Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Behavior
Click here for the English version

Behavior

Anhedonia farelerde Inducing için öngörülemeyen kronik hafif stres Protokolü

Published: October 24, 2018 doi: 10.3791/58184
Automatic Translation
1, 1,2
1School of Behavioral Science, The Academic College Tel-Aviv-Yaffo, 2Department of Education and Psychology, Open University

Summary

Burada fareler öngörülemeyen kronik hafif stres iletişim kuralı mevcut. Bu iletişim kuralı uzun vadeli bir depresif benzeri fenotip indükler ve davranışsal ve neuromolecular depresif benzeri açıkları ters içinde sözde antidepresanlar etkinliğini değerlendirmek için sağlar.

Abstract

Depresyon yalnızca kısmen geçerli sağaltımı tarafından ele bir son derece yaygın ve zayıflatıcı, durumdur. Birçok hasta tarafından tedaviye yanıt eksikliği yeni tedavi alternatifleri geliştirmek ve daha iyi anlamak belgili tanımlık karışıklık etyolojisinde ister. Önceden klinik translasyonel yararları bu görev için temel modeller. Burada fareler öngörülemeyen kronik hafif stres (UCMS) yöntemi için bir iletişim kuralı mevcut. Bu protokol için ergen fareler kronik öngörülemeyen hafif stresler alışverişi için maruz kalır. İnsanlarda depresyon patogenezinde benzeyen, stres maruz hassas fare ergenlik döneminde yetişkinlikte belirgin bir depresif benzeri fenotip başlattı. UCMS antidepresanlar depresyon gibi davranışları ve neuromolecular dizinlerini çeşitli izlemek için kullanılabilir. Değerlendirmek için daha belirgin testler arasında depresif benzeri Rodents sükroz tercih testi (SPT), anhedonia (çekirdek belirti depresyon) yansıtan bir davranıştır. SPT bu protokol için de sunulacak. Diğer hayvan iletişim kuralları için karşılaştırıldığında protokolün geçerlilik UCMS anhedonia ikna etmek, uzun vadeli davranış açıkları tahrik ve ters bu açıkları antidepresanlar ile kronik (ama değil akut) tedavi yoluyla etkinleştirmek için yeteneklerini güçlendirir depresif-gibi davranışları inducing.

Introduction

Major depresif bozukluk (MDD) 11 belirtilen bir durumdur zayıflatıcı, hastalığı1, küresel yükth nedeni ile yaşam boyu yaygınlık oranı % 11-162,3. MDD hastaların sosyal ve mesleki işleyişi, azalmış ve yaşam kalitesi, çok sayıda zihinsel ve fiziksel bozuklukları riski ölüm4,5,6 üzerinde ciddi bozuklukları ile ilişkili olduğu düşünülmektedir , 7. birkaç etkili sağaltımı ve psikolojik müdahaleler için MDD; Ancak, hastaların üçte daha fazla varolan tedavi olanakları8,9,10,11ile remisyon elde değil. Bu nedenle, daha iyi MDD patofizyoloji ve yeni ilaçların geliştirilmesi eşleme hala son derece önemli olan. Kullanılmak üzere bu bilimsel olarak doğrulanmış görevleri hayvan modelleri ihtiyaçlarını karşılamak için.

Öngörülemeyen kronik hafif stres (UCMS) bir depresyon ve anksiyete gibi davranışlar12,13,14,15ikna etmek için kullanılan tanınmış bir kemirgen örnektir. UCMS temel amacı fare ve sıçanlar davranış açıkları (örneğin, anhedonia ve davranışsal umutsuzluk12,15) oluşturmak ve gösterimleri potansiyel terapötik farmakolojik ajanlar için teşvik etmektir. Prosedür ilk Katz16 tarafından tanıtıldı ve depresif belirtiler12reminiscing büyük davranış ve nörobiyolojik sonuçları verimli Willner17,18tarafından daha sonra geliştirdi. Başlangıçta fareler için tasarlanmış ve daha sonra fare13,19' a ağırladı. Yordam, Ergen hayvanlar kronik için farklı öngörülemeyen hafif stres maruz kalır. Daha sonra farmakolojik ajanlar tarafından yönetiliyor. Davranışsal ve biyolojik endeksleri tedavi sonlandırıldığında elde edilir. UCMS daha belirgin testlerin biridir sükroz tercih testi (SPT). SPT kemirgenler doğuştan gelen tercih su yerine şekerli çözüm için temel alır ve yaygın anhedonia12,18,20değerlendirilmesi için bir temel translasyonel model olarak kabul edilmektedir, (insan depresyon22,23yılında bir çekirdek belirti olan) 21 .

Sunulmasından bu yana dördüncü on yıl girerken, UCMS fare ve sıçanlar sayısız çalışmalar üzerinde uygulanmıştır. Bu çalışmaların çoğunluğu UCMS depresif-gibi davranışları12,13,21,24ikna etmek için bir yöntem olarak istihdam. Çalışmalar da anxiogenic etkileri25,26,27,28,29oluşturmak için model istihdam. Sukroz ve sakarin tercihleri UCMS12,18,30,31,32,33takip anhedonia değerlendirmek için kullanılan ana testlerdir. Son derece UCMS literatürde dahil olan diğer önemli sonuç önlemlerdir: kuyruk süspansiyonunu (TST)28,34,35, zorla yüzmek test (FST)28,34 , 36 , 37 (her iki ölçüm stres başa çıkma/davranış umutsuzluk), açık alan testi (çok; keşif davranış, anksiyete gibi davranış ve Lokomotor aktivite ölçme)25,28,38, yükseltilmiş artı labirent (EPM; ölçüm anksiyete gibi davranış)25,39,40 ve ek testler depresif-gibi davranışları, anksiyete gibi davranışları, bilişsel işleyişi ve sosyal davranış12 ölçme . Trisiklik antidepresanlar (TCAs; imipramine35,41,42,43, desipramin18,44,45, kronik yönetimi ), tetracyclic antidepresanlar (TeCAs; maprotiline46,47, mianserin48), selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI; Fluoksetin46,47,49 , gelişen30,50, paroksetin51,52), melatonin43,49, agomelatine53, yağ asidi Amid hidrolaz (FAAH) inhibitörü URB59754 ve çeşitli doğal bileşikler30,37,50,55,56,57,58 UCMS kaynaklı depresyon ve anksiyete-benzeri belirtiler tersine çevirmek için gösterdi. Genel olarak, bu tedavi edici etkileri akut tedaviler12 via (Örneğin, paroksetin51,52, imipramine53,54,59 elde edilmiştir değil ,60, Fluoksetin53, agomelatine53, URB59754, brofaromine60).

Çocukluk ve ergenlik sırasında stres pozlama için yetişkinlik61,62,63ön MDD (arasında birkaç diğer psikiyatrik bozukluklar) oluşumunda önemli bir risk faktörü olduğunu. Hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) eksen, biyo-davranışsal yanıt-e doğru64stres düzenleyen önemli bir nöroendokrin sistemidir. Çocukluk ve ergenlik hassas nörogelişimsel dönemlerinde uzun süreli stres HPA ekseni dengeyi bozar. Gelişmiş sempatik aktivasyon, dengesiz reaktivite ve hiperkortizolemiye aracılığıyla dinlenme durumu kalıcı bir devlet sebep; Böylece, bireylerin depresyon ya da anksiyete ile ilgili psikopatolojilerdeki65,66,67,68karşı savunmasız oluşturma. UCMS yeterince çevirir bu Patogenez: stres uygulama sırasında fareler ' ergenlik uzun vadeli bir depresif benzeri duyarlılık neden olmaktadır. Ayrıca, UCMS tarafından indüklenen davranış açıkları underlain (hipokampal beyin kaynaklı nörotrofik faktör [BDNF; bir protein denge içinde son derece dahil bir azalma neden tarafından HPA ekseni işleyenÖrneğin, içinde önemli değişiklikler tarafından HPA ekseni69,70]30, veya corticosterone salgılanması kan71,72için düzenlenmesi bozulması tarafından), patofizyolojisi insanlar12, benzerlik içinde 50,73.

