Summary
يتم استخدام بطارية محوسبة المصادق عليها من الاختبارات العصبية النفسية والعصبية لدراسة تأثيرات ميكروبيولوجية على الجهاز العصبي المركزي من المخدرات وضعت حديثا في المرحلة المبكرة من تطور. وللتدليل على بطارية اختبار، موصوفة بالآثار الحادة ميكاميلاميني وعكس هذه الآثار قبل سنتين مؤثر المخدرات.
Abstract
تحقق تأثيرات ميكروبيولوجية المحتملة في مرحلة مبكرة من بحوث المخدرات الجهاز العصبي المركزي (CNS) يمكن أن توفر معلومات قيمة لمواصلة تطوير مركبات جديدة. بطارية محوسب ودقيق المصادق عليها من الاختبارات العصبية النفسية والعصبية قد ثبت أن تكون حساسة للكشف عن الآثار الناجمة عن المخدرات من المركبات الجديدة والقائمة متعددة. بطارية اختبار يغطي المجالات الجهاز العصبي المركزي الرئيسي، الذي أظهرت الاستجابة لآثار المخدرات ويمكن إدارته مرارا وتكرارا بعد إدارة المخدرات لتوصيف الشخصية تركيز-تأثير المخدرات.
الاختبارات القياسية في البطارية هي حركة العين ساككاديك، السعي لتحقيق سلاسة حركة العين، مقياس التناظرية البصرية بوودلي (VAS)، السندات و Lader خدمات القيمة المضافة، التأثير في الجسم، التكيف، التعلم اللفظي البصري، وتتبع كمية المخ (qEEG). بطارية اختبار غير التكيفية في الطبيعة، يعني أنها يمكن أن تتألف وتعديلها مع الاختبارات يصلح للتحقيق في فئات محددة من المخدرات، أو مستقبلات محددة حتى.
تظهر آثار المخدرات اتروبين جديدة مصممة ليكون لها نتائج المحترفين المعرفي كان صعباً. نموذج التحدي الدوائية أداة لإثبات المبكر للصيدلة. هنا، يتم استخدام دواء يتم تسويقه للحث على أعراض المرض تشبه مؤقتة وعكسها في مواضيع صحية، عبر إليه دوائية المتعلقة بهذا المرض التي استهدفت كإشارة للمجمع الجديد. ونفذ بطارية اختبار للتحقيق في إمكانية ميكاميلاميني خصم مستقبلات النيكوتين لاستخدامها كنموذج تحدي لخلل اتروبين، كما رأينا في اضطرابات الأعصاب.
تفاقم العشرات بطريقة تعتمد جرعة على التعلم اللفظي البصرية (ففلت؛ واختبار لقدرات التعلم والذاكرة) والاختبار تتبع التكيفية (مقياس للتحكم فيسوموتور والاستثارة)، على وجه الخصوص، أظهرت أن بطارية اختبار حساس لعرض التأثير ميكروبيولوجية الحاد بعد الإدارة اتروبين لمكافحة المخدرات.
Introduction
كما تتزايد باطراد على مدى القرن الماضي وانتشار الإصابة بأمراض المخ الشيخوخة، مثل الخرف وغيرها من عمليات الأعصاب، تنمو مع البشرية العمر المتوقع. في موازاة ذلك، ولتوسيع نطاق استحداث أدوية جديدة لعلاج هذه الأمراض. ومع ذلك، تفشل العديد من العقاقير الجديدة التي تهدف إلى أن تكون نشطة في الجهاز العصبي المركزي للوصول إلى السوق نظراً لعدم وجود آثار المركزية أو الآثار الجانبية غير المرغوب فيها في مراحل لاحقة من المخدرات التنمية1. في المرحلة التقليدية هي الدراسات 1 الأهداف للحصول على معلومات بشأن الدوائية، فتفيد بأن جسم الإنسان على المخدرات (على سبيل المثال بواسطة التاييض)، فضلا عن السلامة وقابلية التحمل للدواء الجديد. أوائل دليلاً على تأثير ميكروبيولوجية (أثر المخدرات على الجسم)، ومع ذلك، قد تكون أكثر أهمية في القرارات المتعلقة بالمضي قدما في تطوير مجمع جديد السريرية وقد تساعد على تجنب القرارات الخاطئة مع العواقب في وقت لاحق مراحل عملية التنمية2.
في العقدين الماضيين، والمركز لبحوث المخدرات البشرية (تشدر) وضعت بطارية اختبار محوسبة للقياسات العصبية والعصبية الحساسة لتأثيرات الجهاز العصبي المركزي للمخدرات. يتم استخدام هذه البطارية اختبار مرارا وتكرارا على مدار اليوم لقياس تأثيرات ميكروبيولوجية مجمع جديد. يوفر بذلك دليل على قدرة هذا العقار على الأثر المنشود، اختراق حاجز الدم في الدماغ، وأدخل في الدماغ، أو عدمه3. أيضا، نتائج اختبار البطارية يمكن تقديم معلومات عن إليه العمل المركب حسب الاختبارات الفردية تتوافق مع مجالات محددة CNS المراعية للمخدرات. على سبيل المثال، إذا كان ينظر إلى آثار المخدرات الجديدة في متاهة التعلم اختبار، واختبار للذاكرة العاملة visuospatial، قد يشير هذا إلى أن المخدرات يعمل على مستقبلات في أجزاء من المخ المشاركة في الذاكرة العاملة فيسوسباتيال. وبالإضافة إلى ذلك، يتم استخدام بطارية اختبار للشاشة للجهاز العصبي المركزي والآثار الجانبية للمركبات التي لم تصمم للعمل في الجهاز العصبي المركزي والتي يحتاج فيها تنشيط الجهاز العصبي المركزي استبعاد.
بطارية اختبار تتكون من عدد كبير من الاختبارات المعرفية والعصبية، التي ثبت أن تكون حساسة للكشف عن تأثيرات ميكروبيولوجية للجهاز العصبي المركزي المخدرات النشط3،4،،من56. بطارية اختبار الأساسية تضم ستة مجالات العصبية: الأداء التنفيذي الانتباه، الذاكرة، أداء فيسوموتور أو التنسيق، المهارات الحركية وآثار المخدرات ذاتية. الاختبارات الأساسية: حركة العين ساككاديك7والسعي نحو سلس العين حركة8، "فاس بوودلي"9، السندات و Lader خدمات القيمة المضافة10، التأثير في الجسم، وتتبع التكيفية11، التعلم اللفظي البصري12و qEEG، التي وتغطي المجالات المعرفية والعصبية الرئيسية المذكورة سابقا. وقد أظهرت هذه الاختبارات لتكون قادرة على قياس التغيرات في وظائف الجهاز العصبي المركزي نتيجة للإدارة عدة أنواع وفئات من الأدوية (انظر أدناه). يمكن أن تدار البطارية مرارا وتكرارا (تصل إلى 12 مرة وبعد إدارة المخدرات) بسبب الوقت الإدارة مجموع 30 دقيقة، هو أمر أساسي لتميز الشخصية تركيز-تأثير المخدرات. ويمكن توسيع البطارية اختبار وتعديلها مع اختبارات مختلفة تناسب للتحقيق في فئات محددة من المخدرات، أو مستقبلات محددة حتى. وقد تم التحقق من صحة اختبار البطارية في مجموعة واسعة من الأدوية التي تعمل على أنظمة مختلفة من الجهاز العصبي المركزي (مثل البنزوديازيبينات، أنتيبسيتشوتيكس، الإيثانول، والقنب12،،من1314،15 ،16،17،،من1819،،من2021) لتكون قادرة على إثبات موثوق بها ذات الصلة بالمخدرات آثار الجهاز العصبي المركزي.
