Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Neuroscience
Click here for the English version

Neuroscience

En datastyrt testbatteri å studere Farmakodynamiske effekter på sentralnervesystemet Cholinergic stoffer i tidlig fase utviklingen

Published: February 11, 2019 doi: 10.3791/56569
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
1Centre for Human Drug Research (CHDR), Leiden

Summary

Et valideres datastyrt batteri nevropsykologiske og nevrofysiologiske brukes til å studere Farmakodynamiske effekter på sentralnervesystemet nyutviklet stoffer i tidlig fase utvikling. For å demonstrere testbatteri, er de akutte virkningene av mecamylamine og reversering av disse effektene av to Agonistiske legemidler beskrevet.

Abstract

Undersøke mulige Farmakodynamiske effekter i en tidlig fase av sentralnervesystemet (CNS) narkotika forskning kan gi verdifull informasjon for videre utvikling av nye forbindelser. En datastyrt og grundig validert batteri nevropsykologiske og nevrofysiologiske tester har vist seg å være følsom å oppdage narkotikainduserte effekter av flere nye og eksisterende forbindelser. Testbatteri dekker de viktigste CNS domenene, som har vist seg å svare på narkotika effekter og kan administreres gjentatte ganger etter narkotika administrasjon betegner konsentrasjon-effekt profilen til et legemiddel.

Standardtestene i batteriet er saccadic øyebevegelser, glatt jakten øyebevegelser, Bowdle visuell analog skalaen (VAS), bånd og Lader VAS, kroppen svaier, dynamisk sporing, visuell verbale læring og kvantitative Elektroencefalogram (qEEG). Men er testbatteri dynamiske i naturen, betyr at det kan være sammensatt og justert med tester å undersøke aktuelle medikamentet klasser eller spesifikke reseptorer.

Viser effekten av nye cholinergic medisiner utviklet for å ha en pro-kognitive utfallet har vært vanskelig. Farmakologiske utfordring modellen er et verktøy for tidlig bevis for farmakologi. Her, brukes en markedsført stoffet å indusere midlertidig og reversibel sykdom-lignende symptomer i sunn fag, via en farmakologisk mekanisme knyttet til sykdommen som skal som indikasjon for den nye sammensatt. Testbatteri ble gjennomført for å undersøke potensialet i nikotinsyre reseptoren antagonist mecamylamine som skal brukes som en utfordring modell for cholinergic dysfunksjon, sett i nevrodegenerative lidelser.

En forverring av scorene i en dose avhengige måte på visuelle verbale læring testen (VVLT, en test for læring og hukommelse ferdigheter) og adaptive sporing testen (et mål for visuomotor kontroll og opphisselse), spesielt viste at testen batteriet er følsom vise akutt Farmakodynamiske effekt etter administrasjon av anti-cholinergic medikamenter.

Introduction

Med menneskelivet forventet stadig økende de siste århundre av utbredelsen og forekomst av sykdommer av aldring hjernen, som demens og andre neurodegenerative prosesser, også vokse. Parallelt, er utvikling av nye medisiner til å behandle disse sykdommene derfor utvide. Imidlertid mislykkes mange nye legemidler skal være aktiv i CNS å nå markedet skyldes mangel på sentrale virkninger eller uønskede bivirkninger i senere faser av narkotika utvikling1. I tradisjonell fase er 1 studier mål å få informasjon om farmakokinetikken, dvs effekten at kroppen har på stoffet (for eksempel ved metabolizing), sikkerhet og toleranse av det nye stoffet. Tidlige bevis på Farmakodynamiske effekt (effekten at stoffet har på kroppen), men kan være enda viktigere i beslutninger om fremover i klinisk utviklingen av en ny compound og kan bidra til å unngå feil beslutningsprosesser konsekvenser på senere faser av utviklingen behandle2.

I de siste to tiårene, har sentrum for menneskelige narkotika forskning (CHDR) utviklet en datastyrt testbatteri av nevropsykologiske og nevrofysiologiske målinger følsom CNS effekter av narkotika. Denne testbatteri brukes flere ganger over dagen for å måle Farmakodynamiske effekten av en ny compound. Det gir dermed bevis på stoffets muligheten til å ha den ønskede effekten, å trenge blod - hjerne barrieren og angi hjernen eller mangelen på dem3. Resultatene av testen batteriet kan også gi informasjon om virkningsmekanismen av et sammensatt som testene samsvarer med bestemte drug-responsiv CNS domener. For eksempel hvis effekten av det nye stoffet blir sett på labyrinten læring test, som er en test for visuospatial arbeidshukommelsen, kan dette indikere at stoffet virker på reseptorer i deler av hjernen involvert i visuospatial arbeidsminne. I tillegg til testbatteri brukes til skjermen for CNS bivirkninger for forbindelser som ikke er utformet til å fungere i CNS, og der CNS aktivisering må utelukkes.

Test batteriet består av et stort antall kognitive og nevrofysiologiske tester, som har vist seg å være følsom å oppdage Farmakodynamiske virkningene av CNS, aktive stoffer,3,,4,,5,,6. Kjerne-testbatteri består av seks nevropsykologiske domener: executive fungerer, oppmerksomhet, minne, visuomotor fungerer eller koordinering, motoriske ferdigheter og subjektive narkotika effekter. Kjernen testene er: saccadic øye bevegelse7, glatt jakten øye bevegelse8, Bowdle VAS9, Bond og Lader VAS10, kroppen svaier, dynamisk sporing11, visuell verbale læring12og qEEG, som dekker viktigste kognitive og nevrofysiologiske domener nevnt tidligere. Disse testene har vist seg å kunne måle endringer i CNS funksjoner som følge av administrasjon av flere typer og klasser av medikamenter (se nedenfor). Batteriet kan administreres gjentatte ganger (opptil 12 ganger etter drug administration) på grunn av den 30-minutter totalt administrasjonstid, som det er viktig å karakterisere konsentrasjon-effekt profilen til et legemiddel. Test batteriet kan expanded og justert med forskjellige tester å undersøke aktuelle medikamentet klasser eller spesifikke reseptorer. Test batteriet har blitt validert i en rekke narkotika fungerer på forskjellige CNS systemer (f.eks benzodiazepiner, antipsykotika, etanol og cannabis12,13,14,15 ,16,17,18,19,20,21) kunne pålitelig demonstrere narkotika relaterte CNS effekter.

