Summary
症例、ピリジンNの古典的な合成とは異なるシンプルなプロトコルによって脱水合成と 3, 5-ルチジンN酸化物の結晶性の酸化物。このプロトコルは異なる原料を利用し、新しい溶媒和分子構造、ゆっくりと蒸発させるの下に結晶する反応時間が含まれます。
Abstract
3, 5-ルチジンN酸化物の合成は、脱水、 12-アミノ-ピリジン-3, 5-ジカルボン酸の合成ルートで達成されました。落合最初 12 h プロセスで 1957 年に非置換ピリジンの方法論に使用がない適切な結晶を x 線が得られました。ここで紹介する方法で使用される代替のリングは、 1で異なる求強度を付与する非対称単位に水分子の付加を明確に影響。X 線結晶化合物1は 2 つの水分子の存在によって酸素の負電荷の安定化により水素原子がリングに正電荷を寄付このような水の分子も超分子的相互作用を構築するサービスを提供します。水和物の分子は、10 の pH を調整することによって到達できるアルカリ用も可能です。二重メチル置換リングと 5 h の反応時間で重要なより汎用性の高い方法になりますと将来リング挿入用の広い化学。
Introduction
今日では、世界中の科学者に投資しているリソース低反応性フロント付加反応1,2に知られている、芳香族グループの機能化の新しい合成ルートの開発 3。窒素原子は炭素原子を置換、ピリジンはリング3炭素原子のみで構成されるアナログに似たような反応を示し、それは通常追加ではなく、置換の機構を受けます。N-酸化物、窒素および酸素原子3空軌道を持つ窒素の非共有結合電子対の重複によって形成される酸素ドナーの絆の存在によって特徴的な。特に、ピリジンN-酸化物は、ルイス塩基、電子供与体として作用する可能性、N-O 部位と彼らは対応するルイス酸・塩基対を形成するルイス酸と組み合わせることがあります。潜在的な求電子剤に向かってルイス酸の nucleophilicity を増加できることが条件の下で反応させる、通常の反応は発生しませんので、不可欠な化学結果しております。おそらくこのような化合物の最も頻繁に使用は様々 な酸化反応酸化剤4として動作です。ピリジンN-酸化物とそのリング官能基化誘導体の多くは生物学的活性や薬理学的エージェント5、再発の分子であり、さまざまな分光学的ツールによる明確な空間分布を確立されています。それらのいくつかの6,7。ピリジン環に異なるグループを関連付けて研究の科学者はイソキサゾリン フォーム 6 - キシレンを沸騰 DBU などベースの触媒量を必要とするので、簡単で従来の方法を生成するさまざまな方法論をテストしています。置換-2-アミノピリジンN-酸化物8,9。種々 のピリジン誘導体は彼らの対応するNに変えられた-マンガン量を触媒の存在下で酸化物 tetrakis(2,6-diclorophenyl) CH2Cl2/CH3ポルフィリンおよびアンモニウムのアセテートCN8,10。CH2Cl2 methyltrioxorhenium8、11、または過剰なジメチルジオキシランの添加による触媒量の存在下で H2O2を使用して酸化物に酸化する他のピリジン0 の ° C で対応するNにつながる-酸化物8,12,13,14。ビス (トリメチルシリル) 過酸化 CH2Cl2で trioxorhenium の存在下ではピリジンNの合成使用されています-酸化物8,11。アミノピリジンNの合成-カロの酸 (peroxomonosulfuric 酸) を使用して含むアシル化もされて酸化物報告8。それにもかかわらず、ここでは、報告された方法論と落合1、によって報告された方法論の一部を使用してアクセスできる安価な試薬、H2O2氷酢酸の使用で非常に良い結果を提供します。この実習は第三級アミンに作用する大規模な準備での使用に適して、それのみ 30% 過酸化水素が必要な反応で良好な収率と 70 から 80 ° C 間の温度で氷酢酸を生成および浄化プロセスが使用触媒や高価な試薬1を使用せず、蒸留のようなほとんどの合成実験室で利用可能です。文献は、他の方法論も多く、10-24 h と温度が 100 ° C 4,8からのタイム フレームと結晶 x 線解析では収量はほとんど報告を報告します。
受身に様々 なn-酸化誘導体、適切に求核または求電子のいずれかの方法でルチジン リングをアクティブに使用されます。求または求電子的要因は、置換基の影響を受けます。主な要因は、電子グループ ピリジン環、求核特性1となっています。無料のN-酸化化合物は芳香環の非局在電荷による x 線解析に適した結晶としてほとんど分離されます。しかし、溶媒和要因は酸素15の負の密度を安定させるために重要です。