UCMS depresyon için bir model olarak birkaç bolstering özelliklere sahiptir: Örneğin (i) anhedonia yaşla (hangi bir endophenotype MDD23,74kabul edilir); (II) UCMS geniş değişiklik-in davranış umutsuzluk, azaltılmış sosyal davranış, kürk devlet bozulma ve daha fazla34gibi depresif-gibi davranışları değerlendirmek için sağlar; ve (iii) Kronik (2-4 hafta), ama aşağıdaki stres pozlama uzun süren tedavi etkisi paralel olarak insan hastalarda aynı ajanlar30,75 tarafından elde etkisi üretmek antidepresanlar değil akut yönetimi ,76,77.

Bu özellikler UCMS depresyon hayvan diğer modellerle karşılaştırıldığında geçerliliğini güçlendirmek. FST78 ve79 TST ikna etmek için veya depresif benzeri davranışını değerlendirmek için kullanılan iki modelleri vardır. Depresif-gibi davranışları inducing için model olarak onlar UCMS için karşılaştırıldığında net eksiklikler var; onlar yapmak değil uzun vadeli davranış değişiklikleri-e sevketmek ve sadece akut stres bir ayarlama yansıtmak yerine dayanıklı depresif benzeri tezahürü76verim.

Alternatif bir hayvan model depresyon sosyal yenilgi modelidir. FST ve TST bu model (UCMS gibi) Kronik stres uygulama gerektirir (kimliği est [yani], hayvan tekrarlayan boyun eğme caydırıcı sosyal karşılaştığında baskın meslektaşlarıyla)76,77 , 80 , 81 , 82. sosyal yenilgi modelin temel yararı stresler, böylece psiko-sosyal stres insan depresyon patogenezinde rolü yansıtan olarak sosyal uyaranlara istihdam olduğunu. Benzer şekilde UCMS, sosyal yenilgi modeli uzun vadeli depresif-gibi davranışları ve nöroendokrin değişiklikler ortaya çıkarır. UCMS yine paralel, sosyal yenilgi kaynaklı açıkları antidepresanlar kronik ama değil akut yönetim yolu ile ters. Genel olarak, hem UCMS hem de sosyal yenilgi kullanımı olarak depresyon76,77,81,82 Patofizyoloji soruşturma için önceden klinik aygıtlar için büyük destek olduğunu . Dişiler birbirlerine83doğru yeterli saldırgan davranışlar sergilemek değil gibi büyük bir açığı sosyal yenilgi modelinin bu sadece erkek kemirgenler üzerinde uygulanan olabilir be. Contrastingly, UCMS her iki erkek ve dişi fareler34üzerinde birkaç depresif benzeri efektler oluşturmak için gösterilmiştir.

Öngörülebilir kronik hafif stres (PCMS) bir rejimi kısıtlama stres28,84,85,86,87günlük yinelenen etkilenme zorlar başka bir kemirgen modelidir. Çeşitli çalışmalarda PCMS anksiyete gibi davranışları28,87artış göstermiştir; vis-à-vis PCMS uzun süreli depresyon gibi davranışları ikna yeteneği vardır gerçi, çelişkili raporlar. UCMS, PCMS bir anhedonic gibi devlet28,84,86ikna etmek için onun yetenek için atıfta daha az tatmin edici sonuçlar üretmiştir. Bu öngörülemeyen stresler daha tahmin edilebilir olanlar88daha zararlı olan insan fenomenoloji ile tutarlıdır.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Tüm yöntem tanımlamak burada kurumsal hayvan bakım ve kullanım Komitesi, akademik üniversite Tel-Aviv-Yaffo tarafından onaylanmıştır.

1. hayvanlar

  1. Kullanım öncesi ergen (yani, 3 haftalık) Enstitüsü, kanser araştırma (ICR) erkek fare outbred.
  2. Fareler iki eşit büyüklükte stres grubu (UCMS saf vs) için rastgele. Tedavi grubu başına 15 fareler kullanın (Örneğin: 3 farmakolojik tedavi grupları 90 kullanın fare genel; 2 [UCMS saf vs] × 3 [tedaviler] × 15 [fare] = 90)
  3. House fareler stres grubuna göre; Yani, evi saf fareler saf fareler sadece ile ve ev UCMS grup fare fareler UCMS grubundan yalnızca ile.
  4. Ev Standart ev kafeslerde hayvanlar (30 × 15 × 14 cm; fareler tüm tedavi grupları [yani, farmakolojik tedavi grupları] içeren her kafes kafes; deneme boyunca aynı kafeste fareler dışında Aksi belirtilmediği yer değiştirirken, 5 fare başına) .
  5. Ev kafesleri (haftada iki kez değiştirilmiştir) taze testere talaşı ile doldurun ve bir parça pamuk yün zenginleştirme için ekleyin.
  6. Ev hayvanları bir hafta calıştıkları süre ev kafeste. Kemirgen chow ve su ad libitum erişmesine izin vermek (UCMS tetikleyici uygulamaları sırasında hariç).
  7. Bir tutarlı 12 h açık/koyu döngüsü (aksi belirtilmediği zaman dışında) tutmak. UCMS işlemler sırasında ev onların kafes farelerde saf korumak.

