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Bioengineering

Comportement des tests pour évaluer les déficits fonctionnels causés par l’Implantation de la microélectrode dans le Cortex de moteur de Rat rongeur

doi: 10.3791/57829 Published: August 18, 2018

Summary

Nous avons montré qu’une implantation de la microélectrode dans le cortex moteur des rats provoque immédiates et durables les déficits moteurs. Les méthodes proposées dans la présente ébauche une chirurgie d’implantation de microélectrodes et trois rongeurs tâches comportementales pour élucider les changements potentiels dans la motricité fine ou brute en raison de dommages causés à l’implantation au cortex moteur.

Abstract

Dispositifs médicaux implantés dans le cerveau ont un potentiel énorme. Dans le cadre d’un système Brain Machine Interface (BMI), microélectrodes intracorticales démontrent la possibilité d’enregistrer les potentiels d’action des individuels ou petits groupes de neurones. Ces signaux enregistrés ont été utilisé avec succès pour permettre aux patients d’interfaçage avec ou contrôler des ordinateurs membres robotiques et leurs propres membres. Toutefois, les précédentes études chez l’animal ont montré qu’une implantation microélectrode dans le cerveau non seulement endommage les tissus environnants, mais peut également entraîner des déficits fonctionnels. Ici, nous discutons d’une série de tests comportementaux pour quantifier les éventuelles déficiences moteurs suite à l’implantation de microélectrodes intracorticales dans le cortex moteur d’un rat. Les méthodes pour grille de plein champ, passage de l’échelle et le grip force test fournissent des informations précieuses concernant les complications potentielles résultant d’une implantation de microélectrodes. Les résultats des tests comportementaux sont corrélés avec l’histologie de point de terminaison, fournissant des informations supplémentaires sur les résultats pathologiques et les effets de cette procédure sur les tissus adjacents.

Introduction

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Intracorticales microélectrodes ont été initialement utilisés pour cartographier les circuits du cerveau et sont devenus un outil précieux pour activer la détection des intentions moteurs qui peut être utilisé pour produire des sorties fonctionnelle1. Sorties fonctionnelles détectés peuvent offrir des personnes atteintes de lésions médullaires, infirmité motrice cérébrale, sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou d’autres conditions de limitation de mouvement le contrôle d’un ordinateur curseur2,3 ou robotique bras de4,5,6, ou restaurer la fonction de leurs propres membres handicapés7. Par conséquent, technologie intracortical microélectrode est devenue un prometteur et grandissant vite champ8.

En raison des succès dans le domaine, les études cliniques sont en cours pour améliorer et mieux comprendre les possibilités de BMI technologie5,9,10. En réalisant le plein potentiel de la communication avec les neurones dans le cerveau, les demandes de remise en état sont perçues comme illimité8. Bien qu’il y a beaucoup d’optimisme pour l’avenir de la technologie de la microélectrode intracortical, c’est aussi bien connu que des microélectrodes échouent finalement11, probablement à cause d’une réaction aiguë thérapeutiques après l’implantation. L’implantation d’une matière étrangère dans le cerveau entraîne des dommages immédiats aux tissus environnants et mène d’autres dommages causés par la réponse de thérapeutiques qui varie en fonction des propriétés de l' implant12. En outre, un implant dans le cerveau peut provoquer un effet de microlesion : une réduction du métabolisme du glucose semble être causée par l’oedème aigu et hémorragie due à l' insertion de dispositif13. En outre, la qualité du signal et la durée des signaux utiles pouvant être enregistrées sont incompatibles, quel que soit le modèle animal11,14,15,16. Plusieurs études ont démontré le lien entre la neuroinflammation et microélectrode performance17,18,19. Le consensus de la communauté est donc que la réponse inflammatoire du tissu neuronal qui entoure les microélectrodes, compromet au moins en partie, fiabilité de l’électrode.

De nombreuses études ont examiné l’inflammation locale11,20,21,22 ou explorer les méthodes permettant de réduire les dommages au cerveau causé par insertion11,23, 24,25, avec comme objectif d’améliorer les performances d’enregistrement au fil du temps14,26. En outre, nous avons montré récemment qu’une lésion iatrogène provoquée par une insertion de microélectrodes dans le cortex moteur des rats provoque une immédiate et durable des déficits de motricité fine27. Par conséquent, les protocoles présentés ici vise aux chercheurs une méthode quantitative pour évaluer les déficits moteurs possibles à la suite de traumatismes crâniens suite à l’implantation et la présence persistante des dispositifs intracorticales (microélectrodes dans le cas de ce manuscrit). Les essais de comportement décrits ici ont été conçus pour isoler les deux déficiences de la fonction motrice brute et fine et peuvent être utilisés dans de nombreux modèles de lésion cérébrale. Ces méthodes sont simples, reproductibles et peuvent facilement être implémentées dans un modèle de rongeur. En outre, les méthodes présentées ici permettent une corrélation du comportement moteur aux résultats histologiques, une prestation qui, jusqu'à récemment, les auteurs n’ont pas vu publié dans le domaine de l’IMC. Enfin, car ces méthodes ont été conçues pour tester la motricité fine28, la fonction motrice brute29et stress et l’anxiété comportement29,30, les méthodes présentées ici peuvent également être implémentées dans un divers modèles de traumatisme crânien où les chercheurs veulent out (ou dans) la règle de tout déficit de fonctionnement du moteur.