Mens andre datastyrt finnes test batterier (beskrevet for eksempel i Egerhazi et al. 22 og Underwood et al. 23), og er mye brukt i kliniske forsøk, testbatteri beskrevet i dette dokumentet står som det inkluderer ikke bare nevropsykologiske tester som VVLT og den VASs, men også nevrofysiologiske målinger (f.eks EEG, øyebevegelser tester), dermed kombinere ulike aspekter av hjernen fungerer i en testbatteri og bedre reflekterer flere natur kognitive atferden. Videre, som testbatteri er datastyrt, testresultatene blir generert elektronisk. Dette resulterer i utfallet verdier som er like når brukt i forskjellige studier med annen forskning personalet, slik at for standardisering av resultater, samt verdier som er mindre feil i forhold til scoring for hånd. Utfallet filene kan lastes enkelt elektronisk databasesystemer og kan brukes til å generere delårsrapporter på Farmakodynamiske effekten av nye stoffer innen en dag.

Det er minst én klasse av narkotika der tidlig beviset farmakologisk effekt i hjernen er vanskelig; (pro) cholinergic narkotika. Acetylkolin er en av de viktigste nevrotransmittere av CNS og har vist seg å spille en nøkkelrolle i kognisjon, spesielt i prosesser som læring og hukommelse24,25. Følgelig er cholinergic dysfunksjon angitt til populasjonsgjennomsnittet nevrodegenerative prosesser som Alzheimers sykdom26. Nye forbindelser utformet for å forbedre kognitiv funksjon, for eksempel muscarinic og nikotinsyre reseptoren bestemt agonister, går nå inn i kliniske studier.

Tidlig fase studier utføres vanligvis i sunn, ofte unge fag som kognitivt utfører på et normalt nivå, er det vanskelig å studere eller selv vise bevis på Farmakodynamiske effekten av et nytt legemiddel skal behandle kognitiv svikt i pasienter med en sykdom i hjernen.

Vår gruppe har derfor utviklet et verktøy som kan brukes for å vise tidlig bevis for farmakologi av et nytt legemiddel: farmakologiske utfordring modellen. En allerede godkjent og markedsført stoff til å indusere midlertidig og reversibel sykdom-lignende symptomer i sunn fag, via en farmakologisk mekanisme knyttet til sykdommen som skal som indikasjon for den nye sammensatt. I de fleste tilfeller er dette en uønsket bivirkning av stoffet, som følge av aktivering av receptors på et annet sted i den menneskelige kroppen i forhold til webområdet der stoffet er ment å fungere. For eksempel brukes muscarinic acetylcholin reseptor antagonist scopolamine for behandling av kvalme og brekninger på grunn av sjøsyke. Bivirkninger fra antagonizing muscarinic acetylkolin reseptorer i hjernen er anti-kognitive effektene som redusert oppmerksomhet og minne ligner underskuddene sett i Alzheimers27.

Siden scopolamine brukes som en muscarinic acetylkolin utfordring modell for å indusere Alzheimer-lignende, men midlertidig, er kognitiv effekt i friske27, CHDR utviklet og godkjent en farmakologisk utfordring modell med mecamylamine. Mecamylamine er en ikke-konkurrerende nikotinsyre acetylcholin reseptor antagonist28 som resulterer i cholinergic dysfunksjon, dvs, forbigående kognitiv underskudd, i friske unge menn29,30.

De ovenfor nevnte datastyrt testbatteri er brukt til å undersøke potensialet i forskjellige dose nivåer av mecamylamine å vise effekter på nevrofysiologiske og kognitive tester. Forventning var at med økende dose, effekter på de ulike testene vil også øke. Disse effektene ble senere knyttet til plasma konsentrasjoner av stoffet, noe som resulterer i plasma konsentrasjon-effekter (farmakokinetiske-Farmakodynamiske) forholdet mecamylamine29.

Testene i utformingen av denne studien ble valgt basert på forventede effekter kjent fra litteratur og farmakologiske virkningsmekanismen av mecamylamine på nikotinsyre receptors:

Dynamisk sporing Test:

Dette er jakten-sporing aktiviteten for måling av visuomotor koordinering og vedvarende oppmerksomhet. En sirkel av kjente dimensjoner flyttes tilfeldig om en skjerm. Emnet må prøve å holde en prikk inne flytter sirkelen ved å operere en joystick. Hvis dette lykkes, øker hastighet av bevegelse. Derimot reduseres hastigheten Hvis testen emnet ikke kan opprettholde prikk inne i sirkelen. I motsetning til ikke-adaptive oppfølgingsmetoder fører dette til en konstant og individuelt tilpasset utfordring i hele denne prosedyren. Dynamisk sporing testen brukes ble utviklet av Hobbs & Strutt, i henhold til spesifikasjoner av Borland og Nicholson11.

Glatt forfølgelse og Saccadic Eye Movement tester:

Bruk av en datamaskin for måling av saccadic øyebevegelser og glatt forfølgelse ble opprinnelig beskrevet av Baloh et al. 7og glatt forfølgelse av Bittencourt et al. 8, og er grundig validert på CHDR av Van Steveninck et al. 19 , 20 , 21 emnet må følge en lyskilde med øynene, som beveger seg horisontalt på en skjerm på 58 cm avstand. Lyskilden beveger seg kontinuerlig for måling av glatt forfølgelse og hopper fra side til side for måling av saccadic øyebevegelser.

VASs:

Vurdering av subjektive opplevelser av årvåkenhet, humør og ro ble utført med en 16 visuelle analoge linjer som beskrevet av Norris (1971) og Bond og Lader10. Visuell analog score stole på muligheten av å semi kvantifisere en subjektiv tilstand. Visuelle analoge linjer består av 10 cm linjesegmenter. Emnet presenteres med 16 linjer, 1 om gangen, på skjermen. På de to endene av linjen, to motstridende ord representerer sinnstilstander (f.ekslykkelig-trist, spent-avslappet) presenteres. Fag satt et merke på et punkt på linjen som best representerer sin subjektive tilstand svarer til tilstanden testet. Resultatet er en avstand (mm) beregnet fra merket på linjen.

Kroppen svaier:

En streng som stammer fra et potensiometer, som er innlemmet i test batteri computer, brukes til å måle postural stabilitet i et enkelt fly mens emnet står stille med øynene lukket (beskrevet i de Haas et al. 12).

VVLT:

VVLT er en word læring og hukommelse test, beskrives i detalj i de Haas et al. 12 emner er presentert med en rekke 30 ord, en etter en på skjermen. Ordene må uttalt og husket. Det er tre umiddelbare tilbakekalling forsøk, en forsinket fritt tilbakekalle rettssaken (dvs.uten presentasjon av ordene etter ca 20 min) og en anerkjennelse rettssak.