2. UCMS

  1. Laboratuar, ayrı bir odada UCMS Protokolü'nün tek kullanım belirleyin.
  2. İçinde her biri yedi stresler (yani, ıslak kafes, nemlendirilmiş talaş, hareket ettirildiğinde kafes, boş kafes, sosyal stres, fareler kısıtlama ve bozulma açık/koyu döngüsü) bir kez bir hafta, her hafta farklı bir gününde kullanılan bir 4 haftalık tetikleyici rejimi tasarım (için bir olası tasarım görmek Supplemental Tablo 1).
  3. Calıştıkları 1 hafta (1,6 bakın) gerilim uygulama başlatmak (fareler yaklaşık 4 hafta eski olduğundan emin olun).
  4. Tetikleyici uygulamadan her gün kafesleri UCMS grubunun konut odasından UCMS odasına aktar.
  5. Tetikleyici uygulamaları sırasında (Açık/Koyu iptali sırasında döngüsü dışında) UCMS grup kemirgen chow ve su için erişimi engellemek.
    Not: Bu (yiyecek ve su içerir) orijinal kafes kapak, bir boş kafes kapak için değiştirme tarafından elde edilebilir.
  6. Daha önce tasarlanmış rejimi göre aşağıdaki gerilim uygulamak (2.2 bakın):
    1. Islak kafes
      1. (Yani, kafes talaş olmadan) boş bir kafeste fareler eve kafes karşılıkları ile birlikte koyun.
      2. Boş kafes 1 cm (doğrudan su dökülmeyi fareler üzerinde dikkatle yayarak) derinliğe 24 ± 1 ° C sürekli su ile doldurun. Fareler 4 h için ıslak kafeste tutmak.
      3. Her fare ayrı bir bireysel geçici a ısı lamba üstünde o ve kağıt havlu yatak altında bir ısıtma yastığı ile kafes kurutma aktarın. Bir termometre sıcaklığı 37 ° c aşmadığı doğrulamak için geçici kafese koyun
      4. Her fare kuru olana geçici kafes ve zinde görünüyor (yaklaşık 10-15 dk) tutun. Fareler aynı meslektaşları ile ev kafes dönün.
    2. Nemlendirilmiş talaş
      1. Talaş orta nemlendirilmiş kadar 24 ± 1 ° C ev kafese tutulur su (doğrudan su dökülmeyi fareler üzerinde dikkatle yayarak) dökün.
        Not: Su dökülen önce taze talaş kullanmak gerekli değildir.
      2. 4 h sonra geçici kafesleri farelerde 2.6.1.3 içinde açıklandığı gibi kuru. Taze talaş ile steril bir kafeste fareler eve kafes meslektaşları ile yerleştirin.
    3. Hareket ettirildiğinde kafes
      1. Kafesleri 45 ° 4 h için duvara doğru eğin.
        Not: Bu dönemde, tetikleyici fareler karşılıkları ile ev onların kafes görüntülenmeye devam eder.
    4. Boş kafes
      1. Fare, özel ev kafes karşılıkları ile birlikte 4 h için boş bir kafes ev kafese transfer.
    5. Sosyal stres
      1. Fare, özel ev kafes karşılıkları ile birlikte fareler farklı bir grup tarafından en az 3 d tetikleyici uygulamadan önce bir süre için muhafaza bir kafes ev kafese transfer. Fareler 4 h için yabancı kafeste tutmak.
        Not: önlemek için belirsizlik yerleştirin bir etiket fareler kökenli kafesi göstermek için her kafes.
    6. Fareler kısıtlama
      1. Her fare ayrı ayrı bir temiz fare restrainer için 4 h dönüş fareler aynı meslektaşları ile ev kafes için yerleştirin.
    7. Açık/Koyu döngüsü kesintiye uğraması
      1. UCMS Oda için belirli karşılıkları ile ev onların kafeste fareler aktarın. Işık, 24 ardışık saat tutun.
        Not: Yalnızca bu tetikleyici sırasında fareler kemirgen chow ve su ad libitum erişmesine izin verilir.
  7. Tetikleyici uygulama kafesleri UCMS grubunun UCMS odasından konut odasına dönün.
  8. Stres maruz kalma 4 hafta boyunca, naif grubunun konut odada bulunan ev onların kafes tutmak.
    Not: stres yordamı geçiren diğer farelerin maruz tetikleyici89,90doğrudan maruz olmadan bir stressogenic etkisi neden çünkü saf fareler UCMS odalarına aktarılmaz.
  9. Hayvanların UCMS sırasında izleme
    1. Tetikleyici sırasında fareler her 30 dakikada bir deneyimli deneyci tarafından (Açık/Koyu kesintileri sırasında döngüsü dışında) uygulamaları izlemek. Atipik bir sıkıntı (Örneğin, titreyen, uyuşukluk, hareket eksikliği) gözlem yapılırsa (özel dikkat yerleştirilmesi potansiyel hipotermi 'ıslak kafes' ve 'talaş nemlendirilmiş' sırasında) tetikleyici fare hemen rahatlatmak.
    2. Her fare yara ya da diğer fiziksel veya davranış bozuklukları için her gün kontrol edin. Eğer böyle denetlenir fare deneyden hariç olup olmadığını karar vermek Laboratuvarı veteriner danışın.
    3. Her fare her 3 günde tartın. Sağlam vücut ağırlığı azalma (yani, > Temel Ağırlık % 10 azalma veya > % 15 azalma son ölçülen ağırlık) Laboratuvarı veterinere bildirilmesi zorunludur ve fare deneyden dışlanması gerekir.

3. tarama için antidepresanlar

  1. UCMS Protokolü kesilmesi ertesi günü üzerinde sözde tedavi farmakolojik ajanların Merkezi'ni başlatın (Örneğin, gelişen [15 mg/kg; ı.p.; 3 hafta; günlük yönetimi]30,50ya da roman bitkisel tedavi [NHT 30 mg/kg ı.p.; 3 hafta; günlük bir yönetim]30,50).
    Not: Bu iletişim kuralında bulunmayan diğer uyuşturucu doz görmek: flouxetine46, 47, 49, 89, 90, paroksetin51, imipramine35,41,42,43, desipramin18,44,45, maprotiline46,47, mianserin48, Melatonin43,49, URB59754 ve diğer doğal bileşikleri37,55,56,57,58.
    Not: NHT bizim laboratuarımızda geliştirildi bitkisel bir formüldür. 4 bileşenlerinin oluşur:
    Crataegus Pinnatifida, Triticum soğanı, lilyum Brownie ve Fructus Zizyphi hünnap. Formül (kurutulmuş granül alınan) bileşenlerinin birlikte % 1 DMSO içeren serum çözülerek 0,47 mg/ml nihai bir konsantrasyon (her)27,50vermek için hazırlanmıştır.
  2. Serum fizyolojik (ı.p.; 3 hafta; günlük bir enjeksiyon) bu gruba yönetmek ve kontrol tedavi grubu içerir.
  3. Uyuşturucu doz fareler göre hesaplamak ', kilo ağırlığında önceki elde gibi.
  4. Uyuşturucu kronik (genellikle bir ilaç idaresi üzerinden mayi enjeksiyon [IP] 3 hafta boyunca günde) yönetmek.
    Not: I.p. enjeksiyon önce fareler anestezi için gerek yoktur.
  5. Fareler her 3 d tartmak devam; Son ağırlığında 3 d son ilaç idaresi önce olmalıdır.

4. SPT Hedonic tonda değerlendirilmesi

  1. Tedavi aşaması, ardından her fare eve kafes çıkarın ve tek tek taze talaş ve bir parça pamuk yün zenginleştirme için dolu bir kafeste yerleştirin.
  2. İki şişe, bir distile su ile ve bir % 2 sükroz çözüm ile hazırlamak (başka bir madde kullanılabilir: Örneğin, sakarin91, etanol30).
    Not: Her şişe sıvı aynı hacmi içermelidir. Ne önceki calıştıkları ne de habituation aşamaları sıvıları kullanılmaya başlamadan önce ihtiyaç vardır.
  3. İki şişe tartmak ve onları fareler (aşağıdakilerden birini) bir süre için her iki çözüm de ad libitum erişmesine izin vermek için Kafesin kapağını ayarlanan: 24/48/72/144 s.
  4. Kafesin kapağını her iki ucunda iki şişe yerleştirin. Kemirgen chow arasında gıda ad libitum erişmesine izin vermek için iki şişe yerleştirin.
  5. Şişe her 24 h, taze sıvı ile steril şişeler kullanarak değiştirin.
    Fareler tek tek yerleştirilmiştir olarak Not: sonra bile92144 h talaş değiştirmeye gerek yoktur.
  6. Püskürtme pozisyonları her 12 (test süresi 24 h olduğunda) h veya günde bir (ne zaman test süresi 24 saat aşıyor) sonuçları Konum tercihi tarafından şaşırmış olasılığı dengelemek için geçiş yapın.
  7. Şişe tüketimi her şişe tahmin etmek için her gün tartın.
  8. Sükroz tercih theratio toplam sıvı alımı (yani, sukroz/sükroz + su) üzerinden sükroz alımının olarak hesaplayın.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Depresif benzeri açıkları inducing için UCMS yordam etkinliğini doğrulamak için bir işleme onay yapılmıştır. Erkek outbred ICR fareler ya UCMS ya da saf koşullarına (4 hafta, protokolü 2.2 açıklandığı gibi) rastgele. Daha sonra SPT (6 Protokolü 4 açıklandığı gün,) UCMS geçiyor sonra fareler hedonic açıkları gösterdi değerlendirmek için verildi. Kısa bir süre sonra fareler kurban ve hipokampus dışarı BDNF (yüksek oranda depresyon70,93Patofizyoloji karıştığı bir protein) için tamamen disseke enzim bağlı immunosorbent assay (ELISA) üzerinden değerlendirme. Çalışma tasarım için bkz: Şekil 1 .