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Protocol

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Toutes les procédures et les pratiques de protection des animaux ont été approuvés par et effectués conformément à la Louis Stokes Cleveland Department of Veterans affaires médicales Centre institutionnel Animal Care et comités de l’utilisation.

Remarque : Pour renseigner les chercheurs sur la décision quant à l’utilisation d’un modèle de blessure de coup de poignard sous forme de contrôle, il est recommandé d’examiner le travail accompli par Potter et al. 21.

1. la microélectrode Implantation chirurgicale

  1. Préparation pré-opératoire animaux
    1. Anesthésier l’animal dans une chambre à induction l’isoflurane (2-4 %). Alors que sous anesthésie, surveiller en permanence l’animal à l’aide d’un système de mesure vitale pour surveiller la fréquence cardiaque et la teneur en oxygène dans le sang.
    2. Déplacer l’animal à un cône de nez pour continuer l’anesthésique. Par voie sous-cutanée (SQ) injecter un antibiotique céphalosporine, par exemple la céfazoline (25 mg/kg) et un anti-inflammatoire non stéroïdien, par exemple le carprofène (5 mg/kg) pour prévenir l’infection et de gérer la douleur, respectivement.
    3. Appliquez généreusement pommade ophtalmique aux yeux de l’animal pour les empêcher de sécher.
    4. À l’aide d’un coupe-ongles animaux petits, couper les ongles des orteils pour empêcher l’animal de se gratter les sutures pendant la cicatrisation. Veiller à ce que les clous ne sont pas découpés trop court, car cela peut conduire à des douleurs et des saignements de l’animal.
    5. Se raser la tête de l’animal bien derrière les oreilles à entre les yeux à l’aide d’un coupe-herbe rasoir électrique.
    6. Fournir une analgésie locale avec une injection SQ de bupivacaïne (0,3 mL de bupivacaïne 0,125 % diluée de solution mère) au sommet de la tête de l’animal dans la zone de l’incision.
    7. Monter l’animal sur un cadre stéréotaxique, à l’aide de barres d’oreilles pour garder la tête de bouger pendant la chirurgie. Placez un coussin sous l’animal pour maintenir la température interne de l’animal circulant de chauffe-eau.
    8. Appliquer un drap stérile, par exemple, approuvés sur le plan institutionnel stérile étirable, pour isoler le champ chirurgical.
    9. Frotter la zone chirurgicale à l’aide d’une solution de betadine alternance et isopropanol scrubs.
    10. Effectuer un pincement de l’orteil selon le protocole de l’établissement pour s’assurer que l’animal est sous le plan chirurgical.
  2. Préparer l’animal à l’implantation
    1. Créer une incision d’environ 1 dans vers le bas de la ligne médiane, exposant ainsi le crâne à l’aide d’une lame de bistouri Swann-Morton n° 10. Carrément supprimer le périoste à l’aide d’un coton-tige et arrêter tout saignement en utilisant un tampon de gaze. Rétracter les tissus environnants à l’aide de pinces crocodiles et nettoient et déshydrater le crâne avec le peroxyde d’hydrogène.
    2. Versez quelques gouttes de colle cyanoacrylate-basé de tissu sur le crâne exposé pour améliorer le ciment dentaire dans les étapes ultérieures.
    3. Dans l’hémisphère choisie, marquer la région du cortex moteur correspondant au mouvement de la patte avant environ 3 mm latéraux à la ligne médiane et 2 mm avant bregma en créant une entaille dans l’OS.
    4. Enlever une partie du crâne à l’aide d’une fraise dentaire 1,75 mm bout arrondi, prenant une attention particulière ne pas percer trop rapidement ou trop profondément et soutenant une main sur le cadre stéréotaxique. La perceuse doit être appliquée sur le crâne par intermittence pour éviter une surchauffe de31.
    5. Tenir compte de la dure-mère à l’aide d’un fin crochet 45° dura pick.
    6. Nettoyez tout saignement en utilisant un coton-tige et sérum physiologique, en prenant soin de pas directement toucher la surface du cerveau.
  3. Insertion de la microélectrode dans le cortex moteur
    1. Monter soigneusement la microélectrode stérilisée dans le support universel sur le cadre stéréotaxique, prenant attention ne pas de remonter la tige de l’électrode. Assurez-vous que le connecteur d’interface de préamplificateur de l’électrode est fermement tenu par le titulaire.
      NOTE : Ici, une électrode de tige silicium Michigan-style non-fonctionnel mesurent 2 mm x 123 µm x 15 µm a été utilisée, et la tige a été insérée à l’aide de pinces fines.
    2. Utilisant les micromanipulateurs sur le cadre stéréotaxique, positionner soigneusement le bout de l’électrode sur la craniotomie ouvert.
    3. Abaissez doucement l’électrode environ 2 mm dans le cerveau à l’aide des micromanipulateurs comme un guide de mesure (selon le choix de l’électrode, une insertion automatique à des tarifs contrôlés peut être requise). Prendre des précautions pour éviter toute vascularisation visible chaque fois que possible. Une fois l’électrode en place, soigneusement libérer le connecteur du support universel et rétracter le bras d’insertion.
    4. Nettoyez soigneusement tout saignement d’autour de l’électrode à l’aide d’un coton-tige et solution saline.
    5. Assurer l’étanchéité de la craniotomie autour de l’électrode implantée à l’aide d’un élastomère de silicone.
    6. Fixer l’électrodes sur le crâne à l’aide de ciment dentaire.
    7. Une fois que le ciment est complètement sèche, rapprocher les bords de l’incision à l’avant et l’arrière de la ciment headcap et suture que les fermer.
  4. Soins postopératoires
    1. Permettre à l’animal récupérer une eau circulante coussin chauffant tout en continuant à surveiller ses signes vitaux. Évitez d’utiliser des lampes chauffantes car la température de lampes est plus difficile à contrôler et animaux peut surchauffer.
    2. Une fois que l’animal est tout à fait réveillé, déplacer l’animal à une cage propre avec un accès facile à la nourriture et l’eau.
    3. Pendant les jours post-opératoires 1-3, fournir les animaux SQ céphalosporine antibiotique (25 mg/kg) et un anti-inflammatoire non stéroidien (5 mg/kg) pour prévenir l’infection et de gérer leur douleur.
    4. Surveiller les animaux tous les jours pour les signes de douleur ou malaise, saignements, changement de poids ou problèmes de suture par jour postopératoire au moins 5.