Pharmaco-EEG:

For standard pharmaco-EEG er elektrodene begrenset til den midsagittal fører (Fz, Cz, Pz og Oz), to elektroder for opptak øyebevegelser (ytre canthi) og en bakken elektrode plassert 2 cm over nasion. Endringer i amplituden til følgende frekvensbånd er kvantifisert av spekteret-analyse (dvs., rask Fourier-transformasjon): ß-bånd (13,5-35 Hz), den ble-bånd (35-48.9 Hz), α-bånd (7.5-13,5 Hz) og θ-ses- band (7,5 Hz eller mindre).

Protocol

Hver uavhengig studie med denne testbatteri ble godkjent av uavhengige komiteer, nemlig enten 'medisinsk etikk komiteen av Leiden University Medical Centre', Leiden, Nederland, eller ' Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek, Assen, Nederland.

1. datastyrt Test batteri vurderinger

Merk: Testbatteri bør gjennomføres under kontrollerte forhold (f.eks, lysintensitet, romtemperatur og bakgrunnsstøy) å minimalisere påvirkning av ytre faktorer på emnet resultater. Tester som kan utføres flere ganger bør gis minst en gang før stoffet administrasjon som planlagt. Tabell for materiale gir en oversikt over materialer og utstyr av testbatteri.

  1. Dynamisk sporing test
    1. Slå på kraften i test batteri computer og slå på maskinen og skjermene.
    2. Sete faget foran dataskjermen (emne) og joystick.
    3. Kontroller som er foretrukket hånd emnet og justere styrespaken tilsvarende.
    4. Instruere gjenstand å holde styrespaken som en penn, med armen hvile på bordet.
    5. Starte testskriptet via det installerte programmet.
    6. Fyll ut de forespurte detaljene som emnet og studere antallet.
    7. Utføre testen ved å klikke "start" på skjermbildet test assistent.
    8. Overvåke ytelsen til emnet på skjermbildet test assistent og oppmuntre gjenstand å holde sirkelen rundt prikken hvis emnet ikke kan overskride problemer faktor 2.
  2. Saccadic øyebevegelser og glatt jakten test
    Merk: Øye bevegelse elektrodene skal knyttes til områder som er angitt i klinisk studie protokoll basert på 10-20 systemet av den internasjonale føderasjonen av samfunn for Elektroencefalogram og klinisk nevrofysiologi.
    1. Identifisere den ytre canthus av høyre øye (dvs., vinkelen på den ytre enden av sprekken mellom øyelokkene).
    2. Gjenta denne fremgangsmåten for venstre øye.
    3. Identifisere stedet for bakken elektroden 2 cm over nasion (dvs., roten av nesen).
    4. Grundig gni nettstedene til øye elektrodene med en bomull-tørk hud rensing gel for bioelektrisk måling (se trinn 3.1) redusere hud impedansen, og bruke en bomull-dott pinne.
    5. Vær forsiktig med å slipes huden, men ikke gni for lavt. Tørk bort gjenværende gel med en gasbind.
    6. Bruke tre selvklebende elektrodene på forberedt nettsteder.
    7. Koble ledninger til øye elektrodene. Sett deg bak på trykk-knappen på elektroden hindre den i å skyve inn i huden.
    8. Direkte ledninger langs ørene over skulderen av ledningene hindre hengende foran øynene.
    9. Koble tre ledningene i elektrode impedans meter.
    10. Sjekk impedans på skjermen: hvis impedansen 5 kΩ, sjekke kvaliteten på elektroden-vedlegget.
    11. Koble emnet til øye bevegelse målesystemet koble alle elektroder i telefector og koble sin kabelen til forsterkeren.
    12. Instruere emnet plasser hodet på nakkestøtten og slappe av, å følge lyset på skjermen ved å flytte øynene og ikke flytte hodet.
    13. Starte testskriptet via det installerte programmet. Fyll ut de forespurte detaljene som emnet og studere antallet.
    14. Start testen ved å trykke på mellomromstasten på 'gå' instruksjon på skjermbildet test assistent.
  3. Bond og Lader VAS
    1. Instruere gjenstand å score hvor de nå føler ved hjelp av musen merke visuell analog linjen vises på skjermen.
    2. Instruere emnet at de mest ekstreme punktene på linjen representerer de mest ekstreme følelsen tenkelige.
    3. Starte testskriptet via det installerte programmet. Fyll ut de forespurte detaljene som emnet og studere antallet.
    4. Instruere emnet å starte testen ved å klikke musen.
  4. Kroppen svaier
    Merk: Fag bør bære flate sko under denne testen. Ingen instruksjoner eller andre stimuli presenteres på skjermen.
    1. Spør faget til å stå foran datamaskinen, med avstand mellom føttene til ca 10 cm og armene henger sammen med kroppen.
    2. Fest strengen som stammer fra potensiometeret innebygd i test batteri datamaskinen på livet av frivillig (f.eks, belte eller bukser) ved hjelp av klippet på slutten av strengen.
    3. Juste høyden på bordet med datamaskinen på det til strengen er vannrett; maksimalt avvik på 5 ° er akseptabelt. Spør emnet lukke hans eller hennes øyne.
    4. Starte testskriptet via det installerte programmet. Fyll ut de forespurte detaljene som emnet og studere antallet.
    5. Start testen ved å klikke på 'Starte kroppen svaier prøvetaking samling' test hjelperens skjermen.
  5. VVLT
    Merk: Frivillige er ikke tillatt å skrive ned ord til enhver tid under hele testprosedyren.
    1. Instruere emnet at under følgende automatisk (visuell) presentasjonen av ordene, emnet bør navnet ord når de vises og husker dem, og at på slutten av listen, alle ord som er tilbakekalt bør kalles, hvert ord bare én gang.
    2. Starte testskriptet via det installerte programmet. Fyll ut de forespurte detaljene som emnet og studere antallet.
    3. Instruere emnet lese skriftlig instruksjonene som vises på skjermen.
    4. Ell faget at testen starter når emnet trykker mellomrom.