Bağımsız örnekler t-test onların sükroz tercih içindeki gruplar arasında önemli bir fark ortaya (t(23) 2.32, p < 0,05 =). UCMS grup gösterdi azalmış sükroz tercih için saf göre ( Şekil 2Abakınız) grup. Bu UCMS protokol anhedonia inducing etkili olduğunu gösteriyor. Bağımsız örnekler t-test hipokampal BDNF düzeyleri gruplar arasında önemli bir fark ortaya (t(23) 2,43, p < 0,05 =). UCMS grup gösterdi azalmış hipokampal BDNF düzeyleri için saf karşılaştırıldığında (bkz. Şekil 2B) grup. Bu UCMS Protokolü insan depresyon94belirgin olarak hipokampal BDNF düzeylerinde azalması yol göstermektedir.

Bizim Laboratuarı'ndan başka bir çalışmada, iki ilaç UCMS protokol sonrası olası antidepresan benzeri etkilerini inceledi. 30 aşağıdaki UCMS yordam (açıklandığı gibi 2.) erkek ICR outbred alınan fareler kronik (3 hafta) tedavi (15 mg/kg; IP), SSRI escitalopram ile NHT (30 mg/kg; ı.p.; NHT ile ilgili daha fazla bilgi için bkz:25 başvuran 30,50,75) ya da tuzlu. Tedavi aşaması, SPT yapılmıştır ve hipokampal BDNF düzeyleri değerlendirildi. Şekil 3 çalışma tasarım için bkz.

İki yönlü varyans analizi (ANOVA) sükroz tercih üzerinde ortaya önemli tedavi (F(2,92) 4.01, p < 0,05 =) ve UCMS × tedavi etkileşim (F(2,92) 4,92, p < 0,01 =) etkileri (bkz: Şekil 4A). UCMS-serum grup sükroz tercih saf serum grup (p < 0.001); karşılaştırıldığında önemli bir azalma gösterdi Sidak post-hoc analizi ortaya hiçbir azalır UCMS gelişen ve saf gruplar (değil önemli [NS]) göre UCMS-NHT gruplar halinde tespit edildi. Ayrıca, UCMS-serum grup UCMS-escitalopram (p < 0,05) ve UCMS-NHT (p < 0.001) grupları ile karşılaştırıldığında azalma sükroz tercih gösterdi. Bunlar gelişen ve NHT UCMS kaynaklı anhedonia normalleştirilmiş öneririz.

Hipokampal BDNF düzeyleri üzerinde iki yönlü ANOVA ortaya önemli UCMS (F(1,22) 8,92, p < 0,01 =), tedavi (F(2,22) 18,36, p < 0,001 =) ve UCMS × tedavi etkileşim (F(2,22) 5,19, p < 0,05 =) (bkz: Şekil 4B) etkileri. UCMS-serum grup hipokampal BDNF düzeyleri saf serum grup (p < 0.001); karşılaştırıldığında önemli bir azalma gösterdi Sidak post-hoc analizi ortaya hiçbir benzer düşüşler UCMS gelişen ve saf gruplar (NS) göre UCMS-NHT gruplar halinde tespit edildi. Ayrıca, UCMS-serum grup azalmış hipokampal BDNF gösterdi UCMS gelişen ve UCMS-NHT grupları (her iki tezat içindep < 0.001) göre düzeyleri. Bunlar gelişen ve NHT hipokampüs BDNF düzeyleri UCMS kaynaklı azalma normalleştirilmiş öneririz.

Figure 1
Şekil 1: olası bir deneysel tasarım gösteren bir diyagram. Calıştıkları 1 hafta, fareler ya UCMS ya da saf koşulları (Oturumlarýnda kalýcý olan 4 hafta) rastgele. Daha sonra sükroz tercih incelenmiş ve fareler BDNF değerlendirmesi için hazırlanmıştır. SPT: sükroz tercih testi; CD: servikal çıkığı. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.

Figure 2
Resim 2: UCMS etkileri sükroz tercih ve hipokampal BDNF düzeyleri. (A) fare UCMS için 4 hafta tabi sükroz tercih saf fareler için karşılaştırıldığında önemli bir azalma gösterdi. (B) fare UCMS için 4 hafta tabi hipokampal BDNF düzeyleri saf fareler için karşılaştırıldığında önemli bir azalma gösterdi. n 12 – 13 fareler grup başına =. Sonuçları Ortalama ± SEM ifade edilen *p < 0,05 Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.

Figure 3
Şekil 3: olası bir deneysel tasarım gösteren bir diyagram. Calıştıkları 1 hafta, fareler ya UCMS ya da saf koşulları (Oturumlarýnda kalýcý olan 4 hafta) rastgele. Daha sonra alınan fareler salin, gelişen (15 mg/kg; IP) veya NHT ile kronik tedavi (30 mg/kg; IP), 3 hafta (günde bir yönetim) kalıcı. Tedavi, sükroz tercih incelenmiş ve fareler BDNF değerlendirmesi için hazırlanmıştır. SPT: sükroz tercih testi; CD: servikal çıkığı. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.

Figure 4
Şekil 4: UCMS kaynaklı düşüşler sükroz tercih ve hipokampal BDNF düzeyleri üzerinde gelişen ve NHT kronik tedavisinin etkileri. (A) her iki gelişen ve NHT engelledi sükroz tercih; UCMS kaynaklı azalma n 15-17 fareler grup başına =. (B) her iki gelişen ve NHT engelledi hipokampal BDNF düzeyleri; UCMS kaynaklı azalma n = 4-6 fareler grup başına. Sonuçları Ortalama ± SEM ifade edilen *p < 0,05 ***p < 0,001. Bu rakam daha önce yayımlanmış bir çalışma bizim laboratuarından değiştirildi ve reprint30sağlar PLoS bir açık erişim lisansı altında ("CC-BY") yayımlanmaktadır. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.

Ek tablo 1: Zamanlama öngörülemeyen kronik hafif stres (UCMS). Bu dosyayı indirmek için buraya tıklayınız.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

MDD yalnızca kısmen mevcut tedavi seçenekleri tarafından ele yaygın çok zayıflatıcı bir bozukluk olduğu ölçüde daha iyi tedaviler için bilimsel arayışı hala acil sorunu var. Psikolojik teknikleri yenilikler ile birlikte ek sağaltımı mevcut ilaçlara yanıt vermeyen hastalarda büyük kısmı için gereklidir. Depresyon titiz hayvan modellerinde bu görevde önemli unsurudur. Modelleri gibi gösterimleri için yenilikçi antidepresanlar kolaylaştırmak ve bozukluk etyolojisinde anlayış genişletin. UCMS depresyon daha belirgin kemirgen modellerinden biri. Onun ' boy sergilenen büyük yayınlar ve önemli anlayışlar12,18,82,95,96,97tarafından.

Anhedonia MDD22,23,74çekirdek belirtileri biridir. Daha şiddetli bir anhedonic sesi MDD hastalar74,98için yoksul prognoz ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. UCMS depresyon bir model olarak büyük bir gücü anhedonia31 SPT. sükroz olarak oluşturmak için onun yetenek çeşitli kemirgenler tür51,52,59için doğuştan gelen bir reinforcer olan, 99; Bu kemirgenler14,31,100hedonic tonda gerçekçi bir model olarak SPT genel destek açıklar. Anhedonia depresyon, herhangi bir hayvan modeli odak rolü nedeniyle, UCMS bir laboratuara uygulama dikkate alınarak, ilk adım bir doğrulama yordamı bir anhedonic devlet12ikna yeteneği olmalıdır sürülmüştür. Bu daha iyi bir standardizasyon labs arasında kolaylaştıracak ve bozukluk daha fazla ışık akıtan gelecekteki çalışmaları için temel olabilir.