بينما الآخر محوسب اختبار البطاريات موجودة (رد على سبيل المثال في اجيرهازي et al. 22 وقنديل et al. 23)، وعلى نطاق واسع تستخدم في التجارب السريرية، بطارية الاختبار المبينة في هذه الورقة التي تبرز كما أنها لا تشمل فقط الاختبارات العصبية مثل ففلت وفاس، ولكن أيضا قياسات العصبية (مثل EEG، حركة العين اختبارات)، وبذلك يجمع بين الجوانب المختلفة للدماغ يعمل ببطارية اختبار واحد، وأفضل مما يعكس طبيعة السلوك المعرفي المتعدد الوسائط. وعلاوة على ذلك، كما هو المحوسبة بطارية اختبار، يتم إنشاء نتائج الاختبار إلكترونيا. هذه النتائج في قيم النتيجة هي نفسها عند استخدامه في مختلف الدراسات البحثية المختلفة من الموظفين، مما يسمح لتوحيد النتائج، فضلا عن القيم التي هي أقل عرضه للخطأ مقارنة بسجل باليد. ملفات نتائج يمكن تحميلها بسهولة في أنظمة قواعد البيانات الإلكترونية، ويمكن استخدامها لتوليد تقارير مؤقتة من تأثيرات ميكروبيولوجية أدوية جديدة خلال يوم واحد.
وهناك فئة واحدة على الأقل للمخدرات حيث تم إثبات المبكر للتأثير الدوائي في الدماغ أمرا صعباً؛ المخدرات اتروبين (برو). أستيل من العصبية الرئيسية للجهاز العصبي المركزي وقد ثبت أن تلعب دوراً أساسيا في الإدراك، على وجه التحديد في عمليات مثل التعلم والذاكرة24،25. ونتيجة لذلك، يتم الإشارة إلى الخلل اتروبين تكمن وراء عمليات الأعصاب مثل مرض الزهايمر26. مركبات جديدة تهدف إلى تعزيز الأداء المعرفي، مثل المستقبلات المسكارينيه والنيكوتين يضع محددة، ندخل الآن الدراسات السريرية.
عادة ما يتم تنفيذ دراسات المرحلة المبكرة في مواضيع صحية، وغالباً من الشباب الذين يؤدون يخرجهم المستوى عادي، أنه من الصعب للدراسة أو حتى تظهر دليلاً على تأثير ميكروبيولوجية مخدرات جديدة تهدف إلى معالجة التدهور المعرفي في المرضى الذين يعانون من مرض الدماغ.
ولذلك وضعت مجموعتنا أداة يمكن استخدامها لإثبات إثبات المبكر للصيدلة دواء جديد: نموذج التحدي الدوائي. يتم استخدام المخدرات تمت الموافقة عليها بالفعل ويجري تسويقها للحث على أعراض المرض تشبه مؤقتة وعكسها في مواضيع صحية، عبر إليه دوائية المتعلقة بهذا المرض التي استهدفت كإشارة للمجمع الجديد. في معظم الحالات هذا التأثير هو آثار الجانبية غير المرغوب فيها المخدرات، الناتجة عن تنشيط مستقبلات في موقع مختلف في جسم الإنسان بالمقارنة مع الموقع حيث المخدرات يهدف إلى العمل. على سبيل المثال، يستخدم لعلاج الغثيان والقيء بسبب دوار الحركة سكوبولامين خصم مستقبلات أستيل المسكارينيه. الآثار الجانبية الناجمة عن استعداء مستقبلات أستيل المسكارينيه في الدماغ هي الآثار المضادة المعرفي مثل انخفاض الانتباه والذاكرة يشبه العجز ينظر في مرض الزهايمر27.
حيث يتم استخدام سكوبولامين كنموذج تحدي أستيل المسكارينيه لحمل مثل مرض الزهايمر، ومؤقتة حتى الآن، وضعت الأثر المعرفي في مواضيع صحية27، تشدر والتحقق من صحة نموذج تحدي دوائية مع ميكاميلاميني. ميكاميلاميني هو أستيل النيكوتين غير تنافسية مستقبلات خصم28 الذي يؤدي إلى اختلال وظيفي اتروبين، أي، العجز المعرفي عابرة، في صحة الشباب الذكور29،30.
ما ورد أعلاه المذكورة قد استخدمت بطارية اختبار المحوسبة للتحقيق في إمكانية مستويات الجرعات المختلفة من ميكاميلاميني لإظهار الآثار على الاختبارات العصبية والمعرفية. كان من المتوقع أنه مع زيادة الجرعة، ستزيد أيضا آثار على الاختبارات المختلفة. في وقت لاحق هذه الآثار كانت تتصل بتركيزات البلازما المخدرات، أسفر عن آثار تركيز البلازما (الحرائك الدوائية ميكروبيولوجية) علاقة ميكاميلاميني29.
تم اختيار الاختبارات أدرجت في تصميم هذه الدراسة استناداً إلى الآثار المتوقعة معروفة من الأدب، وآلية عمل ميكاميلاميني على مستقبلات النيكوتين الدوائية:
اختبار تتبع التكيف:
هذه مهمة السعي إلى تتبع، لقياس التنسيق فيسوموتور وعناية مستمرة. دائرة الأبعاد المعروفة يتحرك عشوائياً حول شاشة. يجب أن يحاول هذا الموضوع تبقى نقطة داخل الدائرة تتحرك بالتشغيل جويستيك. في حالة نجاح هذا الجهد، تزيد من سرعة دائرة تتحرك. على العكس من ذلك، يتناقص السرعة إذا كان اختبار هذا الموضوع لا يمكن الحفاظ على نقطة داخل الدائرة. وعلى النقيض من أساليب تتبع غير التكيفية، وهذا يؤدي إلى تحدي المستمر وتكييف فردي طوال فترة الإجراءات. وقد وضعته اختبار تتبع التكيف المستخدمة هوبز & وستروت، وفقا لمواصفات بورلاند ونيكولسون11.
السعي نحو سلس واختبارات حركة العين ساككاديك:
استخدام جهاز كمبيوتر لقياس حركات العين ساككاديك والسعي نحو سلس ووصفت أصلاً بباله et al. 7، والسعي نحو سلس قبل بيتينكور et al. 8، وقد صودق على نطاق واسع في تشدر حسب ستيفينينك فإن et al. 19 , 20 , 21 الموضوع مطلوب لتتبع مصدر ضوء مع العينين، الذي يتحرك أفقياً على شاشة على مسافة 58 سم. مصدر الضوء يتحرك باستمرار لقياس تحقيق سلاسة ويقفز من جنبا إلى جنب لقياس حركات العين ساككاديك.
فاس:
أجرى تقييم ذاتي مشاعر اليقظة، والمزاج، والهدوء باستخدام مجموعة من خطوط التناظرية البصرية 16 كما وصفها نوريس (1971)، و السندات و Lader10. عشرات التناظرية البصرية تعتمد على قدرة المواضيع على التحديد الكمي لشبه دولة ذاتية. خطوط التناظرية بصرية تتكون من أجزاء الخط 10 سم. ويرد هذا الموضوع مع خطوط 16, 1 في كل مرة، على شاشة الكمبيوتر. اثنين من المعارضين للكلمات في طرفي الخط، تمثل الدول في الاعتبار (مثلاً، سعيد – حزين، متوترة – استرخاء) ترد. المواضيع وضع علامة على نقطة على السطر الذي يمثل أفضل دولته الذاتية المقابلة لحالة اختبار. والنتيجة على مسافة (مم) محسوبة من وضع علامة على الخط.
التأثير في الجسم:
يتم استخدام سلسلة منشؤها الجهد، التي أدمجت في الكمبيوتر بطارية اختبار، لقياس الاستقرار الوضعي في طائرة واحدة في حين يقف هذا الموضوع لا يزال مع عيون مغلقة (الموصوفة في دي هاس et al. 12).
ففلت:
ففلت كلمة التعلم والذاكرة اختبار، المبين بمزيد من التفصيل في دي هاس et al. 12 ترد المواضيع مع سلسلة من الكلمات 30، واحداً تلو الآخر على شاشة الكمبيوتر. العبارة تحتاج إلى وضوحاً وتذكرت. هناك ثلاث محاكمات الاستدعاء الفوري، أحد تأخير المحاكمة استدعاء الحرة (أي، دون عرض الكلمات بعد حوالي 20 دقيقة) ومحاكمة اعتراف.
دراسة معمقة من العقاقير-EEG:
لدراسة معمقة من العقاقير القياسية-التخطيط الدماغي، تقتصر أقطاب ليؤدي ميدساجيتال (Fz، و تشيكوسلوفاكيا، و الإصابات الرياضية و أوقية) وقطبين لتسجيل حركات العين (كانتي الخارجي)، وقطب أرض وضع سم 2 أعلاه ناسيون. التغيرات في السعة لنطاقات التردد التالي كمياً بتحليل الطيف (أي، تحويل فورييه السريع): ß-باند (13.5-35 هرتز) و γ-الفرقة (35-48.9 هرتز), α-باند (7.5-13.5 هرتز) و θ-وعصابات δ (7.5 هرتز أو أقل).
Protocol
وأقر كل دراسة مستقلة باستخدام بطارية اختبار هذا لجان الأخلاقيات المستقل، إلا وهي أما 'الأخلاقيات الطبية اللجنة من"المركز الطبي الجامعي في ليدن"'، ليدن، هولندا، أو ' Stichting بيورديلينج عتيق بيوميديش أونديرزوك، أسن، هولندا.
1. تقييمات بطارية اختبار المحوسبة
ملاحظة: ينبغي أن تنفذ البطارية الاختبار تحت ظروف خاضعة للرقابة (مثلاًوكثافة الضوء، درجة حرارة الغرفة، والضوضاء الخلفية) للتقليل من تأثير العوامل الخارجية على النتائج في هذا الموضوع. ينبغي أن تدار الاختبارات التي يمكن تنفيذها بشكل متكرر مرة واحدة على الأقل قبل إدارة المخدرات بمثابة خط الأساس. ويوفر الجدول للمواد لمحة عامة عن المواد والمعدات لاختبار البطارية.
- اختبار تتبع التكيف
- التبديل على قوة الكمبيوتر بطارية اختبار وتشغيل على الكمبيوتر والشاشات.
- مقعد هذا الموضوع أمام شاشة الكمبيوتر (الموضوع) وعصا التحكم.
- الاختيار الذي هو اليد المفضلة لهذا الموضوع وضبط المقود تبعاً لذلك.
- الإيعاز إلى موضوع عقد الجويستيك كقلم، مع الذراع يستريح في الجدول.
- بدء تشغيل البرنامج النصي الاختبار عن طريق البرنامج المثبت.
- ملء التفاصيل المطلوبة مثل هذا الموضوع، ودراسة عدد.
- تنفيذ الاختبار بواسطة النقر فوق 'ابدأ' على شاشة الاختبار ومساعد.
- مراقبة أداء هذا الموضوع على شاشة الاختبار ومساعد وتشجيع هذا الموضوع أن تبقى الدائرة حول النقطة إذا كان هذا الموضوع لا يمكن أن تتجاوز صعوبة عامل 2.
- حركة العين ساككاديك واختبار السعي نحو سلس
ملاحظة: يجب إرفاق أقطاب حركة العين إلى المواقع المحددة في البروتوكول دراسة سريرية استناداً إلى نظام "الاتحاد الدولي لجمعيات" 10-20 للمخ والأعصاب السريرية.- تحديد كانتوس الخارجي من العين اليمنى (أي، الزاوية في نهاية الشق الخارجي بين الجفون).
- كرر هذا الإجراء للعين اليسرى.
- تحديد مكان للقطب الأرضي سم 2 أعلاه ناسيون (أي، جذر الآنف).
- دقة فرك مواقع أقطاب العين باستخدام جلد القطن المسحة التطهير جل لقياس bioelectrical (راجع الخطوة 3.1) إنقاص مقاومة الجلد، واستخدام عصا القطن-لفافة ورقية.
- يجب الحرص على عدم كشط الجلد، ولكن لا تفرك منخفض جداً. مسح بعيداً هلام المتبقية مع شاش.
- تطبيق ثلاثة أقطاب كهربائية ذاتية اللصق في المواقع المعدة.
- توصيل الأسلاك لأقطاب العين. ضع يدك خلف اضغط الزر القطب للحيلولة دون دفع إلى الجلد.
- توجيه الأسلاك على طول الأذنين على الكتف للموضوع للحيلولة دون الأسلاك معلقة أمام الأعين.
- قم بتوصيل الأسلاك الثلاثة في عداد مقاومة القطب.
- فحص مقاومة على الشاشة: إذا كانت المقاومة kΩ ما يزيد على 5، التحقق من جودة القطب-المرفق.
- الاتصال الموضوع نظام قياس حركة العين بتوصيل جميع أقطاب تيليفيكتور وقم بتوصيل كبل مكبر للصوت.
- الإيعاز إلى هذا الموضوع وضع رأسه على مسند الرأس والاسترخاء ومتابعة الضوء على الشاشة عن طريق تحريك العينين، وعدم تحريك الرأس.
- بدء تشغيل البرنامج النصي الاختبار عن طريق البرنامج المثبت. ملء التفاصيل المطلوبة مثل هذا الموضوع، ودراسة عدد.
- بدء تشغيل الاختبار عن طريق الضغط على مفتاح المسافة بناء على تعليمات 'انتقال' على شاشة الاختبار ومساعد.
- خدمات القيمة المضافة بوند و Lader
- الإيعاز إلى هذا الموضوع إلى نقاط كيف أنهم يشعرون حاليا باستخدام الماوس لوضع علامة على الخط التناظرية المرئية المعروضة على الشاشة.
- الإيعاز إلى هذا الموضوع أن تشكل النقاط الأكثر تطرفاً في الخط الإحساس الأكثر تطرفاً التي يمكن تخيلها.
- بدء تشغيل البرنامج النصي الاختبار عن طريق البرنامج المثبت. ملء التفاصيل المطلوبة مثل هذا الموضوع، ودراسة عدد.
- الإيعاز إلى هذا الموضوع لبدء الاختبار بالنقر فوق الماوس.
- التأثير في الجسم
ملاحظة: المواضيع ينبغي أن ارتداء أحذية مسطحة أثناء هذا الاختبار. يتم عرض أية تعليمات أو غيرها من المحفزات على شاشة الكمبيوتر.- طرح هذا الموضوع على الوقوف أمام الكمبيوتر، مع مسافة بين القدمين حوالي 10 سم، والأسلحة معلقة جنبا إلى جنب مع الجسم.
- إرفاق السلسلة التي تنبع من الجهد المضمنة في الكمبيوتر بطارية اختبار على وسطه للمتطوعين (مثلاًأو حزام أو السراويل) باستخدام القصاصة في نهاية السلسلة.
- ضبط ارتفاع الجدول مع الكمبيوتر على أنه حتى السلسلة الأفقي؛ الحد أقصى لانحراف ° 5 مقبول. طرح هذا الموضوع لإغلاق العينين له أو لها.
- بدء تشغيل البرنامج النصي الاختبار عن طريق البرنامج المثبت. ملء التفاصيل المطلوبة مثل هذا الموضوع، ودراسة عدد.
- بدء الاختبار بالنقر فوق '"بدء هيئة التأثير أخذ العينات الدورة"' على شاشة الكمبيوتر للمساعد الاختبار.
- ففلت
ملاحظة: المتطوعين غير مسموح بكتابة الكلمات في أي وقت أثناء إجراء الاختبار كاملة.- الإيعاز إلى هذا الموضوع أن أثناء العرض (مرئي) التلقائي التالية من الكلمات، هذا الموضوع ينبغي أن اسم العبارة عندما تظهر وتذكرها، وأن في نهاية القائمة، كل الكلمات التي يتم التذكير بأن يسمى، كل كلمة مرة واحدة فقط.
- بدء تشغيل البرنامج النصي الاختبار عن طريق البرنامج المثبت. ملء التفاصيل المطلوبة مثل هذا الموضوع، ودراسة عدد.
- الإيعاز إلى هذا الموضوع لقراءة التعليمات الخطية المعروضة على الشاشة.
- أقول هذا الموضوع أن يبدأ الاختبار عند هذا الموضوع يقوم بالضغط على مفتاح المسافة.
- تسجيل الكلمات استذكر (تصحيح، غير صحيحة، والكلمات المذكورة عدة مرات) بالنقر فوق الكلمات استذكر على شاشة الاختبار ومساعد.
- دراسة معمقة من العقاقير-EEG
ملاحظة: ينبغي أن ترفق الأقطاب المواقع المحددة في البروتوكول، ومواقع تستند إلى النظام 10-20 من "الاتحاد الدولي لجمعيات" للمخ والأعصاب السريرية.- قياس وتحديد الموقع الدقيق لأقطاب كهربائية على الرأس للموضوع.
- دقة فرك الموقع باستخدام عصا القطن المسحة والجلد التطهير جل لإنقاص مقاومة الجلد. يجب الحرص على عدم كشط الجلد، ولكن لا تفرك منخفض جداً.
- تقف وراء هذا الموضوع وإرفاق أقطاب كهربائية إلى مواقع المطهرة. العمل من الخلف إلى الأمام.
- وضع الغطاء القطب من خلال المربع مع لصق ومسح ما تبقى بعيداً بضرب الحد الأقصى على طول حافة المربع.
ملاحظة: يجب ملء الغطاء تماما، لكن لا محمل بشكل زائد مع لصق. - اضغط مسرى على تطهير الموقع بنشر الشعر فروة الرأس إذا لزم الأمر. الدفع الكهربائي على الجلد وكن حذراً من أن الشعر أقل قدر ممكن من تحت مسرى.
- وضع السلك الكهربائي على الكتف للموضوع في اللفة في هذا الموضوع.
- استخدام قطعة صغيرة من الشعر لإصلاح مسرى باللصق (الذي يظهر من فتح الغطاء الكهربائي)، وهي قطعة إضافية من الشعر (في زاوية اليمنى بقطعة أخرى) مع بعض لصق لمواصلة إصلاح الكهربائي للجلد.
- التحقق من ما إذا كانت ممانعات القطب أدناه 5 kΩ وتعديل إذا لزم الأمر.
- استخدام الشريط لحزمة الأسلاك وأن ثبت حزمة للملابس لهذا الموضوع.
- إرفاق الأسلاك الكهربائي بمعدات تسجيل.
- افتح برنامج التخطيط الدماغي على جهاز الكمبيوتر.
- الإيعاز إلى هذا الموضوع الاسترخاء وإلى عدم التحرك أو الكلام لفترة القياس.
- الإيعاز إلى هذا الموضوع نغمض أعيننا في هذا الموضوع.
- بدء تشغيل البرنامج النصي الاختبار عن طريق البرنامج المثبت.
| التقييم | المجال | الوصف | قيم نتائج | تفاصيل | ||
| اختبار تتبع التكيف | التنسيق تجري والحركية، واليقظة | دائرة يتحرك عشوائياً حول شاشة الكمبيوتر. يجب أن يحاول هذا الموضوع تبقى نقطة داخل الدائرة تتحرك بالتشغيل جويستيك. في حالة نجاح هذا الجهد، تزيد من سرعة دائرة تتحرك. يتم تقليل السرعة إذا كان اختبار هذا الموضوع لا يمكن الحفاظ على نقطة داخل الدائرة. | النسبة المئوية للوقت بشكل صحيح تعقب | إدارة الوقت: 4 دقائق | ||
| اختبار حركة العين ساككاديك | حركات العين ساككاديك | الموضوع مطلوب لتتبع مصدر ضوء مع إلا العينين، الذي يتحرك أفقياً على شاشة على مسافة 58 سم. مصدر الضوء ينتقل من جانب إلى جانب لقياس حركات العين ساككاديك. | النسبة المئوية للوقت العيون في هذا الموضوع في السعي إلى سلسة من الهدف، لكل سرعة التحفيز وكل تردد التحفيز | إدارة الوقت: 2 دقيقة. | ||
| اختبار السعي نحو سلس | السعي نحو سلس | الموضوع مطلوب لتتبع مصدر ضوء مع إلا العينين، الذي يتحرك أفقياً على شاشة على مسافة 58 سم. مصدر الضوء يتحرك باستمرار لقياس للسعي نحو سلس. | السرعة القصوى (درجة/ثانية)، وقت رد الفعل (s)، القفز الحجم (deg)، وتحسب لكل حركة العين ساككاديك انحراف ساككاديك الأولية (deg) وعدم دقة (%) | إدارة الوقت: 2 دقيقة. | ||
| اختبار التأثير في الجسم | مراقبة الوضعي في طائرة واحدة | ويطلب هذا الموضوع يقف ساكنا، مع عيون مغلقة بينما يعلق على المقياس عن طريق حبل. ينبغي أن تكون القدمين جزء 10 سم تقريبا واليدين في وضع مريح جنبا إلى جنب مع الجسم. | حركة أنتيرو الخلفي في مم | إدارة الوقت: 2 دقيقة. | ||
| جداول التماثلية البصرية (ب ول) | تقييم ذاتي لليقظة، والمزاج، والهدوء | يطلب من مواضيع تبين كيف يشعرون فيما يتعلق بدولة معينة عن طريق النقر على سطر من 100 مم، محاط باثنين من الصفات المتقابلة (مثل النعاس-مستيقظا). الاختبار يتكون من 16 بندا (أي خطوط). | يتم قياس كافة نقاط مم، ابتداء من الخط على الجانب الأيسر للنقطة التي يتقاطع فيها علامة ينتجها هذا الموضوع مع الخط. النتيجة تمثل الصفة على الجانب الأيمن من الخط (مثل وضع علامة على أعلى درجة على مقياس مستيقظا--النعاس ويشير إلى أن هذا الموضوع يشعر درووسير). يتم حسابها عشرات المركب للمجالات الثلاثة: نقاط مركب لليقظة يتألف من تسع عشرات، مزاج خمسة، والهدوء من اثنين. | إدارة الوقت: 2 دقيقة. | ||
| اختبار التعلم اللفظي البصري | التعلم وقصيرة وطويلة الأجل الذاكرة، استرداد | يتم عرض المواضيع عبارة 30 في ثلاث محاكمات كلمة على التوالي، أي كلمة التعلم اختبار. وينتهي كل محاكمة أذكر حرة عبارة قدم (الفوري أذكر-اختبار لتحديد شراء وتجميع للمعلومات). حوالي 30 دقيقة بعد بدء المحاكمة الأولى، وهو طلب هذا الموضوع أن أذكر العديد من الكلمات بقدر الإمكان (تأخير يذكر-هذا اختبار تدابير الاسترداد نشطة من الذاكرة على المدى الطويل). فورا بعد ذلك، هذا الموضوع يخضع لاختبار ذاكرة اعتراف، الذي يتألف من 15 قدم الكلمات و 15 'ديستراكتورس' (تأخر الاعتراف باختبار ذاكرة التخزين). | وتسجل كل محاكمة عدد الصحيح، ومجموع عدد غير صحيحة ومجموع عدد إجمالي للزوجي. للاعتراف بالمحاكمة، تسجل الرقم الصحيح، ومجموع العدد الكلي غير صحيحة ووقت رد الفعل (والتنمية المستدامة RT). | إدارة الوقت: 10 دقائق | ||
| دراسة معمقة من العقاقير-EEG | الكمية، الدماغي EEG-النشاط | مواضيع يطلب الاسترخاء واعتماداً على الاحتفاظ ببروتوكول عيونهم فتح أو إغلاق. | لكل الرصاص (الرصاص أمامي: أمامي (Fz)-الوسطى (تشيكوسلوفاكيا)، تؤدي المركزية : تشيكوسلوفاكيا-الجدارية (Pz)، يؤدي الجدارية : Pz-القفوية (أوقية))، يتم إجراء تحليل تحويل فورييه السريع للحصول على مجموع ستريك في دلتا-(2-4 هرتز)، ثيتا (7، 4-5 هرتز)، ألفا (7.5-13.5 هرتز)، بيتا (13.5-35 هرتز)، وغاما-نطاقات التردد (35-48.9 هرتز) | إدارة الوقت: 4 دقائق | ||
الجدول 1: وصف وتفاصيل التقييمات. وصف للخصائص المحددة للاختبارات الفردية، بما في ذلك وصف للمجال الذي يتم اختباره ووقت الإدارة ومتغيرات النتائج المحددة.
Representative Results
تقييمات بطارية اختبار المحوسبة إنشاء ملفات بيانات موحدة والإلكترونية. انظر الجدول 1 لتفاصيل على قيم نتائج كل اختبار.
بطارية اختبار يستخدم في المقام الأول في المرحلة المبكرة من العقاقير السريرية دراسات التحقيق آثار مركبات جديدة بالمقارنة مع الغفل (غير نشط) أو المخدرات أساسا للمقارنة (نشط). ولذلك، ينبغي النظر عامل 'العلاج' في التحليل الإحصائي للبيانات. ينبغي إجراء تقييم لجرعة الأولى (أي، خال من المخدرات) لغالبية الاختبارات المستخدمة في البروتوكول، لتكون بمثابة بيانات خط الأساس. ففلت يمكن أن يتم فقط في جرعة بعد انتهاء الوقت-نقطة واحدة (غالباً عند الوقت نقطة حيث أعلى التركيز للمخدرات)، دون قياس الجرعة السابقة، وآثار التعلم والتدخل في عملية التعلم للجرعة ما قبل وما بعد جرعة وتستخدم قوائم الكلمات مختلفة. وكما معظم التجارب متعددة المؤداة مرات بعد إدارة المخدرات لتحديد خصائص التشكيل الجانبي المرة من آثار المخدرات، ينبغي النظر تأثير الوقت في التحليل الإحصائي للبيانات.
في البروتوكول هنا، تم تحليل نتائج الاختبار بتحليل نموذج مختلط من التباين المشترك (ANCOVA) مع الموضوع والموضوع بمعالجة هذا الموضوع بالوقت كآثار عشوائية؛ والعلاج وفترة الدراسة، والعلاج بالوقت كالآثار الثابتة. واتخذ خط متوسط القيمة لكل اختبار ككل، كما أجريت قياسات أساسية مرتين للحيلولة دون فقدان بيانات خط الأساس إذا كان أحد التقييمات أثبتت أنها غير كافية. قبل تنفيذ نموذج مختلط، تم تفتيش البيانات للحياة الطبيعية للتوزيع عن طريق قطع س س. إذا لزم الأمر، ستكون البيانات تحويل السجل ضمان التوزيع العادي. ويتم التحليل استخدام نهج الوسائل (LSM) الأقل التربيعية، حيث كل معاملة في التحليل تقديراً للمتوسط يحسب بالنموذج (أيLSM). LSM أنه ليس نفس متوسط البيانات الخام للعلاج ووقع تصحيحًا لخط الأساس، وحسب النموذج تقدير القيم المفقودة وتدرج في التحليل.
ويرد التحليل في LSM والرسوم البيانية التي تستند إلى التقديرات للتحليل، وتختلف عن متوسط الرسوم البيانية استناداً إلى التشكيل الجانبي وقت البيانات الخام. كما لم تكن دراسة قياس مستويات المعيشة الانحرافات المعيارية، تتم الرسوم البيانية مع أشرطة الخطأ فاصل الثقة 95%. لتجنب الازدحام في الرسم البياني، ترد أشرطة الخطأ فقط من العلاج مع أعلى قيمة والمعاملة مع أدنى قيمة تظهر أسفل.
تأثيرات ميكروبيولوجية الحادة جرعة واحدة عن طريق الفم هيدروكلوريد ميكاميلاميني في 10 ملغ و 20 ملغ، جرعة 15 دقيقة من 0.5 ملغ هيدروبروميد سكوبولامين، والوهمي مزدوجة (عن طريق الفم والحقن الوريدي) مبينة في الشكل 1 (تغيير من الأساس LSM الرسم البياني). كما يتم تنفيذ ففلت فقط مرة واحدة بعد انتهاء الجرعة، تظهر البيانات ففلت بطريقة ارسم مربع تقليدية، مع صناديق مختلفة للعلاج (انظر الشكل 2).
البروتوكول، المذكورة في هذه الورقة جزء من دراسة أوسع الموصوفة في الكتابات المنشورة29،30 وصحافة في نشر الكتاب. النتائج المذكورة أدناه مثال عن نتائج الاختبارات المحوسبة البطارية اثنين، في 12 الشباب الذكور الأصحاء، في تصميم أكثر من الصليب رباعية. لمزيد من التفاصيل عن الدراسة، الرجاء راجع باكمان et al. 30
كما هو متوقع، الأداء على اختبار تتبع التكيفية (النسبة المئوية تعقبها بشكل صحيح) تأثر سلبا بإدارة الخصوم اتروبين ميكاميلاميني وسكوبولامين. كلا ميكاميلاميني ملغ 20 والعلاجات سكوبولامين 0.5 ملغ تدهور كبير نقاط مقارنة مع الغفل الإدارة. كان تأثير العلاج الشامل و = (3,33) 43.25، ف < 0.0001، كان الفارق 20 ملغ يقدر ميكاميلاميني-2.06% تتبع بشكل صحيح (فاصل الثقة 95%:-3.97،-0.15) مع ف = 0.0355 والفرق سكوبولامين المقدرة وكان-10.4% تتبع بشكل صحيح (فاصل الثقة 95%:-12.4،-8.39) مع ف < 0.0001.
عندما ننظر إلى ففلت، التي تديرها مرة واحدة بعد انتهاء الجرعة ح +3.5 للاعتراف بالمحاكمات، والمحاكمات الاستدعاء الفوري وح + 5 لتأخر جميع العلاجات التي يسببها أداء الأكثر فقراً (أيأقل الكلمات تذكرت) في المحاكمة الثالثة للاستدعاء الفوري ونذكر تأخر المحاكمة (كان أثر المعالجة الشاملة و = (3,33) 15.17، ف < 0.0001 للمحاكمة الاستدعاء الفوري الثالث وو = 9.98 (3,34)، ف < 0.0001 لاستدعاء تأخير المحاكمة). وأظهرت مستويات الجرعة اثنين من ميكاميلاميني جرعة المتصلة بتأثير في ذلك جرعة 20 ملغ أظهرت انخفاضا أكبر في إجمالي عدد صحيح وذكر مقارنة مع الغفل عما كانت الجرعة 10 مغ مقارنة مع الغفل. للمحاكمة الاستدعاء الفوري الثالث، النتائج: في المتوسط-2.7 عبارة (فاصل الثقة 95%:-5.1،-0.3)، ف = 0.0286 للإدارة ميكاميلاميني 10 ملغ، وفي المتوسط-3.6 عبارة (CI 95%:-5.9،-1.4)، ف = 0.0025 ل 20 ملغ ميكاميلاميني الإدارة. للمحاكمة، ونذكر تأخر النتائج: في المتوسط-3.1 عبارة (فاصل الثقة 95%:-5.8،-0.4)، p = 0.0259 للإدارة ميكاميلاميني 10 ملغ، وفي المتوسط-3.8 عبارة (فاصل الثقة 95%:-6.4،-1.2)، ف = 0.0051 لإدارة ميكاميلاميني 20 ملغ. إدارة سكوبولامين 0.5 ملغ أظهرت الآثار السلبية حتى أقوى على تذكر كلمة: في المتوسط-7.7 عبارة (فاصل الثقة 95%:-10.1،-5.4)، ف < 0.0001 للمحاكمة الثالثة الاستدعاء الفوري والمتوسط-7.1 عبارة (الثقة 95% [فاصلة]:-9.8،-4.5)، ف < 0.0001 للمحاكمة نذكر تأخر، وكل شيء بالمقارنة مع الغفل.
ومن المعروف إدارة سكوبولامين في مواضيع صحية للحث على آثار سلبية كبيرة على نتائج الاختبارات المعرفية، كما وصفت على سبيل المثال في دراسة كبيرة في 90 الأصحاء الذكور6. وتظهر النتائج الموصوفة أعلاه أن الاختبارات المحوسبة البطارية أيضا قادرة على إظهار هذا الأثر المعرفي لمكافحة كبيرة سكوبولامين 0.5 ملغ تدار عن طريق الوريد. وفيما يتعلق بإدارة ميكاميلاميني، الأدب تقارير أن الجرعات المنخفضة ليصل إلى 20 ملغ الحث على آثار سلبية على الاختبار المعرفي نتائج31،،من3233، على الرغم من أن الأثر الفعلي هو أصغر بكثير مقارنة أثر سكوبولامين30الذي يتضح أيضا من النتائج في هذا البروتوكول.
تظهر هذه النتائج أن الاختبارات من بطارية اختبار المحوسبة حساسة لإظهار تأثيرات ميكروبيولوجية الحادة بعد الإدارات واحد من الأدوية المضادة للالكوليني التحقيق. الاختبارات يمكن التفريق بين إدارة الغفل، والمخدرات، وأكثر الأهم من ذلك، يمكن التمييز بين سكوبولامين خصم المسكارينيه وميكاميلاميني خصم النيكوتين. وتظهر هذه الآثار مرارا وتكرارا في اختبارات متعددة، يتضح من النتائج الإحصائية والرسوم البيانية متشابهة مع نتائج الاختبارات (البيانات المعروضة في باكمان et al. 30).
رقم 1: تأثير الغفل، ميكاميلاميني 10 مجم و 20 مجم عن طريق الفم والحقن الوريدي 0.5 ملغ سكوبولامين على اختبار تتبع التكيفية في 12 من الذكور الشباب الأصحاء. دورة الوقت يعني القيم (والتنمية المستدامة لدرجات أعلى وأدنى) لاختبار تتبع التكيفية، تقاس في نقاط زمنية متعددة بعد الدواء (عند t = 0)، تغيير من بيانات خط الأساس ل 12 من الرجال الأصحاء. النسبة المئوية لتتبع بشكل صحيح عرضت على المحور الصادي، يرد الجرعة بعد انتهاء الوقت-نقطة على محور س، مع ضعف الغفل (عن طريق الفم والحقن الوريدي) النتائج (دائرة رمادية)، 10 ملغ ميكاميلاميني النتائج (أرجواني مربعة)، ونتائج ميكاميلاميني 20 ملغ (الأخضر مثلثات) و 0.5 ملغ السكوبولامين (الماس الأزرق). وقد تم تعديل هذا الرقم من باكمان et al. 30 الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
رقم 2: تأثير الغفل، ميكاميلاميني 10 مجم و 20 مجم عن طريق الفم والحقن الوريدي 0.5 ملغ سكوبولامين على اختبار التعلم اللفظي البصري في 12 من الذكور الشباب الأصحاء. نتائج بوكسبلوت ففلت تأخير الاعتراف بمحاكمة (الشكل على اليسار) ومحاكمة الاستدعاء الفوري الثالث، مع العدد من الكلمات بشكل صحيح متذكر على المحور الصادي والعلاج على المحور س، 12 من الرجال الأصحاء. يظهر تأثير العلاج الشامل في الركن الأيسر السفلي، فيصور قيم تناقضات الفردية من العلاج مقارنة مع الغفل بالوسائل على العلامات النجمية (*). ويمثل المتوسط بخط أسود سميك في المربع. ويمثل المتوسط الأحمر وأنا '. الدوائر الرمادية تمثل نقاط البيانات الفعلية (أي، الملاحظات). وقد تم تعديل هذا الرقم من باكمان et al. 30 الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
Discussion
دليلاً على تأثير ميكروبيولوجية أساسي في تطوير العقاقير المرحلة المبكرة، فإنه يستحق أن الخطوة التالية لإدخال دواء جديد بإعداد أكبر من المرضى34. في حالة المخدرات وضعت لتكون نشطة في الجهاز العصبي المركزي من المهم خاصة لإظهار الآثار التي تشير إلى اختراق حاجز الدم في الدماغ35. على الرغم من أنه غالباً ما يتم اختيار ثقب قطني بعد تلقي موضوع المخدرات كوكيل لاختراق حاجز الدم في الدماغ، أسلوب الغازية ومرهقة، وعلاوة على ذلك، وجود المخدرات في السائل الدماغي النخاعي (CSF) لا يساوي التنشيط المخدرات ملزمة لأن الهدف (ق) في الدماغ.
المرحلة الأولى هي الدراسات عادة الدراسات البيانات الكثيفة، مع وجود مجموعات متعددة من التقييمات في خلافة الوثيق، لتحديد خصائص التشكيل الجانبي الحرائك الدوائية وميكروبيولوجية لدواء جديد. المخدرات التي تعمل في الجهاز العصبي المركزي من المحتمل أن تؤثر في أكثر من مجال العصبية و/أو العصبية، كما مستقبلات مختلفة غالباً ما لا تقع فقط في منطقة واحدة من الدماغ. مستقبلات النيكوتين الرئيسية المشاركة في الإدراك ويقع في بريفرونتال، السيارات، وكورتيسيس انتورهينال، ومع أقل كثافة، في سينجولاتي والزمنية القشرة والمهاد و ganglia القاعدية36. وبالإضافة إلى ذلك، غالباً ما منطقة الدماغ واحد متصل بمتعددة أخرى الدماغ مناطق37.
ولذلك، لب بطارية اختبار المحوسبة يتكون من مجموعة من الاختبارات الحساسة، التي يمكن تغيير التكوين (أياختبارات يمكن إضافتها أو إزالتها من البطارية) استناداً إلى آثار الجهاز العصبي المركزي المتوقعة، تعظيم فرص تحقيق نتائج إيجابية. وهذه المرونة تسمح البطارية لتكون مناسبة للاستخدام في دراسات مع أنواع مختلفة من المخدرات، ولكن أيضا في مختلف قطاعات السكان. على سبيل المثال، في دراسة التحقيق دواء جديد في مجموعة صغيرة من 24 مريضا بمرض هنتنغتون (اضطراب حركة الأعصاب)، تم تحديث بطارية اختبار الأساسية تشمل اختبار المهارات الحركية الدقيقة (الإصبع التنصت على الاختبار، حيث في 5 على التوالي محاكمات 10 ق كل، يحتاج مفتاح المسافة يمكن استغلالها بسبابة اليد المهيمنة، في أسرع وقت ممكن)، فضلا عن واحدة من السمات المميزة لمرض هنتنغتون الاضطرابات في المهارات الحركية الدقيقة38. قياس المهارات الحركية الدقيقة لا يتم تضمينه في بطارية اختبار الأساسية، ولكن من الأهمية لدراسة التغيرات المحتملة في المحركات التي تعمل في مرض هنتنغتون. ومع ذلك، الاختبارات الأساسية ظلت مستقرا إلى حد ما مع مرور الوقت، مشيراً إلى حساسية البطارية للآثار لعدد كبير من الأدوية.
ينبغي إبقاء العدد من الاختبارات في البطارية موجزة للسماح لإدارة المخدرات التالية اختبار متعددة، حيث ينبغي التخطيط لدورات الاختبار مثل أن التشكيل الجانبي (المفترضة) الحرائك الدوائية للمخدرات هو تابع عن كثب. وسيؤدي هذا في المعلومات بشأن أثر ميكروبيولوجية تزامنت مع عمليات الحرائك الدوائية مثل الاستيعاب، وتركيز الذروة، والقضاء على المخدرات، والمعلومات التي يمكن أن تكون جنبا إلى جنب في نموذج الحرائك الدوائية ميكروبيولوجية، الذي كان كما وضعت للبروتوكول، المذكورة في هذه الورقة29.
وفي بعض الحالات، الآلية الدقيقة لعمل مجمع للفحص لم يتم حتى الآن تماما فهم من الدراسات في الحيوانات. على مدى العقدين الماضيين قد استخدمت الاختبارات الأساسية من البطارية المحوسبة لتحديد خصائص التشكيل الجانبي للآثار لعدد كبير من مختلف المخدرات الفحص ولكن أيضا مسجلة من الذي يعرف إليه العمل. وادي هذا في قاعدة بيانات ملفات تعريف محددة المخدرات، حيث للعقاقير المختلفة مع نفس إليه العمل، يلاحظ ملامح بطارية اختبار المقارنة3. وهذا يسمح للتشكيل الجانبي لدواء جديد بالمقارنة إلى التشكيلات الجانبية للمركبات التي يعرف إليه العمل، وإذا وجد من تشابه وهذا يمكن أن تعطي فكرة عن إليه العمل في المجمع الفحص. حقيقة أن تم تحديد التشكيلات الجانبية لاختبار المقارنة لمركبات مختلفة مع إليه مماثلة للعمل يوفر دليلاً قويا للحساسية الاختبارات الأساسية للبطارية اختبار لآثار المخدرات الجهاز العصبي المركزي.
احتمال التكرار خلال فترة قصيرة من الوقت الدواء التالي أمر حيوي لنجاح البطارية مثل البطارية اختبار المحوسبة الموصوفة في هذه الورقة. ومع ذلك الجهاز العصبي المركزي يتأثر بالعوامل الداخلية والخارجية على حد سواء، وبالتالي تغيير الموضوع اختبار الأداء39. وهذا يسلط الضوء على أهمية توحيد شروط بيئة الاختبار، إلى جانب عوامل أخرى محددة في هذا الموضوع. المحددة في البروتوكول دراسة الظروف الدقيقة الإبقاء على أثناء تنفيذ الاختبارات وينبغي التمسك بشكل موحد في جميع المواضيع طوال فترة الدراسة. الإضاءة ودرجة حرارة الغرفة يجب أن تبقى ثابتة على مدى فترة الاختبار، ويجب أن تبقى كمية الهاء (الضوضاء، عدة أشخاص في الغرفة أثناء الاختبار، و ما إلى ذلك) إلى الحد أدنى. العوامل الأخرى التي يمكن السيطرة عليها جوانب معينة من نمط حياة المواضيع، مثل الإيقاع الدافيء، والراحة والتعب، تناول نوع معين من الأغذية والمشروبات، واستخدام المواد ذات التأثير النفساني.
أيضا، أنها لحقيقة معروفة أن نتائج اختبار العصبية يمكن أن يتأثر بالممارسة، أو تعلم آثار40، لا سيما الذاكرة اختبارات مثل قصة وكلمة قائمة التعلم41 (مثلاً، اختبار ففلت). ولذلك، اهتماما خاصا في يحال إلى العدد من الدورات التدريبية وتنفيذ الاختبار.
أخرى موحدة، وقد وضعت بطاريات اختبار المحوسبة، وتستخدم على نطاق واسع في تطوير العقاقير، مع تلك الموصوفة في اجيرهازي et al. 22 وقنديل et al. 23 من بين الأكثر استخداماً في التجارب السريرية. وكما ذكر من قبل، بطارية اختبار المحوسبة الموصوفة في الورقة الحالية يختلف عن هذه النظم في هذا ويشمل أيضا قياسات لتقييمات العصبية (مثلاً، بوبيلوميتري، وحركة العين، EEG) عن طريق إضافات سهلة إلى نظام الكمبيوتر، بالإضافة إلى الاختبارات العصبية أكثر تقليدية مثل اختبار ن إلى الوراء (الموصوفة في ألفاريز-جيمينيز et al. 29)-لكن هي غيرها من الأنظمة أجهزة الكمبيوتر المحمولة، مما يجعل الاختبار في مواقع متعددة ممكنة. حاليا لا تتناسب مع تركيب البطارية اختبار المحوسبة وضعتها تشدر لسهولة النقل بين المواقع. وقد تم تصميم نسخة محمولة أكثر (أي، أجهزة الكمبيوتر المحمول) وحاليا يجري التحقق من صحة. وهذا سيسمح للاختبار في التجارب السريرية متعددة المراكز، وربما حتى في المنزل، على سبيل المثال، المرضى الذين يتعذر عليهم زيارة للأبحاث المعهد بسبب مشاكل في التنقل.
البطارية محوسب هو بطارية مرنة، بمعنى أن الاختبارات العصبية أو الفسيولوجية الأخرى التي أظهرت حساسية لآثار المخدرات الجهاز العصبي المركزي يمكن إدراجها في النظام. الأحداث المتعلقة بإمكانات (نظم تخطيط موارد المؤسسات)42 من الأمثلة الأخيرة على هذه العملية: تكتسب نظم تخطيط موارد المؤسسات الاهتمام بالبحوث السريرية، ويتزايد الطلب على إدراج اختبارات قياس مختلف نظم تخطيط موارد المؤسسات في التجارب السريرية. يتم حاليا تنفيذ التحقق الجارية لنظم تخطيط موارد المؤسسات لتنفيذ في بطارية اختبار المحوسبة في تشدر.
وباختصار، صمم بطارية اختبار موحد، المحوسبة تقييمات العصبية والعصبية المبينة في هذه الورقة للتحقيق في تأثيرات ميكروبيولوجية المخدرات الجهاز العصبي المركزي نشطة في تطوير العقاقير في مرحلة مبكرة. وأظهرت الاختبارات الأساسية موثوق بها مرارا وتكرارا أن تكون حساسة لآثار الجهاز العصبي المركزي، مما يشير إلى اختراق حاجز الدم في الدماغ والتنشيط الدوائي من المواقع المستهدفة في الجهاز العصبي المركزي.
Disclosures
الكتاب ليس لها علاقة بالكشف عن.
Acknowledgments
المؤلفين قد لا شكر وتقدير.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer hardware | |||
| Amplicon Impact E70 (=computer) | |||
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| 24 inch widescreen | DELL | U2412M | for subject |
| PS2 Mouse | DELL | for subject | |
| PS2 Keyboard | DELL | for subject | |
| Photocamera | Canon | EOS 1100D | |
| EOS utility program | Canon | N.A. | photocamera software |
| 17 inch computer screen (research assistant) | DELL | 1708FP monitor | for research assistant |
| USB keyboard (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| USB mouse (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer software | |||
| Windows 7 or higher | Microsoft | ||
| E-prime 2.0 | Psychology Software Tools, Inc. (PST) | N.A. | every test has a custom, internally validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes hardware | |||
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | amplifier for EEG electrodes |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | part of the 15LT ampyfier |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | input box for electrodes |
| Electrode Impedance Meter | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | F-EZM5 | |
| A/ D converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | 1401 Mk1 and Mk2 | |
| Gold electrodes | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | Fx-E5GH | EEG electrodes |
| Ambu ECG electrodes | BlueSensor | N-OO-s/25 | Eye electrodes |
| EC2 cream | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | electrode cream |
| Nuprep | Weaver and Company | N.A. | Skin prep gel |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes software | |||
| Grass link 15 software | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | |
| Spike 2 | Cambridge Electronic Design Limited | N.A. | every test has a custom, validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Adaptive tracking materials (hard and software) | |||
| Adaptive tracking joystick | Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft. | N.A. | custom built |
| TrackerUSB | Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK | N.A. | Adaptive tracking software |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bodysway hardware | |||
| Posturograph | Sentech BV | Celesco SP2 -50 | |
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT |
References
- Alavijeh, M. S., Chishty, M., Qaiser, M. Z., Palmer, A. M. Drug metabolism and pharmacokinetics, the blood-brain barrier, and central nervous system drug discovery. NeuroRx. 2 (4), 554-571 (2005).
- Peck, C. C. Postmarketing drug dosage changes. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 12 (5), 425-426 (2003).
- Groeneveld, G. J., Hay, J. L., Van Gerven, J. M. Measuring blood-brain barrier penetration using the NeuroCart, a CNS test battery. Drug Discov Today Technol. 20, 27-34 (2016).
- Zuiker, R. G., et al. NS11821, a partial subtype-selective GABAA agonist, elicits selective effects on the central nervous system in randomized controlled trial with healthy subjects. J Psychopharmacol. 30 (3), 253-262 (2016).
- Chen, X., et al. Pharmacodynamic response profiles of anxiolytic and sedative drugs. Br J Clin Pharmacol. 83 (5), 1028-1038 (2017).
- Liem-Moolenaar, M., et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of central nervous system effects of scopolamine in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 71 (6), 886-898 (2011).
- Baloh, R. W., Sills, A. W., Kumley, W. E., Honrubia, V. Quantitative measurement of saccade amplitude, duration, and velocity. Neurology. 25 (11), 1065-1070 (1975).
- Bittencourt, P. R., Wade, P., Smith, A. T., Richens, A. Benzodiazepines impair smooth pursuit eye movements. Br J Clin Pharmacol. 15 (2), 259-262 (1983).
- Bowdle, T. A., et al. Psychedelic effects of ketamine in healthy volunteers: relationship to steady-state plasma concentrations. Anesthesiology. 88 (1), 82-88 (1998).
- Bond, A., Lader, M. The use of analogue scales in rating subjective feelings. Br J Med Psychol. 47 (3), 211-218 (1974).
- Borland, R. G., Nicholson, A. N. Visual motor co-ordination and dynamic visual acuity. Br J Clin Pharmacol. 18, Suppl 1. 69S-72S (1984).
- de Haas, S. L., et al. The pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of SL65.1498, a GABA-A alpha2,3 selective agonist, in comparison with lorazepam in healthy volunteers. J Psychopharmacol. 23 (6), 625-632 (2009).
- van Steveninck, A. L., et al. The sensitivity of pharmacodynamic tests for the central nervous system effects of drugs on the effects of sleep deprivation. J Psychopharmacol. 13 (1), 10-17 (1999).
- van Steveninck, A. L., et al. Pharmacodynamic interactions of diazepam and intravenous alcohol at pseudo steady state. Psychopharmacology (Berl). 110 (4), 471-478 (1993).
- Zoethout, R. W., Delgado, W. L., Ippel, A. E., Dahan, A., van Gerven, J. M. Functional biomarkers for the acute effects of alcohol on the central nervous system in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 71 (3), 331-350 (2011).
- de Visser, S. J., van der Post, J., Pieters, M. S., Cohen, A. F., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of antipsychotic drugs in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 51 (2), 119-132 (2001).
- Dumont, G. J., de Visser, S. J., Cohen, A. F., van Gerven, J. M., Biomarker Working Group of the German Association for Applied Human, P. Biomarkers for the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 59 (5), 495-510 (2005).
- Zuurman, L., Ippel, A. E., Moin, E., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of cannabis and THC in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 67 (1), 5-21 (2009).
- van Steveninck, A. L., et al. Effects of intravenous temazepam. I. Saccadic eye movements and electroencephalogram after fast and slow infusion to pseudo steady state. Clin Pharmacol Ther. 55 (5), 535-545 (1994).
- van Steveninck, A. L., et al. A comparison of the sensitivities of adaptive tracking, eye movement analysis and visual analog lines to the effects of incremental doses of temazepam in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 50 (2), 172-180 (1991).
- van Steveninck, A. L., et al. Effects of temazepam on saccadic eye movements: concentration-effect relationships in individual volunteers. Clin Pharmacol Ther. 52 (4), 402-408 (1992).
- Egerhazi, A., Berecz, R., Bartok, E., Degrell, I. Automated Neuropsychological Test Battery (CANTAB) in mild cognitive impairment and in Alzheimer's disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 31 (3), 746-751 (2007).
- Underwood, J., et al. Associations between cognitive impairment and patient-reported measures of physical/mental functioning in older people living with HIV. HIV Med. 18 (5), 363-369 (2017).
- Jones, S., Sudweeks, S., Yakel, J. L. Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with function. Trends Neurosci. 22 (12), 555-561 (1999).
- Levin, E. D., McClernon, F. J., Rezvani, A. H. Nicotinic effects on cognitive function: behavioral characterization, pharmacological specification, and anatomic localization. Psychopharmacology (Berl). 184 (3-4), 523-539 (2006).
- Kulshreshtha, A., Piplani, P. Current pharmacotherapy and putative disease-modifying therapy for Alzheimer's disease. Neurol Sci. 37 (9), 1403-1435 (2016).
- Ebert, U., Kirch, W. Scopolamine model of dementia: electroencephalogram findings and cognitive performance. Eur J Clin Invest. 28 (11), 944-949 (1998).
- Webster, J. C., et al. Antagonist activities of mecamylamine and nicotine show reciprocal dependence on beta subunit sequence in the second transmembrane domain. Br J Pharmacol. 127 (6), 1337-1348 (1999).
- Alvarez-Jimenez, R., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral mecamylamine - development of a nicotinic acetylcholine receptor antagonist cognitive challenge test using modelling and simulation. J Psychopharmacol. 31 (2), 192-203 (2017).
- Baakman, A. C., et al. An anti-nicotinic cognitive challenge model using mecamylamine in comparison with the anti-muscarinic cognitive challenge using scopolamine. Br J Clin Pharmacol. , (2017).
- Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Acute nicotinic blockade produces cognitive impairment in normal humans. Psychopharmacology (Berl). 108 (4), 480-484 (1992).
- Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Age-related effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on cognition and behavior. Neuropsychopharmacology. 10 (2), 93-107 (1994).
- Thompson, J. C., Stough, C., Ames, D., Ritchie, C., Nathan, P. J. Effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on inspection time. Psychopharmacology (Berl). 150 (1), 117-119 (2000).
- Miller, R., et al. How modeling and simulation have enhanced decision making in new drug development. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 32 (2), 185-197 (2005).
- Mikitsh, J. L., Chacko, A. M. Pathways for small molecule delivery to the central nervous system across the blood-brain barrier. Perspect Medicin Chem. 6, 11-24 (2014).
- Paterson, D., Nordberg, A. Neuronal nicotinic receptors in the human brain. Prog Neurobiol. 61 (1), 75-111 (2000).
- Li, Y., Richardson, R. M., Ghuman, A. S. Multi-Connection Pattern Analysis: Decoding the representational content of neural communication. Neuroimage. , (2017).
- Rao, A. K., Gordon, A. M., Marder, K. S. Coordination of fingertip forces during precision grip in premanifest Huntington's disease. Mov Disord. 26 (5), 862-869 (2011).
- Taylor, L., Watkins, S. L., Marshall, H., Dascombe, B. J., Foster, J. The Impact of Different Environmental Conditions on Cognitive Function: A Focused Review. Front Physiol. 6, 372 (2015).
- Goldberg, T. E., Harvey, P. D., Wesnes, K. A., Snyder, P. J., Schneider, L. S. Practice effects due to serial cognitive assessment: Implications for preclinical Alzheimer's disease randomized controlled trials. Alzheimers Dement (Amst). 1 (1), 103-111 (2015).
- Gavett, B. E., et al. Practice Effects on Story Memory and List Learning Tests in the Neuropsychological Assessment of Older Adults. PLoS One. 11 (10), e0164492 (2016).
- Luck, S. J. Direct and indirect integration of event-related potentials, functional magnetic resonance images, and single-unit recordings. Hum Brain Mapp. 8 (2-3), 115-201 (1999).