    5. Registrere tilbakekalte ordene (rette, feil og ord nevnt flere ganger) ved å klikke på tilbakekalte ord på skjermbildet test assistent.
  6. Pharmaco-EEG
    Merk: Elektrodene skal knyttes til områder som er angitt i protokollen, og steder er basert på 10-20 systemet av den internasjonale føderasjonen av samfunn for Elektroencefalogram og klinisk nevrofysiologi.
    1. Mål og identifisere den nøyaktige plasseringen av elektrodene på emnet hode.
    2. Grundig gni webområdet bruker en bomull-tørk pinne og huden rensing gel for å redusere hud impedansen. Vær forsiktig med å slipes huden, men ikke gni for lavt.
    3. Står bak emnet og fest elektrodene på webområdene renset. Arbeide bakfra foran.
    4. Sett hetten elektroden gjennom boksen med lim og tørke bort resten av slående hetten langs kanten av boksen.
      Merk: Hetten bør fylt helt, men ikke overbelastet med lime.
    5. Trykk elektroden på webområdet renset ved å hodebunnen håret om nødvendig. Presse elektroden på huden og være forsiktig at så lite hår som mulig er under elektroden.
    6. Sett ledningen av elektroden over skulderen av faget i emnet fanget.
    7. Bruk en liten bit av håret for å fiksere elektroden med lime (som vises fra åpningen av elektroden cap), og et ekstra stykke håret (i rett vinkel til den andre brikken) med noen lim å ytterligere fikse elektroden på huden.
    8. Sjekk om elektroden impedances er under 5 kΩ og Juster.
    9. Bruke båndet til å pakke ledninger og fixate bunten klær av faget.
    10. Fest elektrode ledningene til opptaksutstyr.
    11. Åpne EEG programmet på datamaskinen.
    12. Instruere emnet å slappe av og å ikke flytte eller snakke for tidsperioden.
    13. Instruere emnet lukke fagets øynene.
    14. Starte testskriptet via det installerte programmet.
Vurdering Domene Beskrivelse Utfallet verdier Detaljer
Dynamisk sporing test Visuo-motor koordinering, årvåkenhet En sirkel flyttes tilfeldig om skjermen. Emnet må prøve å holde en prikk inne flytter sirkelen ved å operere en joystick. Hvis dette lykkes, øker hastighet av bevegelse. Hastigheten reduseres hvis testen emnet ikke kan opprettholde prikk inne i sirkelen. Prosentdel av tiden som skal spores Administrasjonstid: 4 minutter
Saccadic bevegelse synsundersøkelse Saccadic øyebevegelser Emnet må følge en lyskilde med bare øynene, som beveger seg horisontalt på en skjerm på 58 cm avstand. Lyskilden hopper fra side til side for måling av saccadic øyebevegelser. Prosentandelen av tid fagets øynene er i glatt jakten på målet, for hver stimulans hastighet og hver stimulans frekvens Administrasjonstid: 2 minutter.
Glatt jakten test Glatt jakten Emnet må følge en lyskilde med bare øynene, som beveger seg horisontalt på en skjerm på 58 cm avstand. Lyskilden beveger seg kontinuerlig for måling av glatt forfølgelse. Topp hastighet (deg/s), reaksjonstid (s), hoppe størrelse (gr), primære saccadic nedbøyning (gr) og unøyaktighet (%) er beregnet for hver saccadic øyebevegelser Administrasjonstid: 2 minutter.
Kroppen svaier test Postural kontroll i et enkelt fly Faget er bedt om å stå stille, med øynene lukket mens festet til måleren ved hjelp av en ledning. Føtter burde være ca 10 cm del og hendene i en avslappet stilling sammen med kroppen. Antero-posterior bevegelse i mm Administrasjonstid: 2 minutter.
Visuell analog skalaer (B & L) Subjektiv vurdering av årvåkenhet, humør, ro. Fag bedt om å angi hvordan de føler om en bestemt staten ved å klikke på en linje med 100 mm, flankert av to motsatte adjektiver (f.eks døsig - våken). Testen består av 16 elementer (dvs. linjer). Alle score måles i mm, fra begynnelsen av linjen til venstre til et punkt der merket produsert av emnet krysser linjen. Poengsummen representerer adjektivet på høyre side av linjen (f.eks en høyere score på en skala merket våken - døsig angir at emnet føles drowsier). Sammensatt score for tre domenene er beregnet: kompositt poengsum for årvåkenhet består av ni score, stemningen i fem og ro på to. Administrasjonstid: 2 minutter.
Visuelle verbale læring test Læring, kort- og lang sikt minne, henting Emner presenteres 30 ord i tre påfølgende ord forsøk, dvs. ordet læring test. Hver prøveversjon ender med en gratis tilbakekalling av presentert ordene (umiddelbar Recall - en test å bestemme oppkjøp og konsolidering av informasjon). Ca 30 minutter etter den første rettssaken, faget er bedt om å huske så mange ord som mulig (forsinket Recall - denne testen måler aktiv henting fra langsiktig hukommelse). Umiddelbart etter emnet gjennomgår et minne anerkjennelse test, som består av presentert 15 ord og 15 'distraktører' (forsinket anerkjennelse - testing minne lagring). Per prøve registreres nummer riktig, totalt antall feil og totalt totalt dobler. For anerkjennelse rettssaken registreres nummeret riktig, totalt antall feil og reaksjonstid (og SD av RT). Administrasjonstid: 10 minutter
Pharmaco-EEG kvantitativ, cerebral EEG-aktivitet Fag bedt om å slappe av og avhengig av den protokollen holde øynene åpne eller lukket. For hver enkelt avledning (frontal bly: frontal (Fz) - sentral (Cz), sentrale ledelsen: Cz - parietal (Pz), parietal bly: Pz - tilpassing (Oz)), rask Fourier transformasjon analyse er utført for å få summen av amplituder i delta-(2-4 Hz), theta (4-7.5 Hz), alpha-(7.5-13,5 Hz), beta-(13,5-35 Hz) og gamma-(35-48,9 Hz) frekvens varierer Administrasjonstid: 4 minutter