2. comportement stable

  1. Pour tous les tests de comportement, tester les animaux 2 x par test dans la semaine précédant la chirurgie d’implantation électrode pour calculer leurs scores de référence avant l’intervention. Après la chirurgie, que les animaux puissent reposer pendant 1 semaine avant de commencer les essais 2 x par semaine sur chaque test de comportement. Conditions d’essai conformes doivent être utilisées tout au long de l’étude de pré- et post-opératoire afin de minimiser les effets du stress sur la performance, ce qui pourrait entraîner une mesure de l’anxiété.
    1. Nettoyer tous les essais d’équipement avec un stérilisant basés sur le dioxyde de chlore au début de chaque séance de test et après chaque animal.
    2. Film la grille de plein champ et échelle stable. Ces tests requièrent une caméra vidéo (1080p, minimum de 15 images/s, 78° diagonale de champ), un ordinateur portable et la place pour stocker les données vidéo.
    3. Au début de chaque journée de test, amener les animaux à la salle d’examen et les laisser s’acclimater pendant au moins 20 min avant de commencer les essais. La chambre doit être léger et température contrôlée, et le même personnel devrait effectuer tous les essais. Idéalement, la même pièce sera utilisée pour tous les animaux tout au long de l’essai sans modification de la salle.
    4. Utilisation alimentaire récompenses pour encourager les animaux pour effectuer les tâches, en particulier au cours de la formation de l’échelle. Céréales ou petits morceaux de chips de banane ou des craquelins faire bonne récompense.
    5. Normaliser toutes les représentations de tests hebdomadaires aux scores pré-opératoire pour chaque animal (équation 1).
      Équation 1 :Equation 1
  2. Ouvrez la grille essais sur le terrain
    Remarque : Le test de quadrillage de plein champ a été construit et a une surface de course de 1 m2 avec environ 40 cm haut opaque piédroits. Le bas exécutant la surface de la grille est divisé en 9 carrés égaux par le dessous à l’aide de ruban adhésif (Figure 1A). La caméra d’enregistrement est en permanence montée au-dessus du centre de la grille sur un échafaudage.
    1. Pour commencer les essais de plein champ grille, placer l’animal dans le centre de la grille à l’opposé de l’appareil de contrôle.
    2. Laisser l’animal à courir librement pendant 3 min tout en enregistrant une vidéo.
    3. Lorsque l’animal a terminé les essais, retirez la grille de l’animal et le retourner à la cage. Nettoyer la grille de fond avec stérilisant basés sur le dioxyde de chlore.
    4. Tester chaque animal 1 x par jour de test.
    5. Analyser le nombre de quadrillage franchi, la distance totale parcourue et la vitesse maximale de l’animal comme paramètres de la fonction motrice brute à l’aide d’une vidéo logiciel de suivi.
      NOTE : Les données présentées ici ont été quantifiées manuellement par des chercheurs formés, mais il est préférable d’utiliser un récemment mise au point interne suivi algorithme32.
  3. Essais d’échelle
    Remarque : Le test de l’échelle a été construit et est composé de 2 parois acrylique clair, chaque 1 m de longueur, reliée par des barreaux de 3 mm de diamètre espacés de 2 cm de distance (Figure 2A). Échelle de test est un test qualifié et nécessite donc 1 semaine de formation avant d’enregistrer les scores de référence avant l’intervention. Le protocole pour la formation et les tests sont les mêmes.
    1. Déplacez l’animal dans une cage temporaire tenue propre pour commencer le test d’échelle.
    2. Mettre en place l’échelle afin qu’il comble 2 cages. L’extrémité de départ de l’échelle s’appuie sur une cage propre, et la fin de finition repose sur la cage maison de l’animal pour servir comme une motivation pour terminer la course.
    3. Positionner la caméra vidéo identique (ou similaire) sur un trépied au centre de l’échelle. La position de la caméra doit être à la hauteur de l’échelon et permettent l’échelle entière afin d’être vu.
    4. Avec la caméra vidéo en cours d’exécution, maintenez l’animal à la ligne de départ de l’échelle, permettant à leurs pattes avant afin de toucher le premier échelon.