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Protocol
1. 反応
- 発煙のフード 0.5 mol (29.8 mL) 氷酢酸と開かれたラウンド 100 mL フラスコを配置し、3, 5-dimethylpyridine と H2O2 (35%) 5 mL 0.051 mol (5.82 mL) を追加します。5 h で 80 ° C の内部温度で一定の電磁攪拌下で混合物の反応をしてください。
- 反応時間後氷 (氷酢酸ガスを公開を行う)、24 ° C に、フラスコを冷却し、過剰の酢酸を削除する 90-120 分間高真空蒸留ユニットに差し込みます。
注意: は、ホット マテリアルを使用しないでください。ガラス管理可能な温度に達するまで待機します。また、これは常圧蒸留装置の上部に入る蒸気を避けます。 - できるだけ多く酢酸の混合物に集中して痕跡の除去を確実に 2 回蒸留水 (10 mL) を追加します。
2. 塩基度調整と抽出
- Bi 芳醇水に分離の粘性と透明の製品を溶解し、純粋な固体 Na2CO310 pH 調整にポテンショメータを使用します。
- 250 mL 分離漏斗で慎重にソリューションを配置し、5 回収穫を改良する CHCl3 250 mL で抽出します。有機層を回復し、固体の Na2以上だから乾燥 30 分、最大の製品が含まれる4 。必要に応じて、再 CHCl3の希望の金額で水相を抽出します。
注意: CHCl3は眠気やめまい; を引き起こす可能性があります。ケアとヒューム フードの中を処理します。 - 非常に吸湿性のクリア ベージュ結晶性粉末 (70%) を形成するまで高真空蒸留装置で減圧下で溶媒を削除します。
3. 結晶化過程
- 冷たい高実行される液体クロマトグラフィー (HPLC) グレード ジエチル エーテル 50 mL で結晶性の粉末の 4.3 g を溶解します。真空フィルター固体原料または塵のすべてのトレースを削除するソリューションです。濾液をガラス シャーレに注ぎ、研究所の冷蔵庫に 4 ° C で蒸発を遅らせるためにそれを残してします。
- 2 日後、明確な無色の結晶が得られることを確認します。310 311 K の範囲にあるべき融点を測定し
4. 3, 5-ルチジンn-酸化物 Dehydrate の解析
- さらに x 線分析用フラスコの壁からデカンテーションによってして角柱形状および無色に形成される結晶を削除します。直後ではなくを使用する場合は、結晶にジエチル エーテル結晶水和を避けるためにしてください。
- 0.010 g 3, 5-ルチジンN酸化物の NMR H1と C13分析手順の有効性を証明するために行うため CDCl3 0.4 mL に脱水を解消します。
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Representative Results
プロトコルは、本質的に落合の技術1の拡張です。ただし、温度が低いとより少ない時間が適用されます。この単純なメソッドを使用して、置換ピリジンNである汎用性の高いリガンドを取得できます-酸化物の派生物。1の形成を確認するには、手順の有効性をテストする NMR 1H と13C 分析を優先します。
化学シフトは、 1の形成を示しています。2.28 ppm 信号 (につき部分百万) 永久磁気よりも少ない割合で磁場を感知 3 と 5 の位置で 2 つのメチル グループの六つの等価水素に対応します。Septuplets の 2 つのセットがある: 1 つは 7.9、2 倍になる図 1位置 a のプロトンに属する 6.9 で他の信号のサイズを示します化学シフト酸素原子 bonde の存在によって誘発されるで c 位置のプロトンに属するピリジン環の窒素原子に d。酸素原子は電気撤退と酸素原子に近い水素原子 (メチル水素 (b) よりも高い周波数に c と) ショーの変位。
同じプロセスは図 2、NMR 13C スペクトルについてプロットされますどこ酸素原子に近い炭素の信号 (c と) Δcの信号間の周波数分離を表示 = 1,300 Hz と Δ、 200 Hz を =。もう一度、メチル炭素では、変更は表示されません。IR スペクトルを使用して、メソッドと同様の成功を参照してくださいできます。
得られた ORTEP 図、図 4は、非対称分子を取り巻く水の 2 つの分子の存在を示しています。これらの分子は、N-O 結合を安定化すると考えられています。同様のケースではピリジンNの記載されている-酸化物および関連芳香族酸化物。そこは重要な 1 と孤立電子対の電子の数よりも高く計算される結合次数の 3 よりも低い酸素原子に反映 π 型 O→N バック-寄付を安定化6。
図 1.TMS CDCl3 500 MHz NMR 1H 1 のスペクトルを参照します。統合と 3 つのシグナルの化学シフト lutine Nで現在の水素原子の 3 つの種類に同意する-酸化物。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 2.TMS CDCl3 100 MHz NMR 13C 1 のスペクトルを参照します。3 つの信号は 5 つの芳香族炭素と 2 つのメチル グループの 1 つのために観察されます。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 3.1 の IR スペクトル。O H 債、上記 3,300 cm-1、超分子の構造形成と結晶の形成を担当しています。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 4.1 H2O フォームの 2 つの分子が水素結合ルチジンの酸素は、酸素原子に水素原子を運転をブリッジの得られた ORTEP 図。この図は、メリノ ・ ガルシアらから変更されています。12この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 5.1 ジエチル エーテル (top)、戸外 (下) の適切な x 線回折による結晶の写真。これらの結晶の x 線回折装置で確認され、traduced され、分子及び結晶構造24,25、で特別な計算プログラムによって洗練された x 線の回折波を示した26,,2728。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
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Discussion
ここで提示されたプロトコルは、基板上の官能基化法として 3, 5-ルチジンの窒素原子に酸素原子をリンクする従来方法です。この手法は、x 線の適切な脱水の結晶 (図 5、DSC HX300 サイバー ショット ソニーのカメラで撮影した画像) を生成する確立も。限り我々 が懸念している、ない多くのレポートは、このような結晶16の生産を説明しています。多くの化合物は、彼らは様々 な金属17,18,19,20キレートは、ときに x 線分析用理想的な結晶を成長させます。作成された結晶状の粉末は、北里フラスコとブフナーを使用して彼らの母液から抽出することが重要です。ホースを使用して、北里フラスコ、真空ラインに接続されている、それの上に、ブフナーは、濾紙で配置されます。真空をオンには、フィルター ペーパーは製品の結晶化の溶媒の少量で湿らせた。これは、結晶性の粉末が真空の効果によって、ブフナーにしたたるを防ぎます。ろ紙を確保した後に結晶状の粉末がフィルター処理し、フラスコの底に、どれも確実に結晶状の粉末を含むソリューションが揺れています。ソリューションは、ブフナー上すぐに注がれています。フィルター紙の上約 10 分間得られる結晶性の粉末が残っていると真空がオフになっているし、結晶状の粉末は紙から超然し不透明なガラス瓶で保存されている、そのコードの付いた、さらなる分析まで 4 ° C で保管します。濾液は、ガラス シャーレ、x 線分析のための十分な結晶の形成を改善するために 4 ° C で蒸発徐々 にそれを残しに注がれています。
溶剤や材料入手が容易、一般に任意の研究所で発見されるこのプロトコルを使用することに注意してくださいすることが重要です。Na2CO3と一貫性のある磁気攪拌の添加により pH 調整は最終製品の収量に重要です。ただし、すべてのプロセス ステップで、出発原料のトレースする必要がありますないが存在する結晶性の粉末とその後結晶の形成を余裕の抽出段階で特に特別な注意を払うことが重要です。このように、製品の品質を確保するため NMR や IR 分光法によるこの抽出/精製段階を監視できます。
このプロトコルの再現性を確保するため NMR は優れたツールです。細かい詳細はスペクトルに表示されます。すべての信号は、図 1のくぼみとして表示されます。これらのくぼみは分割、すべての信号のすなわち多様性を明確に描かれています。陽子 b のインスタンス (Jディップb 〜 0.75 Hz) 信号は、それらの間の分離の頂上で 4 つのピーク (Δピーク) ムカムカ定数を表示 〜 0.0075 ppm。0.0075 ppm 次方程式21を使用してエネルギーに変換するもの
式 1
変換は展開信号は、メチル基の 3 つの水素原子核の中で双極子の空間的相互作用から来るので、にもかかわらず、彼らは、c とは、彼らのプロトンと 4 つの単一結束よりもさらにお勧めを感知することができますその双極子磁気モーメント相互作用22とします。また、プラスフリーシグマ メチル グループの回転を結合できます信号の多様性で表示する超超微細陽子相互作用です。陽子の septuplets、6.9 7.9 ppm で c はそれぞれ同じ双極子自然現象から派生されます。これらの場合、陽子、c は同じ回転動的のメチル基のプロトンを区別できると。最後に、期待どおり、計算されるJディップに a、b、c は、ほとんど同じ値を持っていると 〜 0.75 Hz。相互作用のこれらの量は水素核磁気異方性の中で空間的な整理を確認します。
その一方で、 1 C2 vの対称性と同等の炭素23になります。図 2、 13C スペクトルは、18 ppm の炭素 d 芳香環に接続されているメチル グループの典型的な信号を示しています。また、129 ppm 信号はより少なく陰性の要素の影響を炭素のためこの地域を表示します。高周波磁場により多くの露出の炭素核の信号は 137 ppm22に掲載されています。
説明されている方法は合成ピリジン n-オキシド、ソフトの反応条件と安価で簡単なアクセスの試薬、その他の触媒を必要としない合理的な時間で、良好な収率を提供のため非常に便利です。これらの条件は、科学的な教育コミュニティのため興味の他の分子の前駆体としてピリジン n-オキシドの広範な範囲を取得する使用できます。適切な方法論では、学生の成功の合成化合物と結晶の形成を確認する幸福を証明するため教育研究所の基本的な実験および概念的なツールを取得する機会を与えます。ただし、任意の化学反応のような一般的に使用する試薬は危険なので、すべての予防措置を取る必要があることを強調することが重要です。
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Disclosures
すべての著者は利益相反を宣言しません。
Acknowledgments
現在の仕事は、Vicerrectoría ・ デ ・危惧 y プロジェクト号、科学の漏洩 BUAP から領土・ デ ・ Posgrado によってサポートされています。REOY-NAT14、15、16-G. 砥-NAT17。RMG は CONACyT (メキシコ) の奨学金 417887 をありがちましょう。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 3,5-lutidine | Sigma-Aldrich | L4206-500ML | |
| Glacial acetic acid | Fermont | 3015 | |
| Hidrogen peroxide (35%) | Sigma-Aldrich | 349887-500ML | |
| Na2CO3 anhydrous | Productos Químicos Monterrey | 1792 | |
| Na2SO4 anhydrous | Alfa reactivos | 25051-C | |
| CHCl3 | Fermont | 6205 | |
| Ethyl eter | Mercury Chemist | QME0309 | |
| Distilled water | Comercializadora Química Poblana | not-existent |
References
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