Tabell 1: beskrivelse og detaljer av vurderingene. Beskrivelse av detaljene i de enkelte testene, inkludert en beskrivelse av domenet som er testet, administrasjonstid og bestemt utfall variabler.

Representative Results

Datastyrt test batteri vurderinger generere standardisert og elektroniske datafiler. Se tabell 1 for detaljer på utfallet verdier per test.

Test batteriet brukes hovedsakelig i tidlig fase klinisk medikament studier undersøker virkningene av romanen forbindelser i forhold til en (ikke-aktive) placebo eller (aktiv) komparator narkotika. Derfor bør faktor 'behandling' vurderes i den statistiske analysen av dataene. En pre dose (dvs., medikamentfri) vurdering skal utføres for fleste av testene som brukes i protokollen, som opprinnelige data. VVLT kan bare utføres på ett tidspunkt post dose (ofte på tidspunktet der konsentrasjonen av narkotika er høyest), uten pre dose måling, læring effektene og forstyrrelser av læringsprosessen for pre dose og etter dose forskjellige ordlister brukes. Som de fleste tester er utført flere ganger etter drug administrasjonen å karakterisere tid-profilen av narkotika effekter, bør virkningen av vurderes i den statistiske analysen av dataene.

I protokollen her, ble testresultatene analysert med en blandet modell analyse av kovariansen (ANCOVA) med faget, emnet ved behandling og emne av tid som tilfeldige effekter; og behandling, studieperioden og behandling av tiden som fast effekter. Gjennomsnittlige planlagte verdien per testen ble tatt som justering kovariat, som opprinnelig målinger ble utført to ganger for å hindre tap av opprinnelige data hvis en av vurderinger viste seg utilstrekkelig. Før du implementerer den blandet modellen, var dataene inspisert for normalitet for distribusjon med Q-Q tomter. Om nødvendig ville data være Logg-forvandlet å sikre normalfordeling. Analysen er gjort ved hjelp av minste kvadrerte betyr (LSM) tilnærming, der per behandling i analysen et anslag over gjennomsnittet er beregnet av modellen (dvs.LSM). LSM er ikke det samme som rådata gjennomsnittet for behandling, fordi en korreksjon for grunnlinje fant sted, og mangler verdier ble beregnet av modellen og inkludert i analysen.

Analysen er presentert i LSM grafer, som er basert på estimater for analyse og er forskjellig fra gjennomsnittlig grafer basert på rådata tid profilen. Som LSMs ikke har standardavvik, laget grafene med 95% konfidensintervall feilfelt. For å unngå overbefolkning grafen, bare feilfeltene behandling med den høyeste verdien vises og behandling med den laveste verdien vises ned.

Akutt Farmakodynamiske effekten av muntlig enkeltdoser med mecamylamine hydroklorid på 10 mg og 20 mg, en 15 minutters infusjon 0,5 mg scopolamine hydrobromide og dobbel placebo (muntlig og intravenøs) er vist i figur 1 (endre fra grunnlinjen LSM diagram). Som VVLT utføres bare når etter dose, VVLT data vises på en tradisjonell boks-komplott måte, med ulike bokser per behandling (se figur 2).

Protokollen beskrevet i dette dokumentet er en del av en større studie som er beskrevet i publisert litteratur29,30 og et i trykk publisert på papir. Resultatene beskrevet nedenfor er et eksempel på resultatene av to datastyrt Batteritester, i 12 friske unge mannlige emner i en fire-veis kryss design. For ytterligere informasjon om studien, se Baakman et al. 30

Som forventet, var ytelsen på dynamisk sporing test (prosent korrekt tracket) negativt påvirket av administrasjonen av cholinergic antagonister mecamylamine og scopolamine. Begge mecamylamine 20 mg og 0,5 mg scopolamine behandlinger betydelig forverret score i forhold til placebo administrasjon. Generelle behandlingseffekt var = (3,33) 43.25, p < 0,0001, mecamylamine 20 mg anslått forskjellen var-2.06% korrekt tracket (95% konfidensintervall [CI]:-3.97,-0.15) med en p = 0.0355 og scopolamine anslått forskjellen var-10.4% korrekt tracket (95% konfidensintervall [CI]:-12.4,-8.39) med p < 0,0001.

Når du ser på VVLT, administrert når etter dose på +3.5 h for umiddelbar tilbakekalling prøvelser og 5 h for forsinket og anerkjennelse prøvelser, indusert alle behandlinger en dårligere ytelse (dvs.mindre ord husket) på den tredje prøveversjonen av umiddelbar tilbakekalling og forsinket tilbakekalling rettssaken (total behandlingseffekt var = (3,33) 15.17, p < 0,0001 for tredje umiddelbar tilbakekalling rettssak og F = (3,34) 9.98, p < 0,0001 for forsinket tilbakekalling rettssaken). To dose nivåer av mecamylamine viste en dose relatert effekt i det 20 mg dose viste en større nedgang i totale antallet riktig tilbakekalt sammenlignet med placebo enn 10 mg dose sammenlignet med placebo. Tredje umiddelbar tilbakekalling rettssaken, resultatene er: på gjennomsnittlig-2.7 ord (95% konfidensintervall [CI]:-5.1,-0.3), p = 0.0286 for 10 mg mecamylamine administrasjonen og gjennomsnittlig-3.6 ord (95% CI:-5.9,-1.4), p = 0.0025 for 20 mg mecamylamine administrasjon. For forsinket tilbakekalling rettssaken, resultatene er: på gjennomsnittlig-3.1 ord (95% konfidensintervall [CI]:-5.8,-0.4), p = 0.0259 for 10 mg mecamylamine administrasjonen og gjennomsnittlig-3.8 ord (95% konfidensintervall [CI]:-6.4,-1.2), p = 0.0051 for 20 mg mecamylamine administrasjonen. Administrasjon av scopolamine 0,5 mg viste enda sterkere negative effekter på ordet tilbakekalling: på gjennomsnittlig-7.7 ord (95% konfidensintervall [CI]:-10.1,-5.4), p < 0,0001 for tredje umiddelbar tilbakekalling rettssaken og gjennomsnittlig-7.1 ord (95% sikkerhet intervall [CI]:-9.8,-4.5), p < 0,0001 for forsinket tilbakekalling rettssaken, alle forhold til placebo.

Administrasjon av scopolamine i friske er kjent å indusere store negative effekter på kognitive tester resultater, som var for eksempel beskrevet i en stor studie i 90 sunn mannlige fag6. Ovenfor beskrevet resultatene viser at tester av datastyrte batteriet var også kunne vise betydelige anti-kognitive effekten av 0,5 mg intravenøst administrert scopolamine. Om administrasjon av mecamylamine, litteratur rapporterer at lavere doser av opptil 20 mg induserer negative effekter på kognitive test resultater31,32,33, selv om den faktiske effekten er mye mindre i forhold til effekten av scopolamine30, som også er tydelig fra resultatene i denne protokollen.

Disse resultatene viser at prøvene fra den datastyrte testbatteri er følsom å vise akutt Farmakodynamiske effekter etter enkelt administrasjon av de undersøkte anti-cholinergic narkotika. Testene kan skille mellom administrasjon av placebo og narkotika, og mer viktigere, kan skille mellom muscarinic antagonist scopolamine og nikotinsyre antagonist mecamylamine. Disse effektene vises flere ganger i flere tester, tydelig fra de statistiske resultatene og lignende grafene tester resultater (dataene presenteres i Baakman et al. 30).