    5. Laisser l’animal à traverser l’échelle à leur propre rythme. Le temps écoulé entre le moment où les pattes de l’animal touche le premier échelon et la ligne d’arrivée à la troisième au dernier échelon déterminera le temps de l’animal à traverser.
    6. Si l’animal se retourne sur l’échelle ou ne bouge pas pendant une période de 20 s, examiner l’animal n’a pas rempli la course. Affecter les animaux une pénalité score d’exécution pour chaque échec. Déterminer le temps de la plus lente performance enregistrée au cours du test pré-opératoire27.
    7. Permettre à chaque animal de traverser l’échelle 5 x par jour avec environ 1 min de repos entre chaque série de tests.
    8. Moyen les plus rapide 3 séries par jour comme une métrique de motricité fine. En outre, enregistrer le nombre de fois que chacun du front paws feuillets hors les barreaux à l’aide d’une vidéo logiciel de suivi.
      NOTE : Les données présentées ici ont été quantifiées manuellement par des chercheurs formés, mais il est préférable d’utiliser un algorithme de suivi interne récemment mis au point à l’aide de Dona et al. 32.
  4. Tests de force Grip
    1. Calibrer le mesureur de l’adhérence avant chaque séance de test et mesurer la résistance en grammes.
    2. Positionner le mesureur de l’adhérence sur le bord d’un compteur avec le guidon poignée étendu sur le sol.
    3. Laisser l’animal à attraper le guidon avec les deux pattes avant tout en tenant l’animal par la base de la queue (Figure 3A).
    4. Une fois que l’animal a une poigne ferme avec chaque patte, tirer l’animal loin le compteur de la base de la queue avec une force lente et régulière.
    5. Enregistrer la force de préhension maximale exercée par l’animal qui est affiché sur la sortie par le mesureur de prise numérique.
    6. Tester chaque animal 3 x par jour avec environ 2 min de repos entre chaque test de dépistage.
    7. Comme une mesure de fonction motrice fine, enregistrer et la force de préhension maximale de sortie de chacun des 3 essais en moyenne.

3. études comportemental protocole

  1. Suite à des tests comportementaux tout (par exemple, 8 à 16 semaines après l’implantation), anesthésier les animaux profondément à l’aide de kétamine (160 mg/kg) et xylazine (20 mg/kg), transcardially eux perfuse, récolter leurs cerveaux et cryo-tranche et tacher le tissu à l’aide de marqueurs immunohistochimiques de quantifier la réponse cellulaire autour du site d’implantation33,34,35,36,37,38.

4. analyse statistique

Remarque : Une analyse de la puissance prospective est fortement conseillée pour toutes les études qui cherchent à répondre à une question de recherche particulière. L’analyse de la puissance, qui indique le nombre d’animaux requis pour atteindre une signification statistique pour une conception de l’étude en particulier, devrait reposer sur l’hypothèse de recherche particulier, la conception de l’expérience, l’estimation de l’effet et la variabilité de les traitements prévus, comme bien l’ampleur de l’effet nécessaire pour atteindre la pertinence clinique ou scientifique.

  1. Effectuer des analyses statistiques à l’aide d’un logiciel statistique commun.
  2. Compiler les statistiques descriptives et afficher sous forme de moyenne ± écart-type.
  3. Analyser la performance comportementale [dans la grille de plein champ (étape 2.2), échelle (étape 2.3) et le grip force test (étape 2.4)] à chaque point de temps hebdomadaire pour comparer les groupes témoins vs implantés à l’aide d’un t-test à deux échantillons. Considérer chaque point de temps hebdomadaire une mesure indépendante.
  4. Quantifier la performance longitudinale à l’aide d’un modèle linéaire à effets mixtes. La semaine et le groupe sont fixées les facteurs et un animal expérimental est imbriqué dans le groupe comme un effet aléatoire. Une analyse de variance (ANOVA) est utilisée pour déterminer l’effet du facteur avec un niveau de signification de p < 0,05.
  5. Comparer le rendement d’échelle avec une intensité immunoglobine G (IgG) à l’aide d’une analyse de régression linéaire. Calculer le coefficient de corrélation par méthode d’un Pearson.

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Representative Results

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En utilisant les méthodes présentées ici, une chirurgie d’implantation microélectrode dans le cortex de moteur est complété suivant procédures établies39,40,41,42, suivie d’essais de plein champ grille pour évaluer la fonction motrice brute et l’échelle et la poignée de force des tests pour évaluer la motricité fine fonction27. Tests de la fonction motrice a été complété 2 x par semaine pour la chirurgie après 16 semaines chez les animaux implantés, avec aucune chirurgie non implantée des animaux sous forme de contrôle. Tous les scores après la chirurgie ont été en moyenne par semaine et normalisées à des scores de référence avant l’intervention de chaque animal. Toute erreur est signalée comme l’erreur type de la moyenne (SEM).

Pour mesurer leur fonction motrice brute et souligner le comportement, les animaux était autorisés à courir librement lors d’un test de quadrillage de terrain dégagé pendant 3 min (Figure 1A). Diverses métriques de cet essai peuvent être enregistrées, y compris le nombre de grille lignes se croisent, la distance totale parcourue, et la vitesse maximale fixée par l’animal. Dans ces données a déjà été indiquées, le nombre de lignes de la grille ont traversé est présenté27. Dans la première semaine suivant la période de récupération (les 2 semaines après), une différence significative a été observée dans la performance de grille de terrain dégagé entre les 2 groupes. Toutefois, il n’a aucune signification supplémentaire pendant le reste de l’étude (Figure 1B). Le contrôle et la microélectrode implantée animaux marqués de la même façon tout au long des essais et l’écart de performance était relativement élevée dans les deux ensembles d’animaux. Aucune importance a été observée lors de la comparaison de la performance de grille de plein champ dans les deux ensembles d’animaux à travers toute la période expérimentale. Parce qu’il n’y avait aucune différence de performances entre les 2 groupes d’animaux, ce résultat a été interprété pour indiquer qu’il n’y a aucun déficit moteur brut ou limitant sévèrement stress causé par une implantation de la microélectrode dans le cortex moteur27. Lorsqu’on interprète les données, une diminution du nombre de lignes de la grille franchie, la distance totale parcourue, ou la vitesse maximale fixée par l’animal toutes indiquent une diminution de sa fonction motrice brute (tableau 1).

Pour mesurer la portée coordonnée et la motricité fine, animaux ont participé à un test de l’échelle horizontale (Figure 2A) où le temps qu'il a fallu l’animal à traverser l’échelle et la fréquence de patte feuillets ont été enregistré. Fois de passage échelle après la chirurgie ont été normalisées pour chaque animal à des scores de chaque animal avant l’intervention. Par conséquent, un pourcentage positif coïncide avec une diminution dans le temps de traverser l’échelle et une performance accrue, et un pourcentage négatif coïncide avec une augmentation dans le temps de traverser l’échelle et une diminution de la performance (Figure 2B, Tableau 1).

Dans ces données a déjà été indiquées, les animaux témoins, n’ayant reçu aucun implant, affichent la plus lente performance fois (82,6 ± 26,0 %) au cours de la première semaine de post-chirurgie test immédiatement après la reprise de phase27. Dès la deuxième semaine de post-chirurgie échelle stable, les animaux témoins a repris leur temps de performance de base et maintient des scores comparables à leurs scores de référence au cours de l’étude avec très peu d’écart.

Les animaux recevant une microélectrode intracortical a vu une diminution des performances entrée de jeu après une chirurgie. Ces animaux ont démontré une augmentation échelle traversée par rapport à leur niveau de référence de 199,1 ± 61,4 % durant la première semaine d’essai après la chirurgie. Les animaux implantés affichent une performance réduite pendant la durée de l’étude et leurs performances ne sont pas retournés à leurs scores de référence. À leurs bêtes pires, implantés a diminué en performance au cours de la semaine 11 à une moyenne de 526,9 ± 139,4 % par rapport à leurs performances de référence. En outre, les animaux implantés a montré un écart plus élevé par rapport aux animaux témoins. Il n’y avait aucun différence significative entre les témoins et les animaux implantés au cours de la première semaine d’essai. Toutefois, une différence significative dans la variation en pourcentage par rapport à l’époque de référence a été observée entre les groupes à toutes les semaines dans l’étude (p < 0,05) (Figure 2B).

Une preuve supplémentaire de la déficience moteur fine a été démontrée par la fréquence de la patte droite avant glisse entre les 2 groupes d’animaux. La performance de la patte avant droite était particulièrement intéressante car microélectrodes ont été implantés dans l’hémisphère gauche du cerveau dans la région du cortex moteur responsable du contrôle de la patte avant. Par méticuleuse analyse vidéo, patte feuillets ont été relatés et quantifiée (Figure 2C). Bien qu’aucune différence significative n’ont été observés dans la fréquence des feuillets de la patte gauche, il a été constaté que les animaux implantés connu des bordereaux de la patte droite avant beaucoup plus par rapport aux animaux témoins (une moyenne de 0,54 ± 0,07 patte droite avant glisse par semaine dans le animaux implantés par rapport à une moyenne de 0,32 ± 0,02 avant droit patte feuillets par semaine chez les animaux témoins). Lorsqu’on interprète les données, une augmentation du temps de traverser l’échelle ou une augmentation du nombre de feuillets de patte indique une diminution de la motricité fine (tableau 1).

Titre secondaire du grasp coordonnée et motricité fine, les animaux a subi un test de résistance d’adhérence (Figure 3A) où la force de préhension maximale exercée par les animaux a été enregistrée. Scores de prise hebdomadaire de l’animal ont été normalisées à leur force de préhension de référence avant l’intervention. On a vu que la force de préhension après la chirurgie des animaux implantés a été considérablement réduite par rapport aux animaux témoins à presque chaque point dans le temps après la chirurgie. (Figure 3B). La force de préhension des animaux témoins améliorée après la chirurgie avant essai, probablement en raison de l’effet d’entraînement. De plus, la force de préhension des animaux témoins était significativement plus élevée que le niveau de référence tout au long de l’étude (p < 0,05). Fait intéressant, adhérence résistance sur l’animal implanté nettement pire que la ligne de base (p < 0,01) dans la première semaine d’essai après la phase de récupération, mais lentement revint aux leurs performances de base. À noter une diminution de la force de préhension maximale atteindre par l’animal indique une diminution de la motricité fine (tableau 1).

Différents marqueurs histologiques permet de visualiser le microenvironnement près d’un implant de cerveau, y compris les noyaux neuronaux, astrocytes et la stabilité de la barrière hémato - encéphalique. Ici, nous avons effectué immunohistochemical souillant pour les IgG, une protéine du sang commun ne trouve pas couramment dans le cerveau. Travaux antérieur ont montré que IgG est un indicateur utile de l’intégrité de la barrière hémato - encéphalique, comme c’est un anticorps présent dans le sang et ne sont normalement pas présents dans le cerveau16,18et donc la présence d’IgG dans le tissu environnant de cerveau peut être corrélée à l’intégrité de la barrière hémato - encéphalique43. Ici, intensité de fluorescence des IgG a été normalisée au tissu cérébral fond et quantifiée à partir de la limite de l’orifice de l’explantation électrode et sortir dans les bacs concentriques, jusqu'à ce que les IgG n’était plus présent dans le tissu. Les animaux implantés ont montré une augmentation significative en IgG intensité près du trou dehors à 150 µm par rapport aux animaux témoins. L’intensité d’IgG chez les animaux implantés revinrent peu à peu à l’intensité de l’arrière-plan sur la distance rayonnant à partir du trou de la microélectrode implantée. Chez les animaux témoins, n’ayant jamais été implantés avec une microélectrode, l’intensité normalisée des IgG n’était pas présente en quantités significatives au-dessus intensité de fond comme la barrière hémato - encéphalique n’était pas endommagée chez ces animaux.

Parce que des différences significatives ont été observés à la fois la performance de l’échelle et l’intensité de l’IgG, les deux étaient corrélés (Figure 4). Ici, l’intensité de fluorescence normalisée de l’IgG de surface sous la courbe de 0 à 50 µm de l’interface électrode-tissus pour chaque animal est corrélée avec la moyenne de rendement d’échelle de chaque animal au cours de l’étude. Un coefficient de corrélation de 0,90 a été déterminé, démontrant une très forte corrélation entre la performance motrice fine et les dommages à la barrière hémato - encéphalique.

Figure 1
Figure 1 . Résultats de test représentatif de plein champ grille. (A), ce tableau montre une configuration de test comportementale pour une grille de plein champ d’essai (de motricité globale et d’anxiété essai). Le test de quadrillage de plein champ se compose d’une feuille acrylique de 1 m2 avec 4 murs opaques de 40 cm de hauteur et des Articles de fond carré d’environ 33 cm. (B), ce panneau affiche une performance de la fonction motrice brute mesurée par le nombre de lignes de la grille ont traversé, par rapport à l’exercice de référence. Une différence significative dans la performance a été observée entre le contrôle (n = 10) et l’implantation (n = 17) groupes à post-chirurgie de 2 semaines (p < 0,05). Toute erreur est signalée comme SEM Ce chiffre est tiré à Goss-Varley et al. 27 avec la permission de la Nature Publishing Group. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 2
Figure 2 . Résultats du test échelle représentative. (A), ce tableau montre une configuration de test comportementale pour une échelle d’essai (pour les tests de motricité fine). L’échelle se compose de 2 clair acryliques côtés de 1 m de longueur et 25 cm de hauteur, accompagné de barreaux inox espacés de 2 cm avec un diamètre de 3 mm. (B) ce panneau affiche les performances de motricité fine mesurée par le temps de traverser l’échelle, par rapport à l’exercice de référence. Les résultats inférieurs à la ligne en pointillés indiquent une diminution des performances par rapport à l’exercice de référence. Une différence significative dans la performance a été découvert entre le contrôle (n = 10) et l’implantation (n = 17) groupes pendant les semaines post-chirurgie 3-16 (* = p < 0,05, ** = p < 0,01) et longitudinalement sur l’ensemble d’étude () # = p < 0,05). (C), ce tableau montre une instance quantifiée des feuillets de la patte avant droite. Une différence significative a été découvert dans la survenue des feuillets de la patte avant droite par semaine lorsque l'on compare le contrôle et les groupes implantés (* = p < 0,05). (D) il s’agit d’un exemple d’un bordereau de patte. Toute erreur est signalée comme SEM Ce chiffre est tiré à Goss-Varley et al. 27 avec la permission de la Nature Publishing Group. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 3
Figure 3 . Résultats de test de résistance adhérence représentative. (A), ce panneau indique un test comportemental d’installation pour la force de préhension (pour les tests de motricité fine). Le mesureur de l’adhérence se compose d’une base lestée avec une jauge de force montées reliée à une poignée de préhension. (B), ce panneau montre les performances de la motricité fine, mesurée par la force de préhension maximale exercée par rapport à l’exercice de référence. Les résultats inférieurs à la ligne en pointillés indiquent une diminution des performances par rapport à l’exercice de référence. Des différences significatives ont été observés entre le contrôle (n = 5) et l’implantation (n = 6) animaux pendant des semaines presque tous post-chirurgicale (* = p < 0,05, ** = p < 0,01, *** = p < 0,001). Autre signification a été observée entre les performances hebdomadaires et la ligne de base des animaux témoins (# = p < 0,05) et entre les performances hebdomadaires et la ligne de base des animaux implantés (## = p < 0,01). Le contrôle et les animaux implantés effectué longitudinalement significativement différentes à travers l’ensemble de l’étude (@@@ = p < 0,001). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 4
Figure 4 . Corrélation des IgG et échelle de performance. Une intensité de fluorescence IgG normalisée autour du site d’implantation est en corrélation avec un changement de rendement d’échelle et un coefficient de corrélation de 0,901 a été trouvé (p < 0,001). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Table 1
Table 1. Dans l’ensemble des données de comportement représentatif montrant augmentent et diminuent en performances par rapport aux scores de référence pour chaque mesure de l’essai. Les cases vertes représentent une amélioration des performances qui en fait un déficit moteur peu probable, et les cases rouges représentent une performance réduite qui fait des déficits de motricité tendance.

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Discussion

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Le protocole décrit ici a été utilisé pour mesurer les déficits de motricité globale et fine dans un modèle de rongeur crânien efficacement et de façon reproductible. De plus, il permet la corrélation des fine comportement moteur aux résultats histologiques après une implantation microélectrode dans le cortex moteur. Les méthodes sont faciles à suivre, peu coûteux à mettre en place et peuvent être modifiés pour s’adapter à des besoins individuels du chercheur. En outre, les essais de comportement ne provoquent pas grand stress ou douleur aux animaux ; plutôt, les chercheurs croient que les animaux ont augmenté pour profiter de l’exercice et les récompenses qui sont venus avec des tests. Des études antérieures ont suggéré que cortex moteur dommages peuvent causer moteur, mémoire et dommages fonctionnelle44,45. Cependant, malgré cette connaissance, il y a peu de données sur l’incidence fonctionnelle causée par une implantation de la microélectrode dans le cortex moteur27, qui aurait un impact négatif sur les résultats cliniques chez les patients.

Modifications peuvent être apportées tout au long du protocole, dans l’intervention chirurgicale et dans les tests de comportement. Ce protocole décrit la procédure pour implanter des microélectrodes dans le cortex moteur des animaux dans la région, affectant les pattes de devant. Cette procédure peut être facilement adaptée pour faire varier l’implant, y compris des électrodes pour la stimulation électrique46 ou canules pour drogue livraison47, ou le type de blessures, y compris un modèle TBI48. Autres modifications peuvent être effectuées à l’Etendue de la notation utilisée sur le test de quadrillage de plein champ et à l’échelle appareillage d’essai. Outre le nombre de quadrillage franchi, la distance totale parcourue et la vitesse maximale atteindre par l’animal, le temps passé stagnant et le nombre de tours de droite et gauche peut également être enregistré en tant que paramètres supplémentaires de la performance motrice32 . Dans le test de l’échelle, enlever les barreaux49 ou placer l’échelle sur un plan incliné de50 peut augmenter Difficulté, bien qu’avec les implants actuels les auteurs ne trouvait pas nécessaire d’isoler les déficits moteurs fines dans la présente demande. Enfin, bien que l’appareil d’essai présentées ici ont été conçus pour être utilisés sur des rats, les unités pourraient faire évoluer vers le haut ou vers le bas pour être utilisé avec différentes tailles de rongeurs. Il est important de noter que, si des problèmes surviennent où un animal n’est pas en mesure de terminer la tester systématiquement avant l’intervention, l’animal doit être éloigné de l’étude.

Comme avec tous les tests comportementaux, il est essentiel de rester aussi cohérent que possible au cours de l’étude. Il a été démontré que les résultats du test peuvent varier selon le chercheur travaillant avec les animaux51, l’emplacement dans lequel l’essai est effectué52et des facteurs environnementaux, y compris les animaux logement et élevage procédures53. En outre, des recherches ont montré grande variabilité dans la production d’une lésion cérébrale, par le biais de crâne de chauffage pendant une procédure de craniotomie31 et modèles de TBI, y compris les poids-goutte modèle54 et variation mécanique un contrôlé corticale impact modèle55. Chercheurs devraient, par conséquent, prenez soin de maintenir la cohérence dans l’intervention chirurgicale, essais et conditions de logement et dans le test personnel, entre autres.

Orientations futures de ces comportements des méthodes d’essai pourraient étoffer l’essai présenté ici pour fournir des résultats plus approfondies. Par exemple, un test de labyrinthe de l’eau ou un test de tige rotor pouvait être constituée et devant encore extraire anxiété56 ou brut des déficits de motricité de57 , respectivement. En outre, les travaux futurs pourraient visent également à réduire les lésions tissulaires dues à une insertion du dispositif dans le cerveau. Travaux en cours dans ce domaine a mis l’accent sur l’atténuation de l’inflammation par le biais de traitements anti-oxidant42,58, mécaniquement conforme aux implants41,59,60, l’inhibition de l’inné immunité signalisation voie14,15et de réduire les blessures vasculaires pendant un dispositif implantation31,61.

Enfin, il faut considérer que les travaux en cours ont été achevé en utilisant des rats sains, jeunes, hommes qui incarner pas nécessairement les caractéristiques du patient humain typique recevoir un implant de cerveau. Il faut explorer davantage de tâches de motricité fine et globale dans les modèles de maladies caractéristiques des recherches supplémentaires pour ratifier les résultats présentés ici. Dans les modèles de maladies diverses, différences entre les animaux sham implanté et non implantée peuvent exiger les modifications mentionnées ci-dessus pour tester des conditions.

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Disclosures

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Acknowledgments

Cette étude a été financée en partie par la médaille du mérite examen #B1495-R (Capadona) et la présidentielle Early Career Award pour scientifiques et ingénieurs (PECASE, Capadona) depuis le département d’Etats-Unis (US) d’anciens combattants affaires réhabilitation recherche et Service du développement. En outre, ce travail a été soutenu en partie par le Bureau de l’Assistant Secretary of Defense for Health Affairs, grâce au programme recherche médicale revue de pairs sous sentence n° W81XWH-15-1-0608. Le contenu ne représente pas les vues du ministère américain des anciens combattants ou le gouvernement des États-Unis. Les auteurs aimeraient remercier Dr Hiroyuki Arakawa dans le noyau de comportement du rongeur CWRU pour ses conseils à concevoir et tester les protocoles comportements rongeurs. Les auteurs tiens également à remercier James Drake et Kevin Talbot de la CWRU département de génie mécanique et aérospatial pour leur aide dans la conception et de fabrication le test échelle de rongeurs.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Sprague Dawley rats, male, 201-225g Charles River CD
Compac5 anesthesia system Vetequip 901812
Electric trimmers Wahl 9918-6171
Stereotaxic frame David Kopf Instruments 1760
Gaymar heated water pad and pump Braintree Scientific Inc  TP-700
Vetbond tissue adhesive 3M 07-805-5031
Dental drill Pearson Dental O60-0045
Dura pick Fine Science Tools 10064-14
Silicon shank microelectrode Made in-house at Cleveland VA Medical Center N/A
KwikCast silicone elastomer World Precision Instruments KWIK-CAST
Teets dental cement  A-M Systems 525000
Webcam HD Pro c920 Logitec 960-000764
Grip strength meter Harvard Apparatus 565084
Minitab 17 statistical software Minitab Inc
Open field grid test Made in-house at Case Western Reserve University N/A
Ladder test Made in-house at Case Western Reserve University N/A
Rabbit anti rat IgG antibody Bio-Rad 618501

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Comportement des tests pour évaluer les déficits fonctionnels causés par l’Implantation de la microélectrode dans le Cortex de moteur de Rat rongeur
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Goss-Varley, M., Shoffstall, A. J., Dona, K. R., McMahon, J. A., Lindner, S. C., Ereifej, E. S., Capadona, J. R. Rodent Behavioral Testing to Assess Functional Deficits Caused by Microelectrode Implantation in the Rat Motor Cortex. J. Vis. Exp. (138), e57829, doi:10.3791/57829 (2018).More

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