UCMS tarafından indüklenen davranışsal ve moleküler değişiklikler kronik ama değil akut tedavi daha önce etkili doğrulanıncaya ajanlar ile ters çevrilmiş bir modeldir depresyon gibi UCMS geçerliliğini destekleyen bir diğer özelliği antidepresanlar12. Uzun süren tedavi etkisi antidepresanlar genellikle sadece 2-3 hafta sonra tedavi101,102tezahür başlar insanlarda etkileri benzer. Bu bağlamda, UCMS FST78 ve içinde de akut tedavi aşağıdaki efektleri elde edilen TST103, göre üstün yüz geçerlilik sahip. TST ve FST, bu açığı olan (UCMS) ile birlikte depresyon mükemmel bir hayvan model öne depresyon, sosyal yenilgi modelinde belirgin değildir. Ancak, FST ve TST göre UCMS ve diğer kronik stres modeller çok daha uzun ve pahalı.

Önemli fareler suşları UCMS çalışmalarda istihdam edilmiştir. Daha sık suşları arasında C57BL/6 ve BALB/cJ21,34vardır. Çok sayıda çalışma UCMS verimliliği bu zorlanma göstermiştir gibi erkek outbred ICR fareler kullanılan. Ayrıca, ICR kullanımı nedeniyle yüksek hayvan genetik değişkenliği olan bu zorlanma (transgenik fareler suşları için karşılaştırıldığında)30,75,104 arasında protokol ekolojik geçerliliğini fare yastık outbred , 105 , 106.

Diğer ilaçların önerilen dozlarda değil bu protokol için dahil, ancak diğer UCMS iletişim kuralları'nda kullanılan için bkz: flouxetine46,47,49,104,105, paroksetin51, imipramine35,41,42,43, desipramin18,44,45, maprotiline46,47, mianserin48, melatonin43,49, URB59754 ve diğer doğal bileşikler37,55,56,57,58 .

UCMS protokolleri, aralarında sık sık uygulanan birkaç ek sonuç ölçü vardır: (i) FST: davranış umutsuzluk için bir ölçü (başvuru78 Protokolü tarif için bakın); (ii) TST: davranış umutsuzluk için başka bir ölçü birimi (başvuru103 Protokolü tarif için bakın); (iii) sıçrama test ve değerlendirme devlet kat: damat davranış ve apati sözde tedbirler iki göstergeleri (başvuru107 Protokolü tarif için bakın); (iv) sosyallik/tercih sosyal yenilik: sosyal davranış108 için tedbirler (başvuru109 Protokolü tarif için bakın); ve (v) cinsel davranış: hedonic sesi için başka bir ölçü birimi (bkz: protokol tarif için başvuru75 ). Ayrıca, UCMS neuromolecular, endokrin ve depresyon50,72,110,111,112, ilgili diğer biyolojik önlemler değerlendirmek için kullanılır 113 , 114 , 115 , 116 (özellikle, bkz: başvurular117,118 BDNF değerlendirmesi via ELISA Protokolü tarif için).

UCMS Protokolü içinde çeşitli kritik adımlar vardır: (i) Bu fareler tüm tedavi gruplardan birlikte ve ayrı kafeslerde değil yer önemlidir. Örneğin, Eğer 3 tedavi grupları (Örneğin, gelişen, NHT ve serum fizyolojik) grupların 2 2 fareler ve her kafes içinde kalan grubundan 1 fare olacak. Karma Grup konut sonuçları konut koşullarını ve değil tedavi başınatarafından underlain olasılığını önlemek. (ii) saf fareler stresli90,119,120 konut stresli fareler ile bu yana stresli fare ayrı ayrı muhafaza edilmelidir ve, bu nedenle, engel veya olabilir stres manipülasyon azalt. (III) önceki UCMS protokolleri32,121konut grubu yerine tek konut talimatı; Biz-si olmak önermek ikinci derecede tek konut daha fazla duyarlılık fare ve sıçanlar122,123,124,125strese neden. (iv UCMS programı özenle öngörülemezliğine (yani, rastgele her tetikleyici haftada bir kez maruz); sağlamak için tasarlanmış olmalıdır Ancak, Tahmin edilemezlik tutulur sürece zamanlamaları deney boyunca değiştirilebiliyordu.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Yazarlar ifşa gerek yok.

Acknowledgments

Yazarlar Gali Breuer video prodüksiyon ona yardım için teşekkür etmek istiyorum. Bu araştırma İsrail Bakanlığı Bilim, teknoloji ve uzay (grant no. 313552), tarafından Psychobiology İsrail (NIPI-208-16-17b) Ulusal Enstitüsü tarafından ve açık üniversite Vakfı tarafından desteklenmiştir.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Heating lamp Ikea AA-19025-3
Heating pillow Sachs EF-188B
Mice restrainer
Portable electronic balance (*.** g)
Standard rubber stopper, size 5 Ancare #5.5R To avoid spillage during SPT
Straight open drinking tube (2.5") Ancare OT-100 To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper)
2% sucrose solution
50 mL conical centrifuge tube For the SPT
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice Envigo Hsd:ICR (CD-1)