Figure 1
Figur 1: effekt placebo, muntlig 10 mg og 20 mg mecamylamine og intravenøs 0,5 mg scopolamine på dynamisk sporing testen i 12 friske unge menn. Gang løpet av mener verdier (og SD for høyeste og laveste score) for dynamisk sporing testen, målt på flere tidspunkt etter Bedøve Administrasjon (på t = 0), endre fra opprinnelige data for 12 sunn mannlige fag. Prosentandelen av korrekt tracket er presentert på y-aksen, tidspunkt post dose er presentert på x-aksen, med doble placebo (muntlig og intravenøs) resultater (grå sirkel), 10 mg mecamylamine resultater (rosa firkant), 20 mg mecamylamine resultater (grønn trekanter) og 0,5 mg scopolamine (blå ruter). Dette tallet har blitt endret fra Baakman et al. 30 Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 2
Figur 2: effekt placebo, muntlig 10 mg og 20 mg mecamylamine og intravenøs 0,5 mg scopolamine på visuelle verbale læring test i 12 friske unge menn. Bokstegning resultatene av VVLT forsinket anerkjennelse rettssak (figur til venstre) og tredje umiddelbar tilbakekalling rettssak, med riktig husket ord på y-aksen og behandling på x-aksen, for 12 sunn mannlige fag. Generelle behandlingseffekt vises i venstre nedre hjørne, p-verdier av personlige kontraster behandling sammenlignet med placebo er avbildet betyr på stjerner (*). Medianen er representert med tykke svarte linjen i boksen. Gjennomsnittet er representert med rødt er '. Grå sirkler representerer faktiske datapunkt (dvs., observasjoner). Dette tallet har blitt endret fra Baakman et al. 30 Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Discussion

Bevis av Farmakodynamiske effekt er nøkkelen i tidlig fase narkotika utvikling, som det garanterer det neste trinnet å innføre et nytt legemiddel i større antall pasienter34. Ved medisiner utviklet for å være aktiv i CNS er det spesielt viktig å vise effekter som indikerer penetrasjon av blod - hjerne barrieren35. Selv om en lumbale punktering etter et emne har fått stoffet er ofte valgt som en proxy for blod - hjerne barrieren penetrasjon, det er en invasiv og belastende teknikk og videre tilstedeværelsen av stoffet i spinalvæske (CSF) er ikke lik aktivisering av stoffet ved binding til sin målet (r) i hjernen.

Fase I studier er tradisjonelt dataintensive studier, med flere rekke vurderinger i nær hverandre, å karakterisere farmakokinetiske og Farmakodynamiske profilen av et nytt legemiddel. Stoffer som virker i CNS er sannsynlig å påvirke flere nevropsykologiske og/eller nevrofysiologiske domene, som forskjellige reseptorer er ofte ikke bare befinner seg i en enkelt hjernen regionen. Viktigste nikotinsyre receptors involvert i kognisjon ligger i prefrontal, motor, og entorhinal halvdelene, og med lavere tetthet, i de cingulate og tidsmessige cortex, thalamus og basal ganglia36. I tillegg er et enkelt hjernen regionen ofte knyttet til flere andre hjernen områder37.

Derfor datastyrt test batteri kjernen består av et sett med følsom tester, som sammensetningen kan endres (dvs., tester kan legges til eller fjernes fra batteriet) basert på forventede CNS effekter, maksimere muligheten for positive resultater. Denne fleksibiliteten gjør det mulig for batteriet å være egnet for bruk i studier med ulike typer narkotika, men også i ulike befolkningsgrupper. For eksempel i en studie undersøker et nytt legemiddel i en liten gruppe av 24 pasienter med Huntingtons sykdom (en nevrodegenerative bevegelighet lidelse), ble core-testbatteri oppdatert for å inkludere en test av fine motorisk ferdighet (finger trykke test, der i 5 påfølgende studier av 10 s hver, mellomrom må være tappet med pekefingeren på dominerende hånden så raskt som mulig), som er ett av kjennetegnene av Huntingtons sykdom forstyrrelser i fine motorisk ferdighet38. Måling av finmotoriske ferdigheter er ikke inkludert i kjernen test batteriet, men er viktig å studere mulige endringer i motoren fungerer i Huntingtons sykdom. Likevel har kjernen testene vært relativt stabile over tid, indikerer følsomheten til batteriet for effekter av et stort antall av narkotika.

Antall tester i batteriet bør holdes kort å tillate flere testing etter narkotika administrasjon, der treningene må planlegges slik at de (antatt) farmakokinetiske profilen til et legemiddel følges. Dette vil resultere i informasjon om Farmakodynamiske effekt samtidig med farmakokinetiske prosesser som absorpsjon, topp konsentrasjon og eliminering av stoffet, som kan kombineres i en farmakokinetisk-Farmakodynamiske modell, som var også utviklet for protokollen beskrevet i dette papir29.

I noen tilfeller er nøyaktig virkningsmekanismen av en eksperimentell sammensatte ennå ikke helt forstått fra studier i dyr. De siste to tiårene har core tester fra datastyrt batteriet blitt brukt som karakteriserer profilen til effekten av et stort antall ulike investigational men også registrert legemidler som virkningsmekanismen er kjent. Dette har resultert i en database over narkotika profiler, der for forskjellige stoffer med samme virkningsmekanismen, sammenlignbare test batteri profiler er observert3. Dette gir profilen av et nytt legemiddel sammenlignes som i forbindelser som virkningsmekanismen er kjent, og hvis en likhet med dette kan gi innsikt i mekanismen av investigational sammensatte. Det faktum at sammenlignbare test profiler har blitt identifisert for ulike forbindelser med en lignende virkningsmekanisme gir sterke bevis for følsomhet for kjernen testene test batteriet for CNS narkotika effekter.

Potensialet for repeterbarhet over en kort periode etter narkotika administrasjon er avgjørende for suksessen til et batteri som den datastyrte testbatteri beskrevet i dette dokumentet. CNS påvirkes imidlertid av både endogene og ytre faktorer, og dermed endre en Emneoversikt test ytelse39. Dette understreker viktigheten av standardisering av forholdene i testmiljø, sammen med andre emnet spesifikke faktorer. Den eksakte forholdene skal opprettholdes under kjøring av testene bør være angitt i studien protokollen og jevnt opprettholdt i alle fag gjennom hele studiet. Lys og romtemperatur bør holdes konstant over tester periode og mengden av distraksjoner (støy, flere personer i rommet under testing, etc.) bør holdes til et minimum. Andre faktorer som kan kontrolleres er visse aspekter av livsstil av fagene, for eksempel døgnrytme, resten og tretthet, inntak av bestemt type mat og drikke, og bruk av psykoaktive stoffer.

Også er det et kjent faktum at nevropsykologiske test resultater kan være påvirket av praksis, eller lære effekter40, spesielt minne tester som historien og ordet listen læring41 (f.eks, VVLT test). Derfor bør spesiell oppmerksomhet på tilordnes antall treninger og test effektuering.

Andre standardisert, datastyrt test batterier er utviklet og er mye brukt i utviklingen, med beskrevet i Egerhazi et al. 22 og Underwood et al. 23 å være blant de mest brukte i kliniske forsøk. Som nevnt før, den datastyrte testbatteri beskrevet i er dagens papir forskjellig fra disse ved at den inkluderer også målinger av nevrofysiologiske vurderinger (f.eks, pupillometry, øyebevegelser, EEG) ved hjelp av enkle tillegg til datamaskinen, i tillegg til de mer tradisjonelle nevropsykologiske testene som n-back test (beskrevet i Alvarez-Jimenez et al. 29). de andre systemene men er bærbare datamaskiner, som gjør testing på flere områder gjennomførbart. For tiden av den datastyrte testbatteri utviklet av CHDR ikke er egnet for enkel transport mellom områder. En mer bærbar versjon (dvs., laptop) har blitt designet og valideres for øyeblikket. Dette vil tillate for testing i multicenter kliniske forsøk og muligens selv hjemme hos, for eksempel pasienter som ikke kan gå til forskning Institutt på grunn av bevegelighetsproblemer.

Datastyrt batteriet er en fleksibel batteri, i den forstand at andre nevropsykologiske eller fysiologiske tester som har vist seg å være følsomme for CNS narkotika effekter kan være innarbeidet i systemet. Hendelse relatert potensialer (ERPs)42 er et nylig eksempel på denne prosessen: ERPs er økende interesse i klinisk forskning og etterspørselen etter inkludering av tester måle ulike ERPs i kliniske forsøk er økende. Pågående validering av ERPs for implementering i den datastyrte testbatteri utføres for øyeblikket på CHDR.

I sammendraget, er standardisert, datastyrt test batteriet nevropsykologiske og nevrofysiologiske vurderinger beskrevet i denne hvitboken utformet for å undersøke Farmakodynamiske effekter av CNS aktive stoffer i tidlig fase utviklingen. Kjernen testene har pålitelig og gjentatte ganger vist for å være følsomme for CNS effekter, penetrasjon av blod-hjernebarrieren og farmakologiske aktivering av målområder i CNS.

Disclosures

Forfatterne ikke avsløre.

Acknowledgments

Forfatterne har ingen takk.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
NeuroCart general computer hardware
Amplicon Impact E70 (=computer)
Medical insulation transformer Thalheimer Trenntransformator ERT 230/23/6G
24 inch widescreen DELL U2412M for subject
PS2 Mouse DELL for subject
PS2 Keyboard DELL for subject
Photocamera Canon EOS 1100D
EOS utility program Canon N.A. photocamera software
17 inch computer screen (research assistant) DELL 1708FP monitor for research assistant
USB keyboard (research assistant) DELL for research assistant
USB mouse (research assistant) DELL for research assistant
Name Company Catalog Number Comments
NeuroCart general computer software
Windows 7 or higher Microsoft
E-prime 2.0 Psychology Software Tools, Inc. (PST) N.A. every test has a custom, internally validated script
Name Company Catalog Number Comments
EEG and eye electrodes hardware
Grass series Amplifier Systems Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15LT amplifier for EEG electrodes
Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15A54 part of the 15LT ampyfier
Quad, high-gain, programmable AD amplifier Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15A94
Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15LT input box for electrodes
Electrode Impedance Meter Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus F-EZM5
A/ D converter Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK 1401 Mk1 and Mk2
Gold electrodes Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus Fx-E5GH EEG electrodes
Ambu ECG electrodes BlueSensor N-OO-s/25 Eye electrodes
EC2 cream Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus N.A. electrode cream
Nuprep Weaver and Company N.A. Skin prep gel
Name Company Catalog Number Comments
EEG and eye electrodes software
Grass link 15 software Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus N.A.
Spike 2 Cambridge Electronic Design Limited N.A. every test has a custom, validated script
Name Company Catalog Number Comments
Adaptive tracking materials (hard and software)
Adaptive tracking joystick Job Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft. N.A. custom built
TrackerUSB Kevin Hobbs, CarbisDesign, UK N.A. Adaptive tracking software
Name Company Catalog Number Comments
Bodysway hardware
Posturograph Sentech BV Celesco SP2 -50
Medical insulation transformer Thalheimer Trenntransformator ERT 230/23/6G
Grass series Amplifier Systems Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15LT
Quad, wide-band, high-gain, programmable AC amplifier Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15A54
Quad, high-gain, programmable AD amplifier Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15A94
Bioelectric Input Box, Electrode Board Model BIPOLA Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/Natus 15LT

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Alavijeh, M. S., Chishty, M., Qaiser, M. Z., Palmer, A. M. Drug metabolism and pharmacokinetics, the blood-brain barrier, and central nervous system drug discovery. NeuroRx. 2 (4), 554-571 (2005).
  2. Peck, C. C. Postmarketing drug dosage changes. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 12 (5), 425-426 (2003).
  3. Groeneveld, G. J., Hay, J. L., Van Gerven, J. M. Measuring blood-brain barrier penetration using the NeuroCart, a CNS test battery. Drug Discov Today Technol. 20, 27-34 (2016).
  4. Zuiker, R. G., et al. NS11821, a partial subtype-selective GABAA agonist, elicits selective effects on the central nervous system in randomized controlled trial with healthy subjects. J Psychopharmacol. 30 (3), 253-262 (2016).
  5. Chen, X., et al. Pharmacodynamic response profiles of anxiolytic and sedative drugs. Br J Clin Pharmacol. 83 (5), 1028-1038 (2017).
  6. Liem-Moolenaar, M., et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of central nervous system effects of scopolamine in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 71 (6), 886-898 (2011).
  7. Baloh, R. W., Sills, A. W., Kumley, W. E., Honrubia, V. Quantitative measurement of saccade amplitude, duration, and velocity. Neurology. 25 (11), 1065-1070 (1975).
  8. Bittencourt, P. R., Wade, P., Smith, A. T., Richens, A. Benzodiazepines impair smooth pursuit eye movements. Br J Clin Pharmacol. 15 (2), 259-262 (1983).
  9. Bowdle, T. A., et al. Psychedelic effects of ketamine in healthy volunteers: relationship to steady-state plasma concentrations. Anesthesiology. 88 (1), 82-88 (1998).
  10. Bond, A., Lader, M. The use of analogue scales in rating subjective feelings. Br J Med Psychol. 47 (3), 211-218 (1974).
  11. Borland, R. G., Nicholson, A. N. Visual motor co-ordination and dynamic visual acuity. Br J Clin Pharmacol. 18, Suppl 1. 69S-72S (1984).
  12. de Haas, S. L., et al. The pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of SL65.1498, a GABA-A alpha2,3 selective agonist, in comparison with lorazepam in healthy volunteers. J Psychopharmacol. 23 (6), 625-632 (2009).
  13. van Steveninck, A. L., et al. The sensitivity of pharmacodynamic tests for the central nervous system effects of drugs on the effects of sleep deprivation. J Psychopharmacol. 13 (1), 10-17 (1999).
  14. van Steveninck, A. L., et al. Pharmacodynamic interactions of diazepam and intravenous alcohol at pseudo steady state. Psychopharmacology (Berl). 110 (4), 471-478 (1993).
  15. Zoethout, R. W., Delgado, W. L., Ippel, A. E., Dahan, A., van Gerven, J. M. Functional biomarkers for the acute effects of alcohol on the central nervous system in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 71 (3), 331-350 (2011).
  16. de Visser, S. J., van der Post, J., Pieters, M. S., Cohen, A. F., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of antipsychotic drugs in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 51 (2), 119-132 (2001).
  17. Dumont, G. J., de Visser, S. J., Cohen, A. F., van Gerven, J. M., Biomarker Working Group of the German Association for Applied Human, P. Biomarkers for the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 59 (5), 495-510 (2005).
  18. Zuurman, L., Ippel, A. E., Moin, E., van Gerven, J. M. Biomarkers for the effects of cannabis and THC in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 67 (1), 5-21 (2009).
  19. van Steveninck, A. L., et al. Effects of intravenous temazepam. I. Saccadic eye movements and electroencephalogram after fast and slow infusion to pseudo steady state. Clin Pharmacol Ther. 55 (5), 535-545 (1994).
  20. van Steveninck, A. L., et al. A comparison of the sensitivities of adaptive tracking, eye movement analysis and visual analog lines to the effects of incremental doses of temazepam in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 50 (2), 172-180 (1991).
  21. van Steveninck, A. L., et al. Effects of temazepam on saccadic eye movements: concentration-effect relationships in individual volunteers. Clin Pharmacol Ther. 52 (4), 402-408 (1992).
  22. Egerhazi, A., Berecz, R., Bartok, E., Degrell, I. Automated Neuropsychological Test Battery (CANTAB) in mild cognitive impairment and in Alzheimer's disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 31 (3), 746-751 (2007).
  23. Underwood, J., et al. Associations between cognitive impairment and patient-reported measures of physical/mental functioning in older people living with HIV. HIV Med. 18 (5), 363-369 (2017).
  24. Jones, S., Sudweeks, S., Yakel, J. L. Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with function. Trends Neurosci. 22 (12), 555-561 (1999).
  25. Levin, E. D., McClernon, F. J., Rezvani, A. H. Nicotinic effects on cognitive function: behavioral characterization, pharmacological specification, and anatomic localization. Psychopharmacology (Berl). 184 (3-4), 523-539 (2006).
  26. Kulshreshtha, A., Piplani, P. Current pharmacotherapy and putative disease-modifying therapy for Alzheimer's disease. Neurol Sci. 37 (9), 1403-1435 (2016).
  27. Ebert, U., Kirch, W. Scopolamine model of dementia: electroencephalogram findings and cognitive performance. Eur J Clin Invest. 28 (11), 944-949 (1998).
  28. Webster, J. C., et al. Antagonist activities of mecamylamine and nicotine show reciprocal dependence on beta subunit sequence in the second transmembrane domain. Br J Pharmacol. 127 (6), 1337-1348 (1999).
  29. Alvarez-Jimenez, R., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral mecamylamine - development of a nicotinic acetylcholine receptor antagonist cognitive challenge test using modelling and simulation. J Psychopharmacol. 31 (2), 192-203 (2017).
  30. Baakman, A. C., et al. An anti-nicotinic cognitive challenge model using mecamylamine in comparison with the anti-muscarinic cognitive challenge using scopolamine. Br J Clin Pharmacol. , (2017).
  31. Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Acute nicotinic blockade produces cognitive impairment in normal humans. Psychopharmacology (Berl). 108 (4), 480-484 (1992).
  32. Newhouse, P. A., Potter, A., Corwin, J., Lenox, R. Age-related effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on cognition and behavior. Neuropsychopharmacology. 10 (2), 93-107 (1994).
  33. Thompson, J. C., Stough, C., Ames, D., Ritchie, C., Nathan, P. J. Effects of the nicotinic antagonist mecamylamine on inspection time. Psychopharmacology (Berl). 150 (1), 117-119 (2000).
  34. Miller, R., et al. How modeling and simulation have enhanced decision making in new drug development. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 32 (2), 185-197 (2005).
  35. Mikitsh, J. L., Chacko, A. M. Pathways for small molecule delivery to the central nervous system across the blood-brain barrier. Perspect Medicin Chem. 6, 11-24 (2014).
  36. Paterson, D., Nordberg, A. Neuronal nicotinic receptors in the human brain. Prog Neurobiol. 61 (1), 75-111 (2000).
  37. Li, Y., Richardson, R. M., Ghuman, A. S. Multi-Connection Pattern Analysis: Decoding the representational content of neural communication. Neuroimage. , (2017).
  38. Rao, A. K., Gordon, A. M., Marder, K. S. Coordination of fingertip forces during precision grip in premanifest Huntington's disease. Mov Disord. 26 (5), 862-869 (2011).
  39. Taylor, L., Watkins, S. L., Marshall, H., Dascombe, B. J., Foster, J. The Impact of Different Environmental Conditions on Cognitive Function: A Focused Review. Front Physiol. 6, 372 (2015).
  40. Goldberg, T. E., Harvey, P. D., Wesnes, K. A., Snyder, P. J., Schneider, L. S. Practice effects due to serial cognitive assessment: Implications for preclinical Alzheimer's disease randomized controlled trials. Alzheimers Dement (Amst). 1 (1), 103-111 (2015).
  41. Gavett, B. E., et al. Practice Effects on Story Memory and List Learning Tests in the Neuropsychological Assessment of Older Adults. PLoS One. 11 (10), e0164492 (2016).
  42. Luck, S. J. Direct and indirect integration of event-related potentials, functional magnetic resonance images, and single-unit recordings. Hum Brain Mapp. 8 (2-3), 115-201 (1999).

Tags

Nevrovitenskap problemet 144 narkotika utvikling sentralnervesystemet pharmacodynamics nevropsykologi nevrofysiologi neuropsychopharmacology datastyrt testbatteri utfordringen modell
En datastyrt testbatteri å studere Farmakodynamiske effekter på sentralnervesystemet Cholinergic stoffer i tidlig fase utviklingen
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Hart, E. P., Alvarez-Jimenez, R.,… More

Hart, E. P., Alvarez-Jimenez, R., Davidse, E., Doll, R. J., Cohen, A. F., Van Gerven, J. M. A., Groeneveld, G. J. A Computerized Test Battery to Study Pharmacodynamic Effects on the Central Nervous System of Cholinergic Drugs in Early Phase Drug Development. J. Vis. Exp. (144), e56569, doi:10.3791/56569 (2019).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter