。 GZ承认中国浙江省钱江奖学金。
Acknowledgments
作者没有什么可以披露的。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Allyl Acetate | TCI | A0020 | >98.0%(GC), 25 mL package |
| Dichloro(p-cymene)ruthenium(II) dimer | TCI | D2751 | >95.0%(T), 5 g package |
| Silver hexafluoroantimonate | TCI | S0463 | >97.0%(T), 5 g package |
| 1,2-Dichloroethane | TCI | D0364 | >99.5%(GC), 500 g package |
| Rotavapor | EYELA | N-1200A | Use to dry solvent |
| Silica gel | Merck | 107734 | Silica gel 60 (0.063-0.2 mm), for column chromatoraphy |
References
- Negishi, E., et al. Recent Advances in Efficient and Selective Synthesis of Di-, Tri-, and Tetrasubstituted Alkenes via Pd-Catalyzed Alkenylation-Carbonyl Olefination Synergy. Acc Chem Res. 41 (11), 1474-1485 (2008).
- Maryanoff, B. E., Reitz, A. B. The Wittig olefination reaction and modifications involving phosphoryl-stabilized carbanions. Stereochemistry, mechanism, and selected synthetic aspects. Chem Rev. 89 (4), 863-927 (1989).
- Stille, J. K. The Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organotin Reagents with Organic Electrophiles. Angew Chem Int Ed. 25 (6), 508-524 (1986).
- Zhang, Y., Cui, Z., Li, Z., Liu, Z. Q. Pd(II)-Catalyzed Dehydrogenative Olefination of Vinylic C-H Bonds with Allylic Esters: General and Selective Access to Linear 1,3-Butadienes. Org Lett. 14 (7), 1838-1841 (2012).
- Shang, X., Liu, Z. Q. Transition metal-catalyzed Cvinyl-Cvinyl bond formation via double Cvinyl-H bond activation. Chem Soc Rev. 42 (8), 3253-3260 (2013).
- Hu, X. H., Yang, X. F., Loh, T. P. Selective Alkenylation and Hydroalkenylation of Enol Phosphates through Direct C-H Functionalization. Angew Chem Int Ed. 54 (51), 15535-15539 (2015).
- Kong, L., et al. Cobalt (III)-Catalyzed C-C Coupling of Arenes with 7-Oxabenzonorbornadiene and 2-Vinyloxirane via C-H Activation. Org Lett. 18 (15), 3802-3805 (2016).
- Feng, C., Feng, D., Loh, T. P. Rhodium (III)-catalyzed C-H allylation of electron-deficient alkenes with allyl acetates. Chem Commun. 51 (2), 342-345 (2015).
- Suzuki, Y., et al. Dehydrative Direct C-H Allylation with Allylic Alcohols under [Cp*CoIII] Catalysis. Angew Chem Int Ed. 54 (34), 9944-9947 (2015).
- Schwarz, K. J., Amos, J. L., Klein, J. C., Do, D. T., Snaddon, T. N. Uniting C1-Ammonium Enolates and Transition Metal Electrophiles via Cooperative Catalysis: The Direct Asymmetric α-Allylation of Aryl Acetic Acid Esters. J Am Chem Soc. 138 (16), 5214-5217 (2016).
- Zell, D., Bu, Q., Feldt, M., Ackermann, L. Mild C-H/C-C Activation by Z-Selective Cobalt Catalysis. Angew Chem Int Ed. 55 (26), 7408-7412 (2016).
- Li, J., et al. N-Acyl Amino Acid Ligands for Ruthenium(II)-Catalyzed meta-C-H tert-Alkylation with Removable Auxiliaries. J Am Chem Soc. 137 (43), 13894-13901 (2015).
- Li, F., Yu, C., Zhang, J., Zhong, G. Olefination of Electron-Deficient Alkenes with Allyl Acetate: Stereo- and Regioselective Access to (2Z,4E)-Dienamides. Org Lett. 18 (18), 4582-4585 (2016).
- Lehman, J. W. The student's lab companion: laboratory techniques for organic chemistry: standard scale and microscale. , Pearson College Div. (2008).
