Summary
Et valideret edb batteri af neuropsykologiske og neurofysiologiske undersøgelser bruges til at studere farmakodynamiske virkninger på centralnervesystemet af nyudviklede narkotika i tidlig fase udvikling. For at demonstrere test batteri, er de akutte virkninger af mecamylamine og tilbageførsel af disse virkninger af to agonist lægemidler beskrevet.
Abstract
Undersøge mulige farmakodynamiske virkninger i en tidlig fase af centralnervesystemet (CNS) stof forskning kan give værdifulde oplysninger for yderligere udvikling af nye forbindelser. En edb og grundigt validerede batteri af neuropsykologiske og neurofysiologiske undersøgelser har vist sig at være følsomt at opdage narkotika-induceret virkninger af flere nye og eksisterende forbindelser. Test batteri dækker de vigtigste domæner, CNS, som har vist sig at reagere på narkotika effekter og gentagne gange kan administreres efter drug administration for at karakterisere profilen koncentration-virkning af et lægemiddel.
De standard tests i batteriet er saccadic øjenbevægelser, glat udøvelse øjenbevægelser, Bowdle visuel analog skala (VAS), Bond og Lader VAS, kroppen sway, adaptive tracking, visuelle verbal læring og kvantitative electroencefalografi (qEEG). Men test batteri er adaptiv i naturen, hvilket betyder at det kan være sammensat og tilpasses med tests egnet til at undersøge specifikke narkotika klasser eller endda specifikke receptorer.
Viser virkningerne af nye kolinerge medicin designet til at have en pro-kognitive udfald har været vanskeligt. Farmakologiske challange model er et redskab til tidlig bevis for farmakologi. Her, bruges et markedsført lægemiddel til at fremkalde midlertidig og reversibel sygdom-lignende symptomer i raske forsøgspersoner, via en farmakologisk mekanisme relateret til den sygdom, der er målrettet som indikation for den nye sammensatte. Test batteri blev gennemført for at undersøge nicotinsyre receptor antagonist mecamylamine potentiale til at blive brugt som en challange model for kolinerge dysfunktion, som set i neurodegenerative lidelser.
En forværring af noder i en dosis afhængige måde på den visuelle verbal læring test (VVLT; en test for indlæring og hukommelse evner) og adaptive tracking test (et mål for visuomotor kontrol og ophidselse), navnlig viste, at test-batteriet er følsomme vise akut farmakodynamiske virkning efter administration af anti-kolinerge narkotika.
Introduction
Med menneskets levealder støt over de sidste århundrede prævalens og incidens af sygdomme i aldring hjernen, såsom demens og andre neurodegenerative processer, også vokse. Samtidig udvikling af nye lægemidler til behandling af disse sygdomme derfor udvide. Men mange nye stoffer beregnet til at blive aktive i CNS undlader at nå markedet skyldes manglende centrale virkninger eller uønskede bivirkninger i senere faser af narkotika udvikling1. I traditionelle fase er 1 studier mål at få oplysninger om farmakokinetik, dvs den virkning, at den menneskelige krop har på stoffet (for eksempel af metaboliske), samt sikkerheden og tolerabiliteten af det nye stof. Tidlig bevis for farmakodynamiske virkning (den virkning, at stoffet har på kroppen), dog kan være endnu vigtigere i beslutninger om bevæger sig fremad i den kliniske udvikling af en ny stof og kan hjælpe med at undgå fejlagtige beslutninger med konsekvenser på senere faser af udvikling proces2.
I de seneste to årtier, har Center for Human stof forskning (CHDR) udviklet et edb test batteri af neuropsykologiske og neurofysiologiske målinger, der er følsomme over for CNS virkningerne af narkotika. Denne test batteri der bruges gentagne gange over dagen til at måle farmakodynamiske virkninger af et nyt stof. Det giver således dokumentation for lægemidlets evne til at have den ønskede effekt, at trænge ind på blod - hjerne barrieren og Angiv hjernen, eller manglen på samme3. Også, resultater af test batteri kunne give oplysninger om virkningsmekanisme af et stof som de individuelle test svarer til specifikke stof-responderende CNS domæner. For eksempel, hvis virkningerne af den nye stof er set på labyrinten læring test, som er en test for visuospatial arbejdshukommelsen, kunne dette indikere, at stoffet virker på receptorer i dele af hjernen, der er involveret i visuospatial arbejdshukommelse. Derudover test batteri bruges til at screene for CNS bivirkninger for forbindelser, der ikke er designet til at arbejde i CNS, og hvor CNS aktivering skal udelukkes.
Test batteri består af et stort antal kognitive og neurofysiologiske undersøgelser, som har vist sig at være følsom til at påvise farmakodynamiske virkninger på CNS aktive stoffer3,4,5,6. Core test batteri består af seks neuropsykologiske domæner: udøvende funktion, opmærksomhed, hukommelse, visuomotor funktion eller koordination, motorik og subjektive narkotika effekter. Core prøver er: saccadic øje bevægelse7, glat udøvelse øje bevægelse8, Bowdle VAS9, Bond og Lader VAS10, kroppen sway, adaptive tracking11, visuelle verbal læring12og qEEG, som dække de vigtigste kognitive og neurofysiologiske domæner nævnte tidligere. Disse tests har vist sig at være i stand til at måle ændringer i CNS funktioner som følge af administration af flere typer og klasser af narkotika (se nedenfor). Batteriet kan gives flere gange (op til 12 gange efter drug administration) på grund af den 30-min samlede administrationstid, som er væsentlige at karakterisere profilen koncentration-virkning af et lægemiddel. Test batteri kan udvides og tilpasses med forskellige tests egnet til at undersøge specifikke narkotika klasser eller endda specifikke receptorer. Test batteri er blevet valideret i en bred vifte af narkotika optræder på forskellige CNS systemer (f.eks. benzodiazepiner, antipsykotika, ethanol og cannabis12,13,14,15 ,16,17,18,19,20,21) at være i stand til pålideligt demonstrere narkotikarelaterede CNS effekter.
Mens andre edb-findes test batterier (beskrevet for eksempel i Egerhazi et al. 22 og Underwood et al. 23), og er almindeligt anvendt i kliniske forsøg, test batteri beskrevet i denne hvidbog står, da det ikke kun omfatter neuropsykologiske tests som VVLT og VASs, men også neurofysiologiske målinger (fx EEG, øjenbevægelser tests), derved kombinere forskellige aspekter af hjernen fungerer i én test batteri, og som bedre afspejler den multimodale karakter af kognitiv adfærd. Desuden, som test batteri er edb, testresultaterne er genereres elektronisk. Dette resulterer i resultatet værdier, der er det samme når det anvendes i forskellige undersøgelser af forskellige forskere, giver mulighed for standardisering af resultater, såvel som værdier, der er mindre fejl liggende i forhold til scoring med hånden. Resultatet filer kan nemt uploades til elektronisk databasesystemer og kan bruges til at generere foreløbige rapporter om de farmakodynamiske virkninger af nye lægemidler inden for en dag.
Der er mindst én klasse af lægemidler, hvor tidlig bevis for farmakologiske virkning i hjernen har været vanskeligt; (pro) kolinerge narkotika. Acetylkolin er en af de vigtigste neurotransmittere i CNS og har vist sig at spille en nøglerolle i kognition, specielt i processer som indlæring og hukommelse24,25. Derfor er kolinerge dysfunktion indiceret til at ligge til grund for neurodegenerative processer såsom Alzheimers sygdom26. Nye stoffer designet til at forbedre kognitive funktioner, såsom muskarine og nicotinsyre receptoren specifikke agonister, nu ind i kliniske undersøgelser.
Som tidlige fase undersøgelser udføres normalt i sund, ofte unge patienter, der kognitivt udfører på et normalt niveau, er det svært at studere eller endda vise bevis for farmakodynamiske virkning af et nyt lægemiddel til behandling af kognitiv tilbagegang hos patienter med en sygdom i hjernen.
Vores gruppe har derfor udviklet et værktøj, der kan bruges til viser tidlige bevis for Farmakologi af et nyt lægemiddel: farmakologiske challange model. En allerede godkendte og markedsførte stof bruges til at fremkalde midlertidig og reversibel sygdom-lignende symptomer i raske forsøgspersoner, via en farmakologisk mekanisme relateret til den sygdom, der er målrettet som indikation for den nye sammensatte. I de fleste tilfælde er denne effekt en uønsket bivirkning af lægemidlet, som følge af aktivering af receptorer på en anden placering i den menneskelige krop i forhold til det websted, hvor lægemidlet er beregnet til at arbejde. For eksempel bruges muskarine acetylcholin receptor antagonist Scopolamin til behandling af kvalme og opkastning på grund af køresyge. Bivirkninger som følge af irritere muskarine acetylcholin receptorer i hjernen er de anti-kognitive effekter såsom nedsat opmærksomhed og hukommelse der ligner underskud set i Alzheimers sygdom27.
Da Scopolamin bruges som en muskarine acetylcholin challange model til at fremkalde Alzheimers-lignende, endnu midlertidig, har kognitive effekt i raske forsøgspersoner27, CHDR udviklet og valideret en farmakologisk challange model med mecamylamine. Mecamylamine er en ikke-konkurrencedygtig nicotinsyre acetylcholin receptor antagonist28 hvilket resulterer i kolinerge dysfunktion, dvs, forbigående kognitiv underskud, i raske unge mænd29,30.
Den ovenfor nævnte edb test batteri er blevet brugt til at undersøge potentialet i forskellige dosisniveauer af mecamylamine til at vise effekter på de neurofysiologiske og kognitive tests. Forventningen var, at med stigende dosis, effekter på de forskellige test vil også øge. Efterfølgende var disse virkninger relateret til plasmakoncentrationer af narkotika, hvilket resulterer i plasma koncentration-effekter (farmakokinetiske-farmakodynamiske) forholdet mellem mecamylamine29.
Testene indarbejdes i udformningen af denne undersøgelse blev udvalgt på baggrund af de forventede virkninger, kendt fra litteraturen og farmakologiske virkningsmekanismen af mecamylamine på de nicotinsyre receptorer:
Adaptive Tracking Test:
Dette er en forfølgelse-tracking opgave, til måling af visuomotor koordinering og vedvarende opmærksomhed. En kreds af kendte dimensioner flytter tilfældigt om en skærm. Emnet skal forsøge at holde en prik inde den bevægelige cirkel ved at operere en joystick. Hvis denne indsats er vellykket, øger hastigheden af den bevægende cirkel. Omvendt falder hastigheden hvis testpersonen ikke kan opretholde prikken inde i cirklen. I modsætning til ikke-adaptive sporingsmetoder fører dette til en konstant og individuelt tilpassede udfordring under hele proceduren. Adaptive tracking test anvendes blev udviklet af Hobbs & Strutt, specifikationerne af Borland og Nicholson11.
Glat udøvelse og Saccadic øje bevægelse Tests:
Brug af en computer til måling af saccadic øjenbevægelser og glat udøvelse blev oprindeligt beskrevet af Baloh et al. 7, og for glat udøvelse af gader et al. 8, og er blevet grundigt valideret på CHDR af Van Steveninck et al. 19 , 20 , 21 emne er forpligtet til at følge en lyskilde med øjnene, som bevæger sig horisontalt på en skærm på 58 cm afstand. Lyskilden flytter løbende til måling af glat udøvelse og hopper fra side til side for måling af saccadic øjenbevægelser.
VASs:
Vurdering af subjektive følelser af årvågenhed, humør og ro. blev udført ved hjælp af et sæt 16 visuelle analoge linjer, som beskrevet af Norris (1971) og Bond og Lader10. Visuel analog scores stole på fag evne til semi-kvantificere en subjektiv tilstand. Visuel analog linjer består af 10-cm linjesegmenter. Emnet er præsenteret med 16 linjer, 1 ad gangen, på skærmen. I de to ender af linjen, to modsatrettede ord repræsenterende stater af sind (f.eks.glad-trist, spændte – afslappet) præsenteres. Fag sætte et mærke på et punkt på den linje, der bedst repræsenterer deres subjektive tilstand svarer til tilstanden testet. Resultatet er en afstand (mm) beregnet fra mærket på linjen.
Kroppen svaje:
En streng, der stammer fra et potentiometer, som er indarbejdet i test batteri computer, bruges til at måle postural stabilitet i et enkelt fly, mens emnet står stadig med lukkede øjne (beskrevet i de Haas mfl. 12).
VVLT:
VVLT er en ordet læring og hukommelse test, beskrevet mere detaljeret i de Haas et al. 12 fag præsenteres med en række 30 ord, én efter én på computerskærmen. Ord skal udtales og husket. Der er tre øjeblikkelig tilbagekaldelse forsøg, en forsinket frie tilbagekaldelse retssag (dvs.uden præsentation af ord efter ca 20 min) og en anerkendelse retssag.
Farmako-EEG:
For standard farmako-EEG er elektroder begrænset til anslagsfladen kundeemner (Fz, Cz, Pz og Oz), to elektroder til registrering af øjenbevægelser (ydre canthi) og en jorden elektrode placeret 2 cm over nasion. Ændringer i amplitude af følgende frekvensbånd er kvantificeret ved spektrum-analyse (dvs., hurtig Fourier transformation): ß-band (13,5-35 Hz), γ-band (35-48,9 Hz), α-band (7,5-13,5 Hz) og θ- og δ-bands (7,5 Hz eller derunder).
Protocol
Hver uafhængig undersøgelse ved hjælp af denne test batteri var godkendt af uafhængige etiske komitéer, nemlig enten den 'medicinske etiske komité i Leiden University Medical Center', Leiden, Holland, eller den ' Stichting har Ethiek Biomedisch Onderzoek, Assen, Holland.
1. edb Test batteri vurderinger
Bemærk: Test batteri bør gennemføres under kontrollerede betingelser (fx, lysintensitet, stuetemperatur og baggrundsstøj) at minimere påvirkning af eksogene faktorer på fagets resultater. Analyser der kan udføres flere gange skal administreres mindst én gang før drug administration at fungere som baseline. Tabel af materialer giver en oversigt over materialerne og udstyr test batteri.
- Adaptive tracking test
- Tænd for test batteri computer magt og tænder for computeren og skærme.
- Sæde emne (emne) computerskærm og joystick.
- Check, som er den foretrukne side af emnet og justere joysticket i overensstemmelse hermed.
- Instruere emnet til at holde joysticket som en pen med armen hvilende på bordet.
- Start scriptet test via programmet installeret.
- Udfyld de anmodede detaljerne som emne og studere antallet.
- Udfør testen ved at klikke på 'start' på skærmbilledet test assistent.
- Overvåge ydeevnen af emnet på skærmbilledet test assistent og tilskynde emne at holde kredsen omkring dot hvis emnet ikke kan overstige vanskeligheder faktor 2.
- Saccadic øjenbevægelser og glat udøvelse test
Bemærk: Øje bevægelse elektroder skal knyttes til de websteder, der er angivet i den kliniske undersøgelse protokol baseret på 10-20 System af International Federation of Societies for electroencefalografi og klinisk neurofysiologi.- Identificere den ydre øjenkrog af den højre øje (dvs, vinklen på den ydre ende af revne mellem øjenlåg).
- Gentag denne procedure for venstre øje.
- Identificere stedet for jorden elektrode 2 cm over nasion (dvs., roden af næsen).
- Grundigt gnide steder, hvor øjet elektroderne ved hjælp af en bomuld-tør hud cleansing gel for bioelektriske måling (Se trin 3.1) at reducere hudens impedans, og brug en bomuld-tjavs stick.
- Vær omhyggelig med ikke at slide huden, men ikke gnide for lavt. Tør de resterende gel med en gaze.
- Anvende de tre selvklæbende elektroder på de forberedte websteder.
- Tilslut ledningerne til elektroderne for øje. Sætte din hånd bag Tryk på-knappen af elektrode til at forhindre det i at skubbe ind i huden.
- Direkte ledninger langs ørerne over skulderen af emnet til at forhindre ledningerne fra hængende øjne.
- Stik de tre ledninger i måleren elektrode impedans.
- Kontrollere impedans på skærmen: Hvis impedansen er over 5 kΩ, kontrollere kvaliteten af elektrode-attachment.
- Tilsluttes øje bevægelse målesystem emnet ved at sætte alle elektroder ind i telefector og Tilslut kablet til forstærkeren.
- Instruere emnet at placere hovedet på hovedstøtten og slappe af, følge lyset på skærmen ved at flytte øjnene og ikke flytte hovedet.
- Start scriptet test via programmet installeret. Udfyld de anmodede detaljerne som emne og studere antallet.
- Start testen ved at trykke på mellemrumstasten på 'gå' instruktionen på skærmbilledet test assistent.
- Bond og Lader VAS
- Instruere emnet at score, hvor de i øjeblikket føler ved hjælp af musen til at markere den visuelle analoge linje præsenteres på skærmen.
- Instruere emnet at de mest ekstreme punkter på linje repræsenterer den mest ekstreme fornemmelse tænkelige.
- Start scriptet test via programmet installeret. Udfyld de anmodede detaljerne som emne og studere antallet.
- Instruere emnet til start testen ved at klikke med musen.
- Kroppen sway
Bemærk: Emner bør bære flade sko under denne test. Ingen instruktioner eller andre stimuli er præsenteret på computerskærmen.- Spørg emne til at stå foran computeren med en afstand mellem fødderne af ca. 10 cm og arme hænger sammen med kroppen.
- Vedhæfte den streng, der stammer fra potentiometeret indbygget batteri testcomputer på taljen af frivillige (f.eks., bælte eller bukser) ved hjælp af klippet i slutningen af strengen.
- Justere højden på tabellen med computer på det indtil strengen er vandret; en maksimal afvigelse på 5 ° er acceptabel. Spørg emne at lukke hans eller hendes øjne.
- Start scriptet test via programmet installeret. Udfyld de anmodede detaljerne som emne og studere antallet.
- Start testen ved at klikke på 'Start krop svaje prøveudtagning Session' på test hjælpeassistents computerskærm.
- VVLT
Bemærk: Frivillige er ikke tilladt at skrive ned ord på noget tidspunkt under hele testproceduren.- Instruere emnet, at under den følgende automatiske (visuelle) præsentation af ordene, emnet bør nævne ordene når de vises og huske dem, og at enden af listen alle ord, der mindede om skal navngives, hvert ord kun én gang.
- Start scriptet test via programmet installeret. Udfyld de anmodede detaljerne som emne og studere antallet.
- Instruere emnet til at læse de skriftlige instrukser vises på skærmen.
- Fortælle genstand at testen vil starte når emnet trykker på mellemrumstasten.
- Optage de tilbagekaldte ord (korrigere, forkert, og ord nævnt flere gange) ved at klikke på de tilbagekaldte ord på skærmbilledet test assistent.
- Farmako-EEG
Bemærk: Elektroderne skal knyttes til de websteder, der er angivet i protokollen, og steder er baseret på 10-20 System af International Federation of Societies for electroencefalografi og klinisk neurofysiologi.- Måle og identificere den nøjagtige placering af elektroderne på motivets hoved.
- Grundigt gnide området ved hjælp en bomuld-wipe stick og hud udrensning gel til at reducere hudens impedans. Vær omhyggelig med ikke at slide huden, men ikke gnide for lavt.
- Stå bag motivet og tillægger de rengjorte websteder elektroderne. Arbejde bagfra på forsiden.
- Sæt hætten af elektroden gennem boksen med pasta og tørre væk resten af slående hætten langs randen af boksen.
Bemærk: Fælles landbrugspolitik bør fyldes helt, men ikke overbebyrdes med pasta. - Trykke på elektroden på webstedet renset ved at sprede hovedbund hår, hvis det er nødvendigt. Skubbe elektroden på huden og være omhyggelig med at så lidt hår som muligt er under elektroden.
- Sætte wiren af elektrode over skulderen af emnet i fagets lap.
- Bruge et lille stykke af hår til at fastsætte elektroden med pasta (som vises fra åbningen af elektrode cap), og en ekstra brik af hår (i en ret vinkel til det øvrige stykke) med nogle pasta til yderligere fix elektrode til huden.
- Kontrollere, om elektrode impedances er under 5 kΩ og justeres om nødvendigt.
- Bruge tape til at bundte ledningerne og fiksere bundle til tøj af emnet.
- Vedhæfte elektrode ledninger til kontrolapparatet.
- Åbn programmet EEG på computeren.
- Instruere emnet til at slappe af og ikke bevæge sig eller tale for måleperioden.
- Instruere emnet at lukke motivets øjne.
- Start scriptet test via programmet installeret.
| Vurdering | Domæne | Beskrivelse | Resultatet værdier | Detaljerne | ||
| Adaptive tracking test | Visuo-motorisk koordination, årvågenhed | En cirkel flytter tilfældigt om computerskærmen. Emnet skal forsøge at holde en prik inde den bevægelige cirkel ved at operere en joystick. Hvis denne indsats er vellykket, øger hastigheden af den bevægende cirkel. Hastigheden nedsættes, hvis testpersonen ikke kan opretholde prikken inde i cirklen. | Den procentdel af tiden korrekt sporet | Administrationstid: 4 minutter | ||
| Saccadic øje bevægelse test | Saccadic øjenbevægelser | Emnet er forpligtet til at følge en lyskilde med kun øjnene, der bevæger sig horisontalt på en skærm på 58 cm afstand. Lyskilden hopper fra side til side for måling af saccadic øjenbevægelser. | Den procentdel af tiden motivets øjne er i glat forfølgelse af målet, for hver stimulus hastighed og for hver stimulus frekvens | Administrationstid: 2 minutter. | ||
| Glat udøvelse test | Glat udøvelse | Emnet er forpligtet til at følge en lyskilde med kun øjnene, der bevæger sig horisontalt på en skærm på 58 cm afstand. Lyskilden flytter løbende til måling af glat udøvelse. | Peak hastighed (deg/s), reaktionstid (s), hoppe størrelse (deg), primære saccadic afbøjning (deg) og unøjagtighed (%) beregnes for hver saccadic øjenbevægelser | Administrationstid: 2 minutter. | ||
| Kroppen svaje test | Postural kontrol i et enkelt fly | Emnet er bedt om at stå stille, med øjne lukkede, mens tilsluttet måleren ved hjælp af en snor. Fødderne skal være ca 10 cm led og hænder i en afslappet stilling ved siden af kroppen. | Antero-posterior bevægelse i mm | Administrationstid: 2 minutter. | ||
| Visuelle analoge skalaer (B & L) | Subjektive vurdering af årvågenhed, humør, ro | Fag bliver bedt om at angive, hvordan de mener om en bestemt tilstand ved at klikke på en linje af 100 mm, flankeret af to modsatte adjektiver (fx døsig - vågen). Testen består af 16 punkter (dvs linier). | Alle noder er målt i mm, fra begyndelsen af linjen i venstre side til det punkt, hvor varemærket produceret af emnet krydser linjen. Scoren repræsenterer tillægsord på højre side af linjen (f.eks. en højere score på en skala markeret vågen - døsig angiver, at emnet føles drowsier). Sammensatte noder for de tre domæner er beregnet: composite score for årvågenhed er sammensat af ni scores, stemningen i fem, og ro i to. | Administrationstid: 2 minutter. | ||
| Visuelle verbal læring test | Læring, kort- og lang sigt hukommelse, hentning | Emner præsenteres 30 ord i tre på hinanden følgende ord forsøg, dvs ordet læring test. Hvert forsøg slutter med en gratis tilbagekaldelse af de præsenteres ord (øjeblikkelig tilbagekaldelse - en test til at bestemme erhvervelse og konsolidering af oplysninger). Cirka 30 minutter efter starten på den første retssag, emnet er bedt om at huske så mange ord som muligt (forsinket Recall - denne test foranstaltninger aktive hentning fra lang sigt hukommelse). Umiddelbart derefter emnet gennemgår en hukommelsestest anerkendelse, som består af præsenteret 15 ord og 15 'forkerte' (forsinket anerkendelse - test hukommelse opbevaring). | Pr. forsøg registreres en nummer korrekt, samlede antal forkert og samlede antal doubler. For gensidig anerkendelse retssag registreres samlede antal korrekte, samlede antal forkert og reaktionstid (og SD af RT). | Administrationstid: 10 minutter | ||
| Farmako-EEG | kvantitative, cerebral EEG-aktivitet | Fag opfordres til at slappe af og afhængigt af protokollen holder deres øjne åbne eller lukkede. | For hver bly (frontal bly: frontal (Fz) - central (Cz), central bly: Cz - parietale (Pz), parietal bly: Pz - occipital (Oz)), hurtig Fourier transformation analyse udføres for at få summen af amplituder i delta-(2-4 Hz), theta (4-7,5 Hz), alpha-(7,5-13,5 Hz), beta-(13,5-35 Hz) og gamma-(35-48,9 Hz) hyppighed varierer | Administrationstid: 4 minutter | ||
Tabel 1: Beskrivelse og specifikke vurderinger. Beskrivelse af de særlige forhold i de individuelle test, herunder en beskrivelse af det domæne, der er testet, administrationstid og specifikke udfald variabler.
Representative Results
Edb test batteri vurderinger generere standardiseret og elektroniske datafiler. Se tabel 1 for detaljerne på resultatet værdier pr. test.
Test batteri bruges primært i tidlig fase kliniske drug studier undersøger virkningerne af nye forbindelser i forhold til en (ikke-aktive) placebo eller sammenlignes med (aktive) stof. Faktor 'behandling' bør derfor betragtes i den statistiske analyse af data. En pre dosis (dvs., narkotika) vurdering skal udføres for fleste af de test, der anvendes i protokollen, for at fungere som baselinedata. VVLT kan kun udføres på én gang-point efter dosis (ofte på den tid-punkt, hvor koncentrationen af stoffet er højeste), uden forudgående dosis måling, læring effekter og indblanding i læreprocessen for den forudgående dosis og efter dosis forskellige ordlister er brugt. De fleste tests er udført flere gange efter drug administration til at karakterisere tidsprofilen for narkotika virkninger, bør virkningen af tid betragtes i den statistiske analyse af data.
I protokol her blev testresultaterne analyseret med en blandet model analyse af Kovarians (ANCOVA) med emnet, emnet ved behandling og emne af tid som tilfældige effekter; og behandling, studieophold og behandling af tiden som fast effekter. Den gennemsnitlige baseline værdi pr. test blev taget som covariate, som grundlæggende målinger blev udført to gange for at forhindre tab af baselinedata, hvis en af vurderingerne, der viste sig at være utilstrækkelige. Før du implementerer den blandede model, blev data inspiceret for normalitet distribution med Q-Q parceller. Om nødvendigt ville data være log-transformeret til sikre normal fordeling. Analysen er udført ved hjælp af den mindste kvadrerede midler (LSM) tilgang, hvor pr. behandling i analysen et skøn over gennemsnitlige er beregnet ved modellen (dvs.LSM). LSM er ikke det samme som gennemsnittet i rådata til behandling, fordi en korrektion for baseline fandt sted, og manglende værdier blev anslået af modellen og inkluderet i analysen.
Analysen, der præsenteres i LSM grafer, som er baseret på skøn over analysen og er forskellige fra gennemsnitlige grafer baseret på rådata tidsprofil. Som LSMs ikke har standardafvigelser, er grafer lavet med 95% konfidensinterval fejllinjer. For at undgå overbefolkning grafen, kun fejllinjer af behandling med den højeste værdi er vist og behandling med den laveste værdi er vist ned.
De akutte farmakodynamiske virkninger af et enkelt oral dosis af mecamylamine hydrochlorid på 10 mg og 20 mg, en 15-min infusion af 0,5 mg Scopolamin hydrobromid og dobbelt placebo (mundtlige og intravenøs) er vist i figur 1 (ændring fra baseline LSM graf). Som VVLT udføres kun, når post dosis, VVLT dataene er vist i en traditionel boks-plot mode, med forskellige kasser pr. behandling (Se figur 2).
Den protokol, der er beskrevet i denne hvidbog er en del af en større undersøgelse, der er beskrevet i den publicerede litteratur29,30 og et i pressen offentliggjort papir. Resultater beskrevet nedenfor er et eksempel på resultaterne af to edb batteri test hos 12 raske unge mandlige forsøgspersoner, i en fire-vejs cross-over design. Yderligere oplysninger om undersøgelsen, se venligst Baakman et al. 30
Som forventet, var ydeevne på adaptive tracking test (procent korrekt sporet) negativt påvirket af administrationen af kolinerge antagonister mecamylamine og Scopolamin. Begge mecamylamine 20 mg og 0,5 mg Scopolamin behandlinger betydeligt forværret score i forhold til placebo administration. Den samlede behandling effekt blev F = (3,33) 43.25, p < 0,0001, mecamylamine 20 mg anslået forskel var-2.06% korrekt sporet (95% konfidensinterval [CI]:-3.97,-0.15) med en p = 0.0355 og Scopolamin anslået forskellen var-10.4% korrekt sporet (95% konfidensinterval [CI]:-12.4,-8.39) med p < 0,0001.
Når man ser på VVLT, administreres når post dosis på 3,5 t for øjeblikkelig tilbagekaldelse forsøg og + 5 h for de forsinkede og anerkendelse forsøg, induceret alle behandlinger en dårligere ydeevne (dvs.mindre ord husket) på det tredje forsøg med øjeblikkelig tilbagekaldelse og den forsinkede hjemkalde retssag (samlet behandling virkning var F = (3,33) 15.17, p < 0,0001 for tredje øjeblikkelig tilbagekaldelse retssagen og F = (3,34) 9.98, p < 0,0001 for forsinket hjemkalde retssag). To dosisniveauer af mecamylamine viste en dosis relateret virkning, idet 20 mg dosis viste et større fald i samlede antal korrekt erindres i forhold til placebo end gjorde den 10 mg dosis i forhold til placebo. For den tredje øjeblikkelige tilbagekaldelse forsøg, resultaterne er: på gennemsnitlig-2.7 ord (95% konfidensinterval [CI]:-5.1, -0,3), p = 0.0286 for 10 mg mecamylamine administration og på gennemsnittet-3.6 ord (95% CI:-5.9,-1.4), p = 0,0025 for 20 mg mecamylamine administration. For den forsinkede hjemkalde forsøg, resultaterne er: på gennemsnitlig-3.1 ord (95% konfidensinterval [CI]:-5.8,-0.4), p = 0.0259 10 mg mecamylamine forvaltning og på gennemsnittet-3.8 ord (95% konfidensinterval [CI]:-6.4,-1.2), p = 0.0051 20 mg mecamylamine forvaltning. Administration af Scopolamin 0,5 mg viste endnu stærkere negative virkninger på word recall: på gennemsnitlig-7.7 ord (95% konfidensinterval [CI]:-10.1,-5.4), p < 0,0001 for tredje øjeblikkelig tilbagekaldelse retssagen og på gennemsnittet-7.1 ord (95% konfidensinterval intervallet [CI]:-9.8,-4.5), p < 0,0001 for forsinket hjemkalde retssag, alle sammenlignet med placebo.
Administration af Scopolamin hos raske forsøgspersoner er kendt for at inducere store negative effekter på kognitive test resultater, som for eksempel blev beskrevet i en stor undersøgelse i 90 raske mandlige forsøgspersoner6. De ovenfor beskrevne resultater viser, at test af edb batteriet var også i stand til at vise denne betydelig anti-kognitive effekt af 0,5 mg intravenøst administreret Scopolamin. Med hensyn til administrationen af mecamylamine rapporterer litteratur, at lavere doser på op til 20 mg fremkalde negative virkninger på kognitive test resultater31,32,33, selvom den faktiske virkning er meget mindre i forhold til effekten af Scopolamin30, som det også fremgår af resultaterne i denne protokol.
Disse resultater viser, at test fra edb test batteri er følsomme overfor Vis akut farmakodynamiske virkninger efter enkelt forvaltninger af de undersøgte anti-kolinerge narkotika. Prøverne kan skelne mellem forvaltningen af placebo og narkotika, og mere vigtigere, kan skelne mellem muskarine antagonist Scopolamin og nicotinsyre antagonist mecamylamine. Disse effekter er gentagne gange vist i flere undersøgelser, der fremgår af de statistiske resultater og lignende grafer med test resultater (data præsenteret i Baakman et al. 30).
Figur 1: effekten af placebo, mundtlige 10 mg og 20 mg mecamylamine og intravenøs 0,5 mg Scopolamin på adaptive tracking test hos 12 raske unge mænd. Tidsforløb af gennemsnitlige værdier (og SD for højeste og laveste score) for adaptive tracking test, målt på flere tidspunkter efter indgift af lægemiddel (ved t = 0), ændre fra baselinedata for 12 raske mandlige forsøgspersoner. Procentdelen af korrekt sporet er præsenteret på y-aksen, tid-point efter dosis er præsenteret på x-aksen, med dobbelt placebo (mundtlige og intravenøs) resultater (grå cirkel), 10 mg mecamylamine resultater (magenta kvadratisk), 20 mg mecamylamine resultater (grøn trekanter) og 0,5 mg Scopolamin (blå diamanter). Dette tal er blevet ændret fra Baakman et al. 30 Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2: effekten af placebo, mundtlige 10 mg og 20 mg mecamylamine og intravenøs 0,5 mg Scopolamin på visuel verbal læring test hos 12 raske unge mænd. Intervalplotning resultaterne af VVLT forsinket anerkendelse retssag (figur til venstre) og tredje øjeblikkelig tilbagekaldelse retssag, med antallet af korrekt husket ord på y-aksen og behandling på x-aksen, for 12 raske mandlige forsøgspersoner. Den samlede behandling virkning er vist i nederste venstre hjørne, p-værdier for individuelle kontraster af behandling i forhold til placebo er skildret af midler på stjerner (*). Medianen er repræsenteret af en tyk sort linje i boksen. Middelværdien er repræsenteret ved røde er '. De grå cirkler repræsenterer faktiske datamærker (dvs., observationer). Dette tal er blevet ændret fra Baakman et al. 30 Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Discussion
Bevis for farmakodynamiske virkning er nøglen i tidlig fase udvikling af lægemidler, som det berettiger det næste skridt for at indføre et nyt lægemiddel i større antal patienter34. For lægemidler udviklet til at være aktive i CNS er det især vigtigt at vise effekter, som indikerer gennemtrængning af blod - hjerne barrieren35. Selvom en lumbalpunktur efter et emne har modtaget stoffet er ofte valgt som en proxy for blod - hjerne barrieren penetration, det er en invasiv og besværlige teknik og tilstedeværelsen af narkotika i cerebrospinalvæske (CSF) er desuden ikke lig med aktivering af narkotika ved at binde sig til sin målet (r) i hjernen.
Fase I-undersøgelser er traditionelt data-intensive studier, med flere serier af vurderinger tæt efter hinanden, til at karakterisere den farmakokinetiske og farmakodynamiske profil af et nyt lægemiddel. Lægemidler, der virker i CNS er tilbøjelige til at påvirke mere end én neuropsykologiske og/eller neurofysiologiske domæne, som forskellige receptorer er ofte ikke bare placeret i en enkelt hjerne region. De vigtigste nicotinsyre receptorer involveret i kognition er placeret i den præfrontale, motoriske og entorhinal cortex, og med lavere massefylde i cingulate og temporale cortex, thalamus og basale ganglier-36. Derudover er en enkelt hjerne region ofte forbundet med flere andre hjernen regioner37.
Derfor, edb test batteri kerne består af et sæt følsomme test, som kan blive ændret sammensætning (dvs.test kan tilføjes eller fjernes fra batteriet) baseret på de forventede CNS effekter, at maksimere mulighed for positive resultater. Denne fleksibilitet giver mulighed for batteri at være egnet til brug i studier med forskellige typer af narkotika, men også i forskellige populationer. For eksempel i en undersøgelse at undersøge et nyt lægemiddel i en lille gruppe af 24 patienter med Huntingtons sygdom (en neurodegenerativ bevægelse lidelse), blev core test batteri opdateret til at omfatte en test af fine motoriske færdigheder (fingeren trykke test, hvor i 5 på hinanden følgende forsøg med 10 s hver, mellemrumstasten skal udnyttes med pegefingeren af den dominerende hånd så hurtigt som muligt), som et af kendetegnene ved Huntington's chorea er forstyrrelser i fine motor færdighed38. Måling af finmotorik er ikke inkluderet i core test batteri, men er vigtigt at undersøge potentielle ændringer i motoren fungerer i Huntington's chorea. Dog er core test forblevet forholdsvis stabile over tid, med angivelse af følsomheden af batteri for virkningerne af et stort antal stoffer.
Antallet af prøver i batteriet skal holdes kortfattet at give mulighed for flere test følgende drug administration, hvor test sessioner bør planlægges således, at den (formodede) farmakokinetiske profil af et stof er fulgt. Dette vil resultere i information om farmakodynamiske virkning sammenfaldende med farmakokinetiske processer såsom absorption, peak koncentration og afskaffelse af stoffet, oplysninger, der kan kombineres i en farmakokinetiske-farmakodynamiske model, som var også udviklet for den protokol, der er beskrevet i dette papir29.
I nogle tilfælde, er den nøjagtige virkningsmekanisme af et testpræparat sammensatte endnu ikke fuldt forstået fra undersøgelser i dyr. I de seneste to årtier er kerne prøver fra edb batteriet blevet brugt til at karakterisere profilen af virkningerne af et stort antal forskellige investigational men også registrerede stoffer fra der virkningsmekanismen er kendt. Dette har resulteret i en database over narkotika specifikke profiler, hvor for forskellige stoffer med samme virkningsmekanisme, sammenlignelige test batteri profiler er observeret3. Dette giver mulighed for profil af et nyt lægemiddel skal sammenlignes med profiler af forbindelser der virkningsmekanismen er kendt, og hvis en lighed er fundet dette kunne give indblik i om den investigational sammensatte virkningsmekanisme. Det faktum, at sammenlignelige test profiler er blevet identificeret for forskellige stoffer med et lignende virkningsmekanisme giver stærke beviser for følsomhed core prøver af test batteri for CNS narkotika effekter.
Potentiale for repeterbarhed over en kort periode følgende drug administration er afgørende for succes i et batteri som edb test batteri beskrevet i denne hvidbog. CNS er imidlertid påvirket af både endogene og eksogene faktorer, derved at ændre et emne test ydeevne39. Dette understreger vigtigheden af standardisering af betingelserne i testmiljøet, sammen med andre emne specifikke faktorer. De nøjagtige betingelser opretholdes under udførelsen af testene bør angivet i den undersøgelse protokol og ensartet stadfæstede i alle fag i hele undersøgelsen. Belysning og temperatur skal holdes konstant over testperioden og mængden af distraktion (støj, flere personer i rummet under prøvning, etc.) bør holdes på et minimum. Andre faktorer, der kan kontrolleres er visse aspekter af livsstilen af emner såsom døgnrytme, hvile og træthed, indtagelse af visse typer af fødevarer og drikkevarer, og brugen af psykoaktive stoffer.
Også, det er et kendt faktum, at neuropsykologiske test resultater kunne være påvirket af praksis, eller lære effekter40, især memory test som historie og word liste læring41 (fx, VVLT test). Derfor tildeles særlig opmærksomhed på antallet træningspas og test udførelse.
Andre standardiseret, edb test batterier er blevet udviklet og er meget udbredt i udvikling af lægemidler, med dem, der er beskrevet i Egerhazi et al. 22 og Underwood et al. 23 er blandt de mest brugte i kliniske forsøg. Som nævnt før edb test batteri beskrevet i er den nuværende papir forskellig fra disse systemer, idet det også omfatter målinger af neurofysiologisk vurderinger (f.eks., pupillometry, øjenbevægelser, EEG) ved hjælp af let tilføjelser computersystemet, ud over de mere traditionelle neuropsykologiske tests såsom n-back test (beskrevet i Alvarez-Jimenez et al. 29). de andre systemer, men er bærbare computere, hvilket gør test på flere websteder gennemførlige. I øjeblikket er set-up af edb test batteri udviklet af CHDR ikke egnet for nem transport mellem websteder. En mere transportabel version (dvs., laptop) er blevet designet og er i øjeblikket ved at blive valideret. Dette ville give mulighed for afprøvning i multicenter kliniske forsøg og muligvis endda i hjemmet af, eksempelvis patienter, som ikke er i stand til at besøge forskningen Institut på grund af mobilitetsproblemer.
Edb batteriet er en fleksibel batteri, i den forstand, at andre neuropsykologiske eller fysiologiske test, der har vist sig at være følsomme over for CNS narkotika effekter kan indarbejdes i systemet. Event-relaterede potentialer (ERPs)42 er et nyligt eksempel på denne proces: ERPs vinder interesse for klinisk forskning og efterspørgslen efter optagelse af tests måler forskellige ERPs i kliniske forsøg er stigende. Løbende validering af ERPs for gennemførelsen i edb test batteri udføres i øjeblikket på CHDR.
Sammenfattende er er standardiseret, edb test batteri af neuropsykologiske og neurofysiologiske vurderinger beskrevet i denne hvidbog designet til at undersøge farmakodynamiske virkninger af CNS aktive stoffer i tidlig fase udvikling af lægemidler. Core prøver har pålideligt og gentagne gange vist sig for at være følsomme over for CNS effekter, der angiver gennemtrængning af blod-hjerne barrieren og farmakologiske aktivering af målwebsteder i CNS.
Disclosures
Forfatterne har ikke noget at oplyse.
Acknowledgments
Forfatterne har ingen anerkendelser.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer hardware | |||
| Amplicon Impact E70 (=computer) | |||
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| 24 inch widescreen | DELL | U2412M | for subject |
| PS2 Mouse | DELL | for subject | |
| PS2 Keyboard | DELL | for subject | |
| Photocamera | Canon | EOS 1100D | |
| EOS utility program | Canon | N.A. | photocamera software |
| 17 inch computer screen (research assistant) | DELL | 1708FP monitor | for research assistant |
| USB keyboard (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| USB mouse (research assistant) | DELL | for research assistant | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| NeuroCart general computer software | |||
| Windows 7 or higher | Microsoft | ||
| E-prime 2.0 | Psychology Software Tools, Inc. (PST) | N.A. | every test has a custom, internally validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes hardware | |||
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | amplifier for EEG electrodes |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | part of the 15LT ampyfier |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | input box for electrodes |
| Electrode Impedance Meter | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | F-EZM5 | |
| A/ D converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | 1401 Mk1 and Mk2 | |
| Gold electrodes | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | Fx-E5GH | EEG electrodes |
| Ambu ECG electrodes | BlueSensor | N-OO-s/25 | Eye electrodes |
| EC2 cream | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | electrode cream |
| Nuprep | Weaver and Company | N.A. | Skin prep gel |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EEG and eye electrodes software | |||
| Grass link 15 software | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | N.A. | |
| Spike 2 | Cambridge Electronic Design Limited | N.A. | every test has a custom, validated script |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Adaptive tracking materials (hard and software) | |||
| Adaptive tracking joystick | Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft. | N.A. | custom built |
| TrackerUSB | Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK | N.A. | Adaptive tracking software |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bodysway hardware | |||
| Posturograph | Sentech BV | Celesco SP2 -50 | |
| Medical insulation transformer | Thalheimer Trenntransformator | ERT 230/23/6G | |
| Grass series Amplifier Systems | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT | |
| Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A54 | |
| Quad, high-gain, programmable AD amplifier | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15A94 | |
| Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA | Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus | 15LT |
References
- Alavijeh, M. S., Chishty, M., Qaiser, M. Z., Palmer, A. M. Drug metabolism and pharmacokinetics, the blood-brain barrier, and central nervous system drug discovery. NeuroRx. 2 (4), 554-571 (2005).
- Peck, C. C. Postmarketing drug dosage changes. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 12 (5), 425-426 (2003).
- Groeneveld, G. J., Hay, J. L., Van Gerven, J. M. Measuring blood-brain barrier penetration using the NeuroCart, a CNS test battery. Drug Discov Today Technol. 20, 27-34 (2016).
- Zuiker, R. G., et al. NS11821, a partial subtype-selective GABAA agonist, elicits selective effects on the central nervous system in randomized controlled trial with healthy subjects. J Psychopharmacol. 30 (3), 253-262 (2016).
- Chen, X., et al. Pharmacodynamic response profiles of anxiolytic and sedative drugs. Br J Clin Pharmacol. 83 (5), 1028-1038 (2017).
- Liem-Moolenaar, M., et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of central nervous system effects of scopolamine in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 71 (6), 886-898 (2011).
- Baloh, R. W., Sills, A. W., Kumley, W. E., Honrubia, V. Quantitative measurement of saccade amplitude, duration, and velocity. Neurology. 25 (11), 1065-1070 (1975).
- Bittencourt, P. R., Wade, P., Smith, A. T., Richens, A. Benzodiazepines impair smooth pursuit eye movements. Br J Clin Pharmacol. 15 (2), 259-262 (1983).
- Bowdle, T. A., et al. Psychedelic effects of ketamine in healthy volunteers: relationship to steady-state plasma concentrations. Anesthesiology. 88 (1), 82-88 (1998).
- Bond, A., Lader, M. The use of analogue scales in rating subjective feelings. Br J Med Psychol. 47 (3), 211-218 (1974).
- Borland, R. G., Nicholson, A. N. Visual motor co-ordination and dynamic visual acuity. Br J Clin Pharmacol. 18, Suppl 1. 69S-72S (1984).
- de Haas, S. L., et al. The pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of SL65.1498, a GABA-A alpha2,3 selective agonist, in comparison with lorazepam in healthy volunteers. J Psychopharmacol. 23 (6), 625-632 (2009).
- van Steveninck, A. L., et al. The sensitivity of pharmacodynamic tests for the central nervous system effects of drugs on the effects of sleep deprivation. J Psychopharmacol. 13 (1), 10-17 (1999).
- van Steveninck, A. L., et al. Pharmacodynamic interactions of diazepam and intravenous alcohol at pseudo steady state. Psychopharmacology (Berl). 110 (4), 471-478 (1993).
- Zoethout, R. W., Delgado, W. L., Ippel, A. E., Dahan, A., van Gerven, J. M. Functional biomarkers for the acute effects of alcohol on the central nervous system in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 71 (3), 331-350 (2011).
- de Visser, S. J., van der Post, J., Pieters, M. S., Cohen, A. F., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of antipsychotic drugs in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 51 (2), 119-132 (2001).
- Dumont, G. J., de Visser, S. J., Cohen, A. F., van Gerven, J. M., Biomarker Working Group of the German Association for Applied Human, P. Biomarkers for the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 59 (5), 495-510 (2005).
- Zuurman, L., Ippel, A. E., Moin, E., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of cannabis and THC in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 67 (1), 5-21 (2009).
- van Steveninck, A. L., et al. Effects of intravenous temazepam. I. Saccadic eye movements and electroencephalogram after fast and slow infusion to pseudo steady state. Clin Pharmacol Ther. 55 (5), 535-545 (1994).
- van Steveninck, A. L., et al. A comparison of the sensitivities of adaptive tracking, eye movement analysis and visual analog lines to the effects of incremental doses of temazepam in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 50 (2), 172-180 (1991).
- van Steveninck, A. L., et al. Effects of temazepam on saccadic eye movements: concentration-effect relationships in individual volunteers. Clin Pharmacol Ther. 52 (4), 402-408 (1992).
- Egerhazi, A., Berecz, R., Bartok, E., Degrell, I. Automated Neuropsychological Test Battery (CANTAB) in mild cognitive impairment and in Alzheimer's disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 31 (3), 746-751 (2007).
- Underwood, J., et al. Associations between cognitive impairment and patient-reported measures of physical/mental functioning in older people living with HIV. HIV Med. 18 (5), 363-369 (2017).
- Jones, S., Sudweeks, S., Yakel, J. L. Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with function. Trends Neurosci. 22 (12), 555-561 (1999).
- Levin, E. D., McClernon, F. J., Rezvani, A. H. Nicotinic effects on cognitive function: behavioral characterization, pharmacological specification, and anatomic localization. Psychopharmacology (Berl). 184 (3-4), 523-539 (2006).
- Kulshreshtha, A., Piplani, P. Current pharmacotherapy and putative disease-modifying therapy for Alzheimer's disease. Neurol Sci. 37 (9), 1403-1435 (2016).
- Ebert, U., Kirch, W. Scopolamine model of dementia: electroencephalogram findings and cognitive performance. Eur J Clin Invest. 28 (11), 944-949 (1998).
- Webster, J. C., et al. Antagonist activities of mecamylamine and nicotine show reciprocal dependence on beta subunit sequence in the second transmembrane domain. Br J Pharmacol. 127 (6), 1337-1348 (1999).
- Alvarez-Jimenez, R., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral mecamylamine - development of a nicotinic acetylcholine receptor antagonist cognitive challenge test using modelling and simulation. J Psychopharmacol. 31 (2), 192-203 (2017).
- Baakman, A. C., et al. An anti-nicotinic cognitive challenge model using mecamylamine in comparison with the anti-muscarinic cognitive challenge using scopolamine. Br J Clin Pharmacol. , (2017).
- Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Acute nicotinic blockade produces cognitive impairment in normal humans. Psychopharmacology (Berl). 108 (4), 480-484 (1992).
- Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Age-related effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on cognition and behavior. Neuropsychopharmacology. 10 (2), 93-107 (1994).
- Thompson, J. C., Stough, C., Ames, D., Ritchie, C., Nathan, P. J. Effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on inspection time. Psychopharmacology (Berl). 150 (1), 117-119 (2000).
- Miller, R., et al. How modeling and simulation have enhanced decision making in new drug development. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 32 (2), 185-197 (2005).
- Mikitsh, J. L., Chacko, A. M. Pathways for small molecule delivery to the central nervous system across the blood-brain barrier. Perspect Medicin Chem. 6, 11-24 (2014).
- Paterson, D., Nordberg, A. Neuronal nicotinic receptors in the human brain. Prog Neurobiol. 61 (1), 75-111 (2000).
- Li, Y., Richardson, R. M., Ghuman, A. S. Multi-Connection Pattern Analysis: Decoding the representational content of neural communication. Neuroimage. , (2017).
- Rao, A. K., Gordon, A. M., Marder, K. S. Coordination of fingertip forces during precision grip in premanifest Huntington's disease. Mov Disord. 26 (5), 862-869 (2011).
- Taylor, L., Watkins, S. L., Marshall, H., Dascombe, B. J., Foster, J. The Impact of Different Environmental Conditions on Cognitive Function: A Focused Review. Front Physiol. 6, 372 (2015).
- Goldberg, T. E., Harvey, P. D., Wesnes, K. A., Snyder, P. J., Schneider, L. S. Practice effects due to serial cognitive assessment: Implications for preclinical Alzheimer's disease randomized controlled trials. Alzheimers Dement (Amst). 1 (1), 103-111 (2015).
- Gavett, B. E., et al. Practice Effects on Story Memory and List Learning Tests in the Neuropsychological Assessment of Older Adults. PLoS One. 11 (10), e0164492 (2016).
- Luck, S. J. Direct and indirect integration of event-related potentials, functional magnetic resonance images, and single-unit recordings. Hum Brain Mapp. 8 (2-3), 115-201 (1999).