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Murray, C. J., et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 380 (9859), 2197-2223 (2010).
  2. Bromet, E., et al. Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Medicine. 9, (2011).
  3. Kessler, R. C., et al. The Epidemiology of Major Depressive Disorder. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 289 (23), 3095 (2003).
  4. Doom, J. R., Haeffel, G. J. Teasing apart the effects of cognition, stress, and depression on health. American Journal of Health Behavior. 37 (5), 610-619 (2013).
  5. Mykletun, A., Bjerkeset, O., Øverland, S., Prince, M., Dewey, M., Stewart, R. Levels of anxiety and depression as predictors of mortality: The HUNT study. British Journal of Psychiatry. 195 (2), 118-125 (2009).
  6. Moussavi, S., Chatterji, S., Verdes, E., Tandon, A., Patel, V., Ustun, B. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys. Lancet. 370 (9590), 851-858 (2007).
  7. Otte, C., et al. Major depressive disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2, (2016).
  8. Rush, A. J., et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: A STAR*D report. Amerian Journal of Psychiatry. 163 (11), 1905-1917 (2006).
  9. Cuijpers, P., Karyotaki, E., Weitz, E., Andersson, G., Hollon, S. D., Van Straten, A. The effects of psychotherapies for major depression in adults on remission, recovery and improvement: A meta-analysis. Journal of Affective Disorder. 159, 118-126 (2014).
  10. Lam, R. W., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder. Canadian Journal of Psychiatry. 61 (9), 510-523 (2016).
  11. Kupfer, D. J., Frank, E., Phillips, M. L. Major depressive disorder: New clinical, neurobiological, and treatment perspectives. Lancet. 379 (9820), 1045-1055 (2012).
  12. Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: Consistency and behavioural- neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
  13. Surget, A., Belzung, C. Unpredictable chronic mild stress in mice. Experimental Animal Model in Neurobehavior Research. , 79-112 (2009).
  14. Hoffman, K. L. 2 -What can animal models tell us about depressive disorders?. Modelling Neuropsychiatric Disorder in Laboratory Animals. , (2016).
  15. Cryan, J. F., Holmes, A. The ascent of mouse: advances in modelling human depression and anxiety. Nature Review Drug Discovery. 4 (9), 775-790 (2005).
  16. Katz, R. J., Roth, K. A., Carroll, B. J. Acute and chronic stress effects on open field activity in the rat: Implications for a model of depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 5 (2), 247-251 (1981).
  17. Willner, P. The validity of animal models of depression. Psychopharmacology (Berlin). 83 (1), 1-16 (1984).
  18. Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology (Berlin). 93 (3), 358-364 (1987).
  19. Ducottet, C., Belzung, C. Behaviour in the elevated plus-maze predicts coping after subchronic mild stress in mice. Physiology and Behavior. 81 (3), 417-426 (2004).
  20. Treadway, M. T., Zald, D. H. Reconsidering anhedonia in depression: Lessons from translational neuroscience. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 35 (3), 537-555 (2011).
  21. Pothion, S., Bizot, J. C., Trovero, F., Belzung, C. Strain differences in sucrose preference and in the consequences of unpredictable chronic mild stress. Behavioural Brain Research. 155 (1), 135-146 (2004).
  22. American Psychiatric Association. . Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th Edition (DSM-5). , (2013).
  23. Pizzagalli, D. A. Depression, stress, and anhedonia: toward a synthesis and integrated model. Annual Review Clinical Psychology. 10, 393-423 (2014).
  24. Nollet, M., Le Guisquet, A. -M., Belzung, C. Models of depression: unpredictable chronic mild stress in mice. Current Protocols in Pharmacology. , Chapter 5 (June), Unit 5.65 (2013).
  25. Doron, R., Lotan, D., Rak-Rabl, A., Raskin-Ramot, A., Lavi, K., Rehavi, M. Anxiolytic effects of a novel herbal treatment in mice models of anxiety. Life Science. 90 (25-26), 995-1000 (2012).
  26. Rössler, A. S., Joubert, C., Chapouthier, G. Chronic mild stress alleviates anxious behaviour in female mice in two situations. Behavioural Processes. 49 (3), 163-165 (2000).
  27. Maslova, L. N., Bulygina, V. V., Markel, A. L. Chronic stress during prepubertal development: Immediate and long-lasting effects on arterial blood pressure and anxiety-related behavior. Psychoneuroendocrinology. 27 (5), 549-561 (2002).
  28. Zhu, S., Shi, R., Wang, J., Wang, J. -F., Li, X. -M. Unpredictable chronic mild stress not chronic restraint stress induces depressive behaviours in mice. Neuroreport. 25 (14), 1151-1155 (2014).
  29. Bondi, C. O., Rodriguez, G., Gould, G. G., Frazer, A., Morilak, D. A. Chronic unpredictable stress induces a cognitive deficit and anxiety-like behavior in rats that is prevented by chronic antidepressant drug treatment. Neuropsychopharmacology. 33 (2), 320-331 (2008).
  30. Burstein, O., et al. Escitalopram and NHT normalized stress-induced anhedonia and molecular neuroadaptations in a mouse model of depression. PLoS One. 12 (11), (2017).
  31. Willner, P., Muscat, R., Papp, M. Chronic mild stress-induced anhedonia: A realistic animal model of depression. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 16 (4), 525-534 (1992).
  32. Papp, M., Willner, P., Muscat, R. An animal model of anhedonia: attenuation of sucrose consumption and place preference conditioning by chronic unpredictable mild stress. Psychopharmacology (Berlin). 104 (2), 255-259 (1991).
  33. Kumar, B., Kuhad, A., Chopra, K. Neuropsychopharmacological effect of sesamol in unpredictable chronic mild stress model of depression: Behavioral and biochemical evidences. Psychopharmacology (Berlin). 214 (4), 819-828 (2011).
  34. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behavioral Brain Research. 175 (1), 43-50 (2006).
  35. Ibarguen-Vargas, Y., et al. Deficit in BDNF does not increase vulnerability to stress but dampens antidepressant-like effects in the unpredictable chronic mild stress. Behavioral Brain Research. 202 (2), 245-251 (2009).
  36. Luo, D. D., An, S. C., Zhang, X. Involvement of hippocampal serotonin and neuropeptide Y in depression induced by chronic unpredicted mild stress. Brain Research Bulletin. 77 (1), 8-12 (2008).
  37. Bhutani, M. K., Bishnoi, M., Kulkarni, S. K. Anti-depressant like effect of curcumin and its combination with piperine in unpredictable chronic stress-induced behavioral, biochemical and neurochemical changes. Pharmacolology and Biochemistry Behavior. 92 (1), 39-43 (2009).
  38. Lin, Y. H., Liu, A. H., Xu, Y., Tie, L., Yu, H. M., Li, X. J. Effect of chronic unpredictable mild stress on brain-pancreas relative protein in rat brain and pancreas. Behavior Brain Research. 165 (1), 63-71 (2005).
  39. Cox, B. M., Alsawah, F., McNeill, P. C., Galloway, M. P., Perrine, S. A. Neurochemical, hormonal, and behavioral effects of chronic unpredictable stress in the rat. Behavior Brain Research. 220 (1), 106-111 (2011).
  40. Lagunas, N., Calmarza-Font, I., Diz-Chaves, Y., Garcia-Segura, L. M. Long-term ovariectomy enhances anxiety and depressive-like behaviors in mice submitted to chronic unpredictable stress. Hormones and Behavior. 58 (5), 786-791 (2010).
  41. Papp, M., Klimek, V., Willner, P. Parallel changes in dopamine D2 receptor binding in limbic forebrain associated with chronic mild stress-induced anhedonia and its reversal by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 115 (4), 441-446 (1994).
  42. Harkin, A., Houlihan, D. D., Kelly, J. P. Reduction in preference for saccharin by repeated unpredictable stress in mice and its prevention by imipramine. Journal of Psychopharmacology. 16 (2), 115-123 (2002).
  43. Detanico, B. C., et al. Antidepressant-like effects of melatonin in the mouse chronic mild stress model. European Journal of Pharmacology. 607 (1-3), 121-125 (2009).
  44. Kubera, M., et al. Prolonged desipramine treatment increases the production of interleukin-10, an anti-inflammatory cytokine, in C57BL/6 mice subjected to the chronic mild stress model of depression. Journal of Affective Disorder. 63 (1-3), 171-178 (2001).
  45. Moreau, J. L., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P., Haefely, W. E. Antidepressant treatment prevents chronic unpredictable mild stress-induced anhedonia as assessed by ventral tegmentum self-stimulation behavior in rats. European Neuropsychopharmacoly. 2 (1), 43-49 (1992).
  46. Muscat, R., Papp, M., Willner, P. Reversal of stress-induced anhedonia by the atypical antidepressants, fluoxetine and maprotiline. Psychopharmacology (Berlin). 109 (4), 433-438 (1992).
  47. Yalcin, I., Belzung, C., Surget, A. Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey. Behavioural Brain Research. 193 (1), 140-143 (2008).
  48. Moreau, J. L., Bourson, A., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P. Curative effects of the atypical antidepressant mianserin in the chronic mild stress-induced anhedonia model of depression. Journal of Psychiatry Neuroscience. 19 (1), 51-56 (1994).
  49. Kopp, C., Vogel, E., Rettori, M. C., Delagrange, P., Misslin, R. The effects of melatonin on the behavioural disturbances induced by chronic mild stress in C3H/He mice. Behavioural Pharmacology. 10 (1), 73-83 (1999).
  50. Doron, R., et al. Escitalopram or novel herbal mixture treatments during or following exposure to stress reduce anxiety-like behavior through corticosterone and BDNF modifications. PLoS One. 9 (4), (2014).
  51. Elizalde, N., et al. Long-lasting behavioral effects and recognition memory deficit induced by chronic mild stress in mice: Effect of antidepressant treatment. Psychopharmacology (Berlin). 199 (1), 1-14 (2008).
  52. Casarotto, P. C., Andreatini, R. Repeated paroxetine treatment reverses anhedonia induced in rats by chronic mild stress or dexamethasone. European Neuropsychopharmacology. 17 (11), 735-742 (2007).
  53. Papp, M., Gruca, P., Boyer, P. -A., Mocaër, E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacology. 28 (4), 694-703 (2003).
  54. Bortolato, M., et al. Antidepressant-like activity of the fatty acid amide hydrolase inhibitor URB597 in a rat model of chronic mild stress. Biological Psychiatry. 62 (10), (2007).
  55. Liu, Y., et al. Antidepressant-like effects of tea polyphenols on mouse model of chronic unpredictable mild stress. Pharmacology Biochemistry Behavior. 104 (1), 27-32 (2013).
  56. Dai, Y., et al. Metabolomics study on the anti-depression effect of xiaoyaosan on rat model of chronic unpredictable mild stress. Journal of Ethnopharmacology. 128 (2), 482-489 (2010).
  57. Zhang, D., Wen, X. S., Wang, X. Y., Shi, M., Zhao, Y. Antidepressant effect of Shudihuang on mice exposed to unpredictable chronic mild stress. Jouranl of Ethnopharmacology. 123 (1), 55-60 (2009).
  58. Li, Y. C., et al. Antidepressant-like effects of curcumin on serotonergic receptor-coupled AC-cAMP pathway in chronic unpredictable mild stress of rats. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33 (3), 435-449 (2009).
  59. Monleon, S., Parra, A., Simon, V. M., Brain, P. F., D'Aquila, P., Willner, P. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 117 (4), 453-457 (1995).
  60. Papp, M., Moryl, E., Willner, P. Pharmacological validation of the chronic mild stress model of depression. European Journal of Pharmacology. 296 (2), 129-136 (1996).
  61. Jansen, K., et al. Childhood trauma, family history, and their association with mood disorders in early adulthood. Acta Psychiatrica Scandinavica. (4), (2016).
  62. Kessler, R. C. THE EFFECTS OF STRESSFUL LIFE EVENTS ON DEPRESSION. Annual Review of Psychology. 48 (1), 191-214 (1997).
  63. Brady, K. T., Back, S. E. Childhood trauma, posttraumatic stress disorder, and alcohol dependence. Alcohol Research. 34 (4), 408-413 (2012).
  64. Pariante, C. M., Lightman, S. L. The HPA axis in major depression: classical theories and new developments. Trends in Neurosciences. 31 (9), 464-468 (2008).
  65. De Bellis, M. D., et al. Developmental traumatology part I: biological stress systems. Biological Psychiatry. 45 (10), 1259-1270 (1999).
  66. de Kloet, E. R., Joëls, M., Holsboer, F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nature Reviews Neurosciences. 6 (6), 463-475 (2005).
  67. Heim, C., Newport, D. J., Mletzko, T., Miller, A. H., Nemeroff, C. B. The link between childhood trauma and depression: Insights from HPA axis studies in humans. Psychoneuroendocrinology. 33 (6), 693-710 (2008).
  68. Trickett, P. K., Noll, J. G., Susman, E. J., Shenk, C. E., Putnam, F. W. Attentuation of cortisol across development for victims of sexual abuse. Developmental Psychopathology. 22 (1), 165-175 (2010).
  69. Bremne, J. D., Vermetten, E. Stress and development: behavioral and biological consequences. Developmental Psychopathology. 13 (3), 473-489 (2001).
  70. Nestler, E. J., Barrot, M., DiLeone, R. J., Eisch, A. J., Gold, S. J., Monteggia, L. M. Neurobiology of depression. Neuron. 34 (1), 13-25 (2002).
  71. Liu, D., et al. Resveratrol reverses the effects of chronic unpredictable mild stress on behavior, serum corticosterone levels and BDNF expression in rats. Behavioural and Brain Research. 264, 9-16 (2014).
  72. Silberman, D. M., Wald, M., Genaro, A. M. Effects of chronic mild stress on lymphocyte proliferative response. Participation of serum thyroid hormones and corticosterone. Int Immunopharmacol. 2 (4), 487-497 (2002).
  73. Bielajew, C., Konkle, A. T., Merali, Z. The effects of chronic mild stress on male Sprague-Dawley and Long Evans rats: I. Biochemical and physiological analyses. Behavioural and Brain Research. 136 (2), 583-592 (2002).
  74. Vrieze, E., et al. Dimensions in major depressive disorder and their relevance for treatment outcome. Journal of Affective Disorder. 155 (1), 35-41 (2014).
  75. Doron, R., et al. A novel herbal treatment reduces depressive-like behaviors and increases BDNF levels in the brain of stressed mice. Life Sciences. 94 (2), 151-157 (2014).
  76. Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal models of neuropsychiatric disorders. Nature Neurosciences. 13 (10), 1161-1169 (2010).
  77. Yan, H. -C., Cao, X., Das, M., Zhu, X. -H., Gao, T. -M. Behavioral animal models of depression. Neuroscience Bulletin. 26 (4), 327-337 (2010).
  78. Yankelevitch-Yahav, R., Franko, M., Huly, A., Doron, R. The Forced Swim Test as a Model of Depressive-like Behavior. Journal of Visualized Experiment. (97), (2015).
  79. Cryan, J. F., Mombereau, C., Vassout, A. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: Review of pharmacological and genetic studies in mice. Neurosciences and Biobehavioral Reviews. 29 (4-5), 571-625 (2005).
  80. Berton, O., et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science. 80 (5762), 864-868 (2006).
  81. Krishnan, V., Nestler, E. J. Animal models of depression: Molecular perspectives. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 7 (1), 121-147 (2011).
  82. Belzung, C., Lemoine, M. Criteria of validity for animal models of psychiatric disorders: focus on anxiety disorders and depression. Biology of Mood and Anxiety Disorder. 1 (1), 9 (2011).
  83. Björkqvist, K. Social defeat as a stressor in humans. Physiology and Behavior. 73 (3), 435-442 (2001).
  84. Parihar, V. K., Hattiangady, B., Kuruba, R., Shuai, B., Shetty, A. K. Predictable chronic mild stress improves mood, hippocampal neurogenesis and memory. Molecular Psychiatry. 16 (2), 171-183 (2011).
  85. Haile, C. N., GrandPre, T., Kosten, T. A. Chronic unpredictable stress, but not chronic predictable stress, enhances the sensitivity to the behavioral effects of cocaine in rats. Psychopharmacology (Berlin). 154 (2), 213-220 (2001).
  86. Suo, L., et al. Predictable chronic mild stress in adolescence increases resilience in adulthood. Neuropsychopharmacology. 38 (8), 1387-1400 (2013).
  87. Gameiro, G. H., et al. Nociception- and anxiety-like behavior in rats submitted to different periods of restraint stress. Physiology and Behavior. 87 (4), 643-649 (2006).
  88. Anisman, H., Matheson, K. Stress, depression, and anhedonia: Caveats concerning animal models. Neuroscience and Biobehavioural Reviews. 29 (4-5), 525-546 (2005).
  89. Carr, W. J., Martorano, R. D., Krames, L. Responses of mice to odors associated with stress. J Comp Physiol Psychol. 71, 223-228 (1970).
  90. Zalaquett, C., Thiessen, D. The effects of odors from stressed mice on conspecific behavior. Physiology and Behavior. 50 (1), 221-227 (1991).
  91. Burstein, O., Shoshan, N., Doron, R., Akirav, I. Cannabinoids prevent depressive-like symptoms and alterations in BDNF expression in a rat model of PTSD. Progess in Neuro-Psychopharmacology Biological psychiatry. 84 (Part A), 129-139 (2018).
  92. Hedrich, H. J., Nicklas, W. Housing and Maintenance. Lab Mouse. , 521-545 (2012).
  93. Molendijk, M. L., Spinhoven, P., Polak, M., Bus, B. A. A., Penninx, B. W. J. H., Elzinga, B. M. Serum BDNF concentrations as peripheral manifestations of depression: evidence from a systematic review and meta-analyses on 179 associations (N=9484). Molecular Psychiatry. 19 (7), 791-800 (2014).
  94. Chen, B., Dowlatshahi, D., MacQueen, G. M., Wang, J. F., Young, L. T. Increased hippocampal BDNF immunoreactivity in subjects treated with antidepressant medication. Biological Psychiatry. 50 (4), 260-265 (2001).
  95. Tye, K. M., et al. Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour. Nature. 493 (7433), 537-541 (2013).
  96. Hamani, C., et al. Deep brain stimulation reverses anhedonic-like behavior in a chronic model of depression: Role of serotonin and brain derived neurotrophic factor. Biological Psychiatry. 71 (1), 30-35 (2012).
  97. Hill, M. N., Hellemans, K. G. C., Verma, P., Gorzalka, B. B., Weinberg, J. Neurobiology of chronic mild stress: Parallels to major depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 36 (9), 2085-2117 (2012).
  98. Kasch, K. L., Rottenberg, J., Ba Arnow,, Gotlib, I. H. Behavioral activation and inhibition systems and the severity and course of depression. Journal of Abnormal Psychology. 111 (4), 589-597 (2002).
  99. Faull, J. R., Halpern, B. P. Reduction of sucrose preference in the hamster by gymnemic acid. Physiology and Behavior. 7 (6), 903-907 (1971).
  100. Moreau, J. -L., Scherschlicht, R., Jenck, F., Martin, J. R. Chronic mild stress-induced anhedonia model of depression; sleep abnormalities and curative effects of electroshock treatment. Behavioural Pharmacology. 6 (7), 682-687 (1995).
  101. Blier, P. Optimal use of antidepressants: when to act? J Psychiatry Neurosci. 34 (1), 80 (2009).
  102. Frazer, A., Benmansour, S. Delayed pharmacological effects of antidepressants. Mol Psychiatry. 7, S23-S28 (2002).
  103. Can, A., Dao, D. T., Terrillion, C. E., Piantadosi, S. C., Bhat, S., Gould, T. D. The Tail Suspension Test. Journal of Visualized Experiments. (58), (2011).
  104. Song, L., Che, W., Min-wei, W., Murakami, Y., Matsumoto, K. Impairment of the spatial learning and memory induced by learned helplessness and chronic mild stress. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 83 (2), 186-193 (2006).
  105. Mao, Q. Q., Ip, S. P., Ko, K. M., Tsai, S. H., Che, C. T. Peony glycosides produce antidepressant-like action in mice exposed to chronic unpredictable mild stress: Effects on hypothalamic-pituitary-adrenal function and brain-derived neurotrophic factor. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33 (7), 1211-1216 (2009).
  106. Lutz, C. M., Linder, C. C., Davisson, M. T. Strains, Stocks and Mutant Mice. Lab Mouse. , 37-56 (2012).
  107. Yalcin, I., Aksu, F., Belzung, C. Effects of desipramine and tramadol in a chronic mild stress model in mice are altered by yohimbine but not by pindolol. European Journal of Pharmacology. 514 (2-3), 165-174 (2005).
  108. Van Boxelaere, M., Clements, J., Callaerts, P., D'Hooge, R., Callaerts-Vegh, Z. Unpredictable chronic mild stress differentially impairs social and contextual discrimination learning in two inbred mouse strains. PLoS One. 12 (11), (2017).
  109. Nadler, J. J., et al. Automated apparatus for quantitation of social approach behaviors in mice. Genes, Brain Behavior. 3 (5), 303-314 (2004).
  110. Girard, I., Garland, T. Plasma corticosterone response to acute and chronic voluntary exercise in female house mice. Journal of Applied Physiology. 92 (4), 1553-1561 (2002).
  111. Gumuslu, E., et al. The antidepressant agomelatine improves memory deterioration and upregulates CREB and BDNF gene expression levels in unpredictable chronic mild stress (UCMS)-exposed mice. Drug Target Insights. 2014 (8), 11-21 (2014).
  112. Willner, P., Golembiowska, K., Klimek, V., Muscat, R. Changes in mesolimbic dopamine may explain stress-induced anhedonia. Psychobiology. 19 (1), 79-84 (1991).
  113. Peng, Y. L., Liu, Y. N., Liu, L., Wang, X., Jiang, C. L., Wang, Y. X. Inducible nitric oxide synthase is involved in the modulation of depressive behaviors induced by unpredictable chronic mild stress. Journal of Neuroinflammation. 9, (2012).
  114. Liu, B., et al. Icariin exerts an antidepressant effect in an unpredictable chronic mild stress model of depression in rats and is associated with the regulation of hippocampal neuroinflammation. Neuroscience. 294, 193-205 (2015).
  115. Yalcin, I., Aksu, F., Bodard, S., Chalon, S., Belzung, C. Antidepressant-like effect of tramadol in the unpredictable chronic mild stress procedure: Possible involvement of the noradrenergic system. Behavioural Pharmacology. 18 (7), 623-631 (2007).
  116. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Functional implications of decreases in neurogenesis following chronic mild stress in mice. Neuroscience. 150 (2), 251-259 (2007).
  117. Simchon-Tenenbaum, Y., Weizman, A., Rehavi, M. Alterations in brain neurotrophic and glial factors following early age chronic methylphenidate and cocaine administration. Behav Brain Research. 282, 125-132 (2015).
  118. ELISA: Methods and Protocols. Hnasko, R. , (2015).
  119. Watanabe, S. Social factors modulate restraint stress induced hyperthermia in mice. Brain Research. 1624, 134-139 (2015).
  120. Mineur, Y. S., Prasol, D. J., Belzung, C., Crusio, W. E. Agonistic behavior and unpredictable chronic mild stress in mice. Behaviour Genetics. 33 (5), 513-519 (2003).
  121. Frisbee, J. C., Brooks, S. D., Stanley, S. C., d'Audiffret, A. C. An Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Instigating Depressive Symptoms, Behavioral Changes and Negative Health Outcomes in Rodents. Journal of Visualized Experiments. (106), (2015).
  122. Westenbroek, C., Ter Horst, G. J., Roos, M. H., Kuipers, S. D., Trentani, A., Den Boer, J. A. Gender-specific effects of social housing in rats after chronic mild stress exposure. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 27 (1), 21-30 (2003).
  123. Bartolomucci, A., et al. Individual housing induces altered immuno-endocrine responses to psychological stress in male mice. Psychoneuroendocrinology. 28 (4), 540-558 (2003).
  124. Võikar, V., Polus, A., Vasar, E., Rauvala, H. Long-term individual housing in C57BL/6J and DBA/2 mice: Assessment of behavioral consequences. Genes, Brain and Behavior. 4 (4), (2005).
  125. Krohn, T. C., Sørensen, D. B., Ottesen, J. L., Hansen, A. K. The effects of individual housing on mice and rats: a review. Animal Welfare. 15 (4), 343-352 (2006).

Tags

Davranış sayı: 140 öngörülemeyen kronik hafif stres Anhedonia sükroz tercih hayvan modeli depresyon antidepresanlar
Anhedonia farelerde Inducing için öngörülemeyen kronik hafif stres Protokolü
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Burstein, O., Doron, R. The… More

Burstein, O., Doron, R. The Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Inducing Anhedonia in Mice. J. Vis. Exp. (140), e58184, doi:10.3791/58184 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter