Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Behavior
Click here for the English version

Behavior

Непредсказуемым хронический стресс мягкий протокол для стимулирования ангедония мышей

Published: October 24, 2018 doi: 10.3791/58184
Automatic Translation
1, 1,2
1School of Behavioral Science, The Academic College Tel-Aviv-Yaffo, 2Department of Education and Psychology, Open University

Summary

Здесь мы представляем непредсказуемым хронический стресс мягкий протокол у мышей. Этот протокол вызывает долгосрочные депрессии как фенотипа и позволяет оценить эффективность предполагаемого антидепрессанты в преодолении дефицита депрессивно как поведенческих и neuromolecular.

Abstract

Депрессия является очень распространены и изнурительных условие, лишь частично рассмотрены текущие фармакотерапия. Отсутствие реакции на лечение многих пациентов побуждает необходимость разработки новых терапевтических альтернатив и лучше понять этиологии заболевания. Доклинических моделей с трансляционной существа находятся в рудиментарном состоянии для выполнения этой задачи. Здесь мы представляем собой протокол для метода непредсказуемым хронический стресс мягкий (UCMS) у мышей. В этом протоколе подростков мышей хронически подвергаются Перепутывание непредсказуемым мягкий стресс. Напоминающие патогенеза депрессии в организме человека, воздействие стресса во время сложного периода отрочества мышей подстрекает депрессивно как фенотип проявляется в зрелом возрасте. UCMS может использоваться для показы антидепрессанты на разнообразие депрессивно подобное поведение и neuromolecular индексов. Среди наиболее известных тестов для оценки депрессивно подобное поведение у грызунов является тест предпочтение сахарозы (SPT), который отражает ангедония (основной симптом депрессии). SPT будет также представлен в настоящем Протоколе. Способность UCMS побудить ангедония, провоцируют долгосрочное поведенческое дефицита и включить обращение вспять эти дефициты через хронический (но не острые) лечение антидепрессантами усиливает действия протокола, по сравнению с другими животных протоколы для вызывая депрессивно подобное поведение.

Introduction

Большого депрессивного расстройства (МДД) является изнурительной условии, что было указано как 11й причиной глобального бремени болезней1, с преобладанием жизни 11 – 16%2,3. MDD был связан с серьезными нарушениями на социальной и профессиональной деятельности, снижение качества жизни, многочисленные психических и физических расстройств и пациентов повышенного риска смертности4,5,6 , 7. Существует несколько эффективных фармакотерапия и психологические воздействия для БДР; Однако более чем треть пациентов, не достижение ремиссии с существующих лечебные варианты8,9,10,11. Поэтому лучше картирование патофизиологии MDD и разработки новых лекарств по-прежнему крайне важное значение. Для решения этих задач выверенная Животные модели необходимо использовать.

Непредсказуемым хронический стресс мягкий (UCMS) — известный грызунов парадигма, используется, чтобы вызвать депрессии и тревоги подобное поведение12,13,14,15. Основная цель UCMS является генерировать поведенческих дефицита (например ангедония и поведенческого отчаяния12,15) у мышей и крыс, и поощрять показы для потенциальных терапевтических фармакологических агентов. Процедура была впервые представлена Кац16 и впоследствии разработанный Уиллнер17,18, приносит огромные поведенческих и нейробиологических исходы, вспоминающий депрессивной симптоматики12. Он был первоначально разработан для крыс и позже приспособлено для мышей13,19. В процедуре подростков животных подвергаются хронически разные непредсказуемые мягкий стресс. Впоследствии управляются фармакологических агентов. Поведенческих и биологических показателей получаются после прекращения лечения. Один из более известных тестов, проведенных после UCMS является тест предпочтение сахарозы (SPT). SPT основана на врожденный предпочтение грызунов подслащенных решения вместо воды и широко признается в качестве важнейших трансляционная модель для оценки ангедония12,18,20, 21 (которая является основной симптом в человека депрессии22,23).

При вводе четвертое Десятилетие с момента ее введения, UCMS был применен на мышей и крыс в многочисленных исследованиях. Большинство этих исследований работает UCMS как способ побудить депрессивно подобное поведение12,13,21,24. Исследования также использовали модели для создания anxiogenic эффекты25,26,27,,2829. Сахароза и сахарин предпочтения являются основные тесты, используемые для оценки ангедония после UCMS12,18,30,,3132,33. Другие заметные результаты мер, которые высоко включены в литературе UCMS: подвеска хвост тест (TST)28,34,35, вынуждены плавать тест (ФСТ)28,34 , 36 , 37 (оба измерения стресса справиться/поведенческих отчаяния), открытом поле тест (OFT; измерения произвольного поведения, тревоги подобное поведение и двигательной активности)25,28,38, повышенный плюс дополнительные тесты и лабиринт (EPM; измерения тревоги подобное поведение)25,,3940 измерения депрессивно как поведения, тревоги подобное поведение, когнитивных функций и социальное поведение12 . Хронический администрация трициклические антидепрессанты (ТСА; имипрамин35,,4142,43, дезипрамин18,44,45 ), тетрациклические антидепрессанты (TeCAs; мапротилин46,47, миансерин48), ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС; флуоксетин46,47,49 , Эсциталопрам30,50, пароксетин51,52), мелатонин43,49, Агомелатин53, ингибитор гидролазы (FAAH) амиды жирных кислот URB59754 и несколько природных соединений30,37,50,55,56,,5758 были продемонстрировал вспять UCMS-индуцированной депрессивно - и тревоги подобные симптомы. В целом эти лечебные эффекты не были получены через острые лечения12 (например, пароксетин51,52, имипрамин53,54,59 ,60, флуоксетин53, Агомелатин53, URB59754, brofaromine-60).

Воздействие стресса в детстве и подростковом возрасте является одним из основных факторов риска для передней формирования MDD (среди нескольких других психиатрических расстройств) в зрелом возрасте61,,6263. Гипоталамо гипофизарно надпочечниковой оси (HPA) является основным нейроэндокринной системы, регулирующие Био поведенческая реакция на стресс64. Долгосрочный стресс в чувствительной нервной периоды детства и отрочества повреждает равновесия HPA оси. Это может спровоцировать расширение Симпатическая активация, несбалансированные реактивности и hypercortisolemia прочного через состояние покоя; Таким образом оказание лица подвержены депрессии или тревоги, относящиеся психики65,,6667,68. UCMS адекватно переводит этот патогенеза: стресс приложения во время мышей ' подростков вызывает долгосрочный подверженность депрессии как. Кроме того поведенческие дефицита, вызванного UCMS, являются подстилается, значительные изменения в HPA оси функционирования (например, вызывая уменьшение гиппокампа мозга нейротрофического фактора [BDNF; белка очень участвуют в уравновешении HPA оси69,70]30, или умаление регуляции секреции кортикостерона в крови,7172), в сходство патофизиологии людей12, 50,-73.

UCMS имеет несколько функций, укрепление как модель для депрессии: например (i) выхода ангедония (который рассматривается Эндофенотип MDD23,74); (ii) UCMS позволяет оценить разнообразие поведения депрессивно как например поведенческого отчаяния, снижение социального поведения, ухудшение в состоянии меха и более34; и (iii) хронический (2-4 недели), но не острый, администрации следующие стресс воздействия может производить затяжной параллельно эффект, получаемый же агенты30,75 в человека пациентов терапевтический эффект антидепрессантов ,,7677.

Эти возможности укрепить обоснованность UCMS, по сравнению с другими Животные модели депрессии. ФСТ78 и TST79 являются две модели, которые используются чтобы побудить или оценить депрессивно подобное поведение. В качестве моделей для стимулирования поведения депрессивно как они имеют четкие недостатки по сравнению с UCMS; они не предлагать долгосрочные изменения в поведении и может просто отражают корректировку острый стресс вместо принести прочный депрессивно как проявление76.

Альтернативная модель животных депрессии является социальный поражения. В отличие от ФСТ и TST эта модель (как UCMS) требуют применения хронического стресса (id est [то есть], периодически подвергать животного отрицательной социальных сталкивается с доминирующим коллегами)76,77 , 80 , 81 , 82. основное преимущество модели социальный поражения является, что он использует социальные стимулы, как стресс, отражая таким образом роли психосоциального стресса в патогенезе человека депрессии. Подобно UCMS, социальный поражения модель вызывает долгосрочные депрессии как поведение и нейроэндокринные изменения. Еще раз параллельно UCMS, социальный поражения индуцированного дефицита может быть обращена вспять через хроническое, но не острый, администрация антидепрессантов. В целом есть большая поддержка для использования UCMS и Социальный поражения как доклинические аппараты для изучения патофизиологии депрессии76,,7781,82 . Однако основной дефицит социальный поражения модели является, что она может применяться только на мужской грызунов, как женщины не проявляют достаточно агрессивное поведение по отношению к друг другу83. Contrastingly UCMS было показано производить несколько депрессивные эффекты на оба мужские и женские мышей34.

Предсказуемые хронический стресс мягкий (PCMS) является другой грызунов модель, которая обеспечивает режим Ежедневные повторяющиеся воздействия сдержанность стресс28,84,85,,8687. Несколько исследований показали, что PCMS увеличение тревоги подобное поведение28,87; Хотя, есть противоречивые доклады vis-à-vis PCMS способность вызывать долгосрочные депрессии как поведение. В отличие от UCMS PCMS выпустила менее удовлетворительные результаты, ссылаясь на его способность вызывать84,anhedonic как государства в28,86. Это согласуется с человека феноменологии, в котором непредсказуемым стрессоры более вредным, чем предсказуемой, из них88.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Все методы, описанные здесь были одобрены институциональный уход животных и использование комитета академического колледжа Тель-Авив-Яффо.

1. Животные

  1. Использование предварительно подростков (т.е., 3 недели) Институт раковых исследований (ICR) Беспородные самцов мышей.
  2. Случайном порядке мышей двух одинаково размера стресс группе (UCMS против наивно). Использовать 15 мышей в группе лечения (например: если есть 3 фармакологического лечения группы используют 90 мышей общей; 2 [UCMS против наивно] × 3 [лечения] × 15 [мышь] = 90)
  3. Дом мышей согласно группе стресса; а именно дом наивно мышей с наивными мышей только и дом UCMS group мышей с мышей от UCMS группы только.
  4. Дом животных в стандартных дома клетках (30 × 15 × 14 см; 5 мышей в клетке; каждой клетки, содержащие мышей от всех групп лечения [т.е., медикаментозное лечение групп]; поддерживать мышей в той же клетке на протяжении эксперимента, за исключением случаев, когда указано иное) .
  5. Заполнить клетки дома с свежих опилок (заменены два раза в неделю) и добавить кусочек ваты для обогащения.
  6. Дом животных в домашних клетке для адаптационного периода продолжительностью в одну неделю. Разрешить доступ ad libitum грызунов Чоу и воды (за исключением UCMS стрессор приложений).
  7. Держите свет/темно цикла последовательно 12 h (за исключением тех случаев, когда указано иное). Во время процедуры UCMS поддерживать наивно мышей в их дома клетке.

2. UCMS

  1. Назначьте отдельную комнату в лаборатории, исключительно для использования протокола UCMS.
  2. Дизайн 4-недельного стрессор режим, в котором каждый из семи стрессоров (то есть, мокрого клетка, смоченной опилок, наклонена Кейдж, пустая клетка, социальный стресс, мышей сдержанность и нарушение цикла свет/темно) используется один раз в неделю, на другой день каждую неделю (для Дизайн можно увидеть дополнительный таблицы 1).
  3. После 1 недели адаптационного (см. 1.6) инициировать стрессоры приложения (обеспечить мышей около 4 недель).
  4. Каждый день, перед нанесением стрессор, передачи клетки UCMS group из жилье комнаты в комнату UCMS.
  5. Во время стресса блокировать доступ к грызунов Чоу и воды для UCMS group (за исключением во время вспять свет/темно цикла).
    Примечание: Это могут быть получены путем замены оригинального Кейдж крышку (который содержит продовольствия и воды), крышка пустая клетка.
  6. Применить следующие стресс согласно режиму, направленных ранее (см. 2.2):
    1. Мокрого клетка
      1. Место мыши вместе с их коллегами дома Кейдж в пустой клетке (т.е., клетка без опилок).
      2. Заполните пустую клетку с водой, хранится в 24 ± 1 ° C на глубину 1 см (залить с осторожностью, чтобы избежать прямой воды разлив на мышах). Держите мышь в мокрой клетке за 4 ч.
      3. Каждая мышь передать отдельная отдельных переходных сушки клетка с тепла лампы над ним, грелку под его и бумажных полотенец постельных принадлежностей. Поместите термометр в переходных клетке, чтобы проверить, что температура не превышает 37 ° C.
      4. Держите каждого мышь в переходные клетки до тех пор, пока он высохнет и выглядит активизировались (примерно 10-15 мин). Вернуться домой клетку с коллегами же мышей.
    2. Смоченной опилок
      1. Налейте воды хранится в 24 ± 1 ° C до дома клетки до тех пор, пока опилок умеренно влажной (залить с осторожностью, чтобы избежать прямой воды разлив на мышах).
        Примечание: Нет необходимости использовать свежие опилки перед заливкой воды.
      2. После 4 ч сухие мышей в переходные клетки, как описано в 2.6.1.3. Место мышей с коллегами дома Кейдж в стерильных клетке с свежих опилок.
    3. Наклонена Кейдж
      1. Наклоните клетки под углом 45° к стене за 4 ч.
        Примечание: В этот период стрессор мышей остаются в их дома клетке со своими коллегами.
    4. Пустая клетка
      1. Передача мышей, наряду с их коллегами конкретных дома Кейдж, от дома клетки в пустой отсек для 4 ч.
    5. Социальный стресс
      1. Передача мышей, наряду с их коллегами конкретных дома Кейдж, от дома клетки в клетку, которая размещалась в другой группе мышей в течение по крайней мере 3 d до стрессор приложения. Держите мышь в незнакомых клетке за 4 ч.
        Примечание: Чтобы избежать неопределенности поместить наклейку на каждой клетке, чтобы указать происхождение клетки мышей.
    6. Мышей сдержанность
      1. Место каждой мыши отдельно в чистой мыши фиксатор для возвращения мышей 4 h. домой клетку с же коллегами.
    7. Нарушения цикла Светлый/темный
      1. Передача мышей, в их дома клетке с коллегами конкретных, UCMS комнату. Держите свет, за 24 часа подряд.
        Примечание: Только во время этой стрессор мышей будут допускаться ad libitum грызунов Чоу и воды.
  7. После стресса приложения возвращение клетки UCMS группы из комнаты UCMS в зале жилищного строительства.
  8. В течение 4 недель воздействия стресса Держите наивно группы в их дома клеток, расположенных в зале жилищного.
    Примечание: Наивно мышей не передаются номера UCMS потому что воздействие других мышей, проходят процедуру стресс может вызвать эффект стресс, даже без прямого воздействия стресса89,90.
  9. Мониторинг животных во время UCMS
    1. Во время стресса приложений (за исключением во время срыва свет/темно цикла) контролировать мышей каждые 30 мин на опытных экспериментатора. Если наблюдается нетипичных бедствия (например, дрожь, вялость, отсутствие движения) (особое внимание должно уделяться потенциальных гипотермии во время «мокрого клетка» и «смоченной опилок») немедленно освободить мышь от стресса.
    2. Осмотрите каждую мышь ежедневно для ран или другие физические или поведенческие отклонения. Если такой осмотр консультироваться с Лаборатория ветеринар решить ли мыши должны быть исключены из эксперимента.
    3. Вес каждой мыши каждые 3 дня. Надежный снижение веса тела (т.е., > 10% сокращение от базовый вес или > 15% скидку от последнего измерения веса) должны сообщаться Лаборатория ветеринар и мышь должна быть исключена из эксперимента.

3. Скрининг для антидепрессантов

  1. На следующий день после прекращения UCMS протокола, начать администрации предполагаемый терапевтический фармакологических агентов (то есть, Эсциталопрам [15 мг/кг; и.п.; 3 недели; на администрации в день]30,50, или Роман травяные Лечение [30 мг/кг; и.п.; 3 недели; одна администрация в день, NHT]30,50).
    Примечание: Для доз других препаратов, не включены в этот протокол см.: flouxetine46, 47, 49, 89, 90, пароксетин51,35,41,42,43имипрамин, дезипрамин18,44,45, мапротилин46,47, миансерин48, Мелатонин43,49, URB59754 и других природных соединений37,55,56,57,58.
    Примечание: NHT является травяная формула, которая была разработана в нашей лаборатории. Он состоит из 4 компонентов:
    Боярышник перистонадрезанный, Triticum Aestivum, Lilium домового и мармелад Fructus Zizyphi. Формула путем растворения составляющие (приобрел как лиофилизированной гранулы) вместе в солевой раствор, содержащий 1% ДМСО готова дать окончательный концентрацию 0,47 мг/мл (каждый)27,50.
  2. Включить группу контроля лечения и администрировать физраствора (и.п.; одной инъекции в день, 3 недели) для этой группы.
  3. Рассчитать дозу препарата согласно мышей ' вес, как полученные в предыдущем весом.
  4. Применять препараты хронически (обычно одного препарата в день через внутрибрюшинной инъекции [и.п.] для 3 недель).
    Примечание: Существует не нужно анестезировать мышей перед инъекцией и.п.
  5. Продолжать весят мышей каждый 3 d; Последний взвешивание должно быть 3 d до последнего применения препарата.

4. Оценка гедониический тонус в SPT

  1. После этапа лечения удаления каждой мыши из дома клетки и поместите его индивидуально в клетке, наполненный свежей опилок и кусок ваты для обогащения.
  2. Подготовьте две бутылки, один с дистиллированной водой, а другой с сахарозой 2% раствор (могут использоваться другие вещества: например, сахарин91, этанол30).
    Примечание: Каждая бутылка должна содержать такой же объем жидкости. Предварительное адаптационного ни фаз привыкания нужны до введения жидкости.
  3. Весят две бутылки и установить их в клетке крышкой, чтобы позволить мышей ad libitum доступ к обоим решениям для периода (один из следующих): 24/48/72/144 ч.
  4. Поместите две бутылки на обоих концах крышки отсека. Место грызунов Чоу между две бутылки, чтобы позволить ad libitum доступа к продовольствию.
  5. Замените бутылки каждые 24 ч, используя стерильные бутылки с жидкостью, свежий.
    Примечание: как индивидуально размещаются мышей есть не нужно менять опилки даже после 144 h92.
  6. Переключатель сопла позиции каждые 12 ч (при длительности теста 24 h) или один раз в день (когда продолжительность теста превышает 24 h) в противовес возможность, что результаты были посрамлены путем настройки позиции.
  7. Вес бутылки каждый день для оценки потребления с каждой бутылки.
  8. Вычислить сахарозы предпочтение как theratio потребления сахарозы из общего потребления жидкости (то есть, сахароза/сахарозы + вода).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Чтобы подтвердить эффективность UCMS процедуры для стимулирования депрессии как дефициты, была проведена проверка манипуляции. Мышей-самцов ICR Беспородные были рандомизированы UCMS или наивно условий (4 недели, как описано в Протоколе 2.2). Впоследствии SPT (6 дней, как описано в Протоколе 4) осуществлялось ли мышей после прохождения UCMS продемонстрировал гедонической дефицита. Вскоре после этого, мышей были принесены в жертву и гиппокампа был расчлененный полностью для BDNF (белок, высоко замешан в патофизиологии депрессии70,93) оценки через энзим соединенный assay иммуносорбента (ELISA). Смотрите Рисунок 1 для дизайна исследования.

Независимые образцы t-тест показал существенное различие между группами в их предпочтения сахарозы (t(23) = 2.32, p < 0,05). UCMS группа продемонстрировала уменьшилась сахарозы предпочтение по сравнению с наивного группы (см. рис. 2а). Это свидетельствует о том, что протокол UCMS был эффективным в стимулировании ангедония. Независимые образцы t-тест на гиппокампа BDNF уровнях выявили значительные различия между группами (t(23) = 2.43, p < 0,05). UCMS группа продемонстрировала уменьшилась гиппокампа BDNF уровней по сравнению с наивного группы (см. рис. 2B). Это свидетельствует о том, что протокол UCMS привело к уменьшение гиппокампа BDNF уровней, как очевидно в94человека депрессии.

В другом исследовании от нашей лаборатории мы рассмотрели потенциальные последствия антидепрессант как двух препаратов, UCMS протоколом. 30 следующие UCMS процедуру (как описано в 2.) мужской ICR Беспородные мышей получил лечение хронических (3 недели) с SSRI Эсциталопрам (15 мг/кг; и.п.), NHT (30 мг/кг; и.п.; для получения дополнительной информации о компании NHT см ссылается на25 30,50,75) или физиологическим. После этапа лечения SPT был проведен и гиппокампа BDNF уровни были оценены. Смотрите Рисунок 3 для дизайна исследования.

Двусторонний дисперсионный анализ (ANOVA) на сахарозу предпочтений показали значительные лечения (F(2,92) = 4.01, p < 0,05) и UCMS × обращения взаимодействия (F(2,92) = 4.92, p < 0.01) эффекты (см. Рисунок 4A). Sidak пост hoc анализ показал, что группе UCMS-солевых продемонстрировали значительное снижение сахарозы предпочтение по сравнению с группой наивно-солевой раствор (p < 0,001); не уменьшает были замечены в UCMS-Эсциталопрам и UCMS-NHT групп, по сравнению с наивными групп (не значительные [н.с.]). Кроме того группе UCMS-солевых продемонстрировал снижение сахарозы предпочтение по сравнению с UCMS-Эсциталопрам (p < 0,05) и групп UCMS-NHT (p < 0,001). Они предполагают, что Эсциталопрам и NHT нормированный ангедония UCMS-индуцированной.

Двусторонний ANOVA на гиппокампа BDNF уровнях выявили значительные UCMS (F(1,22) = 8.92, p < 0.01), лечение (F(2,22) = 18.36, p < 0,001) и UCMS × лечения взаимодействия (F(2,22) = 5.19, p < 0,05) эффекты (см. рис. 4B). Sidak пост hoc анализ показал, что UCMS-солевых группа продемонстрировала значительное уменьшение гиппокампа BDNF уровней по сравнению с группой наивно-солевой раствор (p < 0,001); без подобных уменьшается были замечены в UCMS-Эсциталопрам и UCMS-NHT групп, по сравнению с наивными групп (н.с.). Кроме того, группе UCMS-солевых продемонстрировал уменьшение гиппокампа BDNF уровней по сравнению с UCMS-Эсциталопрам и UCMS-NHT групп (p < 0,001 в обоих контрасты). Они предполагают, что Эсциталопрам и NHT нормированный UCMS-индуцированной снижение уровня BDNF в гиппокампе.

Figure 1
Рис 1: диаграмма, изображающие возможных экспериментальных дизайн. После 1 недели acclimation мышей были случайным образом распределены UCMS или наивно условия (упорствуя 4 недели). Впоследствии, сахароза предпочтение было рассмотрено и мышей были подготовлены для оценки BDNF. SPT: сахароза предпочтение испытания; CD: вывих и шейки матки. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 2
Рисунок 2: эффекты UCMS на сахарозу предпочтения и гиппокампа BDNF уровнях. (A) мышах, подвергнут 4 недель UCMS продемонстрировали значительное снижение сахарозы предпочтение по сравнению с наивными мышей. (B) мышах, подвергнут 4 недель UCMS продемонстрировали значительное снижение уровня гиппокампа BDNF, по сравнению с наивными мышей. n = 12 – 13 мышей для каждой группы. Результаты выражаются как среднее ± SEM. *p < 0,05 пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 3
Рисунок 3: диаграмма, изображающие возможных экспериментальных дизайн. После 1 недели acclimation мышей были случайным образом распределены UCMS или наивно условия (упорствуя 4 недели). Впоследствии, мышей получил лечение хронических с соленой, Эсциталопрам (15 мг/кг; и.п.) или NHT (30 мг/кг; и.п.), длительностью 3 недели (одна администрация в день). После лечения, сахароза предпочтение было рассмотрено и мышей были подготовлены для оценки BDNF. SPT: сахароза предпочтение испытания; CD: вывих и шейки матки. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Figure 4
Рисунок 4: последствия хронического лечения на UCMS-индуцированной снижение сахарозы предпочтения и гиппокампа BDNF уровней с Эсциталопрам и NHT. (A) оба Эсциталопрам и NHT помешали UCMS-индуцированной снижение предпочтение сахарозы; n = 15 – 17 мышей для каждой группы. (B) оба Эсциталопрам и NHT помешали UCMS-индуцированной снижение уровня гиппокампа BDNF; n = 4 – 6 мышей для каждой группы. Результаты выражаются как среднее ± SEM. *p < 0,05 ***p < 0,001. Этот рисунок был изменен ранее опубликованные исследования от нашей лаборатории и перепечатана в PLoS ONE лицензии открытого доступа («CC-BY»), которая позволяет Перепечатка30. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть большую версию этой фигуры.

Справочная таблица 1: Расписание непредсказуемым хронического стресса мягким (UCMS). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Поскольку MDD заболевание широко весьма изнурительной, лишь частично решить текущие терапевтического варианты, научные поиски лучшего лечения по-прежнему актуальным вопросом. Наряду с инновации в психологических приемов дополнительные фармакотерапия необходимы для большую часть пациентов, которые не реагируют на существующих препаратов. Дотошный животных моделей для депрессии являются ключевым элементом в решении этой задачи. Такие модели облегчить показы для инновационных антидепрессанты и расширить понимание этиологии заболевания. UCMS является одним из наиболее известных грызунов моделей депрессии. Его ' статус выставлены обширные публикации и известные идеи12,18,82,,9596,97.

Ангедония является одним из основных симптомов MDD22,23,-74. Более серьезный тон anhedonic был связан с бедных прогнозом для MDD пациентов74,98. Одним из основных преимуществ UCMS как модель депрессии является его способность генерировать ангедония31 , примером чему мсете сахароза врожденной подкрепление для различных видов грызунов51,,5259, 99; Это объясняет общую поддержку SPT как реалистичная модель гедониический тонус в грызунов14,31,100. Благодаря координирующей роли ангедония в любой модели на животных депрессии было предложено, что при рассмотрении вопроса о внедрении UCMS в лаборатории, первым шагом должно быть проверка процедуры возможность побудить государства anhedonic12. Это будет способствовать лучшей стандартизации через лаборатории и может быть основой для будущих исследований, пролить больше света на расстройства.

Еще одна особенность, которая поддерживает действия UCMS как модель депрессии является, что поведенческие и молекулярных изменений, вызванных UCMS поменяны, хронический, но не острый, обращения с агентами, которые были ранее идентифицированы как эффективного антидепрессанты12. Затяжной терапевтический эффект похож на эффект антидепрессантов в людей, которые обычно начинают проявляется только после 2-3 недели лечения101,102. В этой связи UCMS обладают превосходной Губные действительность, по сравнению с ФСТ78 и TST103, в котором эффекты получаются также после обострения лечение. В отличие от TST и ФСТ этот дефицит проявляется не в социальный поражения модели депрессии, которые (вместе с UCMS) выделяются как отличную животных модель депрессии. Однако, по сравнению с ФСТ и TST, UCMS и другие модели хронический стресс являются гораздо более длительным и дорогостоящим.

Заметные мышей штаммы были заняты в исследованиях UCMS. Среди более частые штаммы являются C57BL/6 и BALB/cJ21,34. Мы использовали мышей-самцов ICR Беспородные, как многочисленные исследования показали эффективность UCMS в этот штамм. Кроме того использование МГП Беспородные мышей валики экологические действия протокола, из-за высокого между генетической изменчивости животных этот штамм (по сравнению с трансгенных мышей штаммов)30,75,104 , 105 , 106.

Для предлагаемых дозах других препаратов не включены в этот протокол, но были использованы в других протоколах UCMS см.: flouxetine46,47,49,,104105, пароксетин51, Имипрамин35,,4142,43, дезипрамин18,,4445, мапротилин46,47, миансерин48, мелатонин43,49, URB59754 и других природных соединений37,55,,5657,58 .

Существует несколько дополнительных исходов, часто применяется в UCMS протоколы, среди них: (i) FST: мера для поведенческого отчаяния (см. ссылку78 для разграничения протокол); (ii) TST: еще одна мера для поведенческого отчаяния (см. ссылку103 для разграничения протокол); (iii) всплеск тестирования и оценки пальто государства: два показателя ухода поведение и предполагаемые меры апатии (см. ссылку107 для разграничения протокол); (iv) коммуникабельность/предпочтение социальной Новинка: меры для социального поведения108 (см. ссылку109 для разграничения протокол); и (v) сексуального поведения: еще одна мера для гедонического тонуса (см. ссылку75 для разграничения протокол). Кроме того UCMS используется для оценки neuromolecular, эндокринной и других биологических мер, имеющих отношение к депрессии50,72,110,,111112, 113 , 114 , 115 , 116 (в частности, см. ссылки117,118 BDNF оценки через ELISA протокол разграничения).

Есть несколько важных шагов в рамках протокола UCMS: (i) жизненно важно, что мышей от всех групп лечения разместится вместе, а не в отдельных клетках. Например, если есть 3 группы лечения (например, Эсциталопрам, NHT и физиологического раствора) там будет 2 мышей от 2 групп и 1 мышь от оставшиеся группы в каждой клетке. Гибридные группы жилья будет сорвать возможность, что результаты были подстилается жилищных условий и не лечение само по себе. (ii) наивные мышей должен быть размещен отдельно от подчеркнул мыши, поскольку корпус с подчеркнул мышей является стрессовой90,,119120 и, таким образом, может помешать или смягчить стресс манипуляции. (iii) предыдущих UCMS протоколы поручил Одноместный жилья, вместо того, чтобы группа жилье32,121; Мы предложили последний как Одноместный жилья может привести к дальнейшей подверженность подчеркнуть в мышей и крыс122,,123124,125. (iv UCMS расписание необходимо обеспечивать старательно непредсказуемость (то есть, случайные воздействия каждого стрессор один раз в неделю); Однако график может быть изменен на протяжении всего эксперимента до тех пор, как непредсказуемость хранится.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Авторы не имеют ничего сообщать.

Acknowledgments

Авторы хотели бы поблагодарить Breuer Гали за ее помощь в видео-продукции. Это исследование было поддержано Израиля Министерства науки, технологии и пространства (Грант № 313552), национальным институтом для психобиологического в Израиле (НИПИ-208-16-17b) и Фондом открытого университета.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Heating lamp Ikea AA-19025-3
Heating pillow Sachs EF-188B
Mice restrainer
Portable electronic balance (*.** g)
Standard rubber stopper, size 5 Ancare #5.5R To avoid spillage during SPT
Straight open drinking tube (2.5") Ancare OT-100 To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper)
2% sucrose solution
50 mL conical centrifuge tube For the SPT
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice Envigo Hsd:ICR (CD-1)

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Murray, C. J., et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 380 (9859), 2197-2223 (2010).
  2. Bromet, E., et al. Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Medicine. 9, (2011).
  3. Kessler, R. C., et al. The Epidemiology of Major Depressive Disorder. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 289 (23), 3095 (2003).
  4. Doom, J. R., Haeffel, G. J. Teasing apart the effects of cognition, stress, and depression on health. American Journal of Health Behavior. 37 (5), 610-619 (2013).
  5. Mykletun, A., Bjerkeset, O., Øverland, S., Prince, M., Dewey, M., Stewart, R. Levels of anxiety and depression as predictors of mortality: The HUNT study. British Journal of Psychiatry. 195 (2), 118-125 (2009).
  6. Moussavi, S., Chatterji, S., Verdes, E., Tandon, A., Patel, V., Ustun, B. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys. Lancet. 370 (9590), 851-858 (2007).
  7. Otte, C., et al. Major depressive disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2, (2016).
  8. Rush, A. J., et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: A STAR*D report. Amerian Journal of Psychiatry. 163 (11), 1905-1917 (2006).
  9. Cuijpers, P., Karyotaki, E., Weitz, E., Andersson, G., Hollon, S. D., Van Straten, A. The effects of psychotherapies for major depression in adults on remission, recovery and improvement: A meta-analysis. Journal of Affective Disorder. 159, 118-126 (2014).
  10. Lam, R. W., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder. Canadian Journal of Psychiatry. 61 (9), 510-523 (2016).
  11. Kupfer, D. J., Frank, E., Phillips, M. L. Major depressive disorder: New clinical, neurobiological, and treatment perspectives. Lancet. 379 (9820), 1045-1055 (2012).
  12. Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: Consistency and behavioural- neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
  13. Surget, A., Belzung, C. Unpredictable chronic mild stress in mice. Experimental Animal Model in Neurobehavior Research. , 79-112 (2009).
  14. Hoffman, K. L. 2 -What can animal models tell us about depressive disorders?. Modelling Neuropsychiatric Disorder in Laboratory Animals. , (2016).
  15. Cryan, J. F., Holmes, A. The ascent of mouse: advances in modelling human depression and anxiety. Nature Review Drug Discovery. 4 (9), 775-790 (2005).
  16. Katz, R. J., Roth, K. A., Carroll, B. J. Acute and chronic stress effects on open field activity in the rat: Implications for a model of depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 5 (2), 247-251 (1981).
  17. Willner, P. The validity of animal models of depression. Psychopharmacology (Berlin). 83 (1), 1-16 (1984).
  18. Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology (Berlin). 93 (3), 358-364 (1987).
  19. Ducottet, C., Belzung, C. Behaviour in the elevated plus-maze predicts coping after subchronic mild stress in mice. Physiology and Behavior. 81 (3), 417-426 (2004).
  20. Treadway, M. T., Zald, D. H. Reconsidering anhedonia in depression: Lessons from translational neuroscience. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 35 (3), 537-555 (2011).
  21. Pothion, S., Bizot, J. C., Trovero, F., Belzung, C. Strain differences in sucrose preference and in the consequences of unpredictable chronic mild stress. Behavioural Brain Research. 155 (1), 135-146 (2004).
  22. American Psychiatric Association. . Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th Edition (DSM-5). , (2013).
  23. Pizzagalli, D. A. Depression, stress, and anhedonia: toward a synthesis and integrated model. Annual Review Clinical Psychology. 10, 393-423 (2014).
  24. Nollet, M., Le Guisquet, A. -M., Belzung, C. Models of depression: unpredictable chronic mild stress in mice. Current Protocols in Pharmacology. , Chapter 5 (June), Unit 5.65 (2013).
  25. Doron, R., Lotan, D., Rak-Rabl, A., Raskin-Ramot, A., Lavi, K., Rehavi, M. Anxiolytic effects of a novel herbal treatment in mice models of anxiety. Life Science. 90 (25-26), 995-1000 (2012).
  26. Rössler, A. S., Joubert, C., Chapouthier, G. Chronic mild stress alleviates anxious behaviour in female mice in two situations. Behavioural Processes. 49 (3), 163-165 (2000).
  27. Maslova, L. N., Bulygina, V. V., Markel, A. L. Chronic stress during prepubertal development: Immediate and long-lasting effects on arterial blood pressure and anxiety-related behavior. Psychoneuroendocrinology. 27 (5), 549-561 (2002).
  28. Zhu, S., Shi, R., Wang, J., Wang, J. -F., Li, X. -M. Unpredictable chronic mild stress not chronic restraint stress induces depressive behaviours in mice. Neuroreport. 25 (14), 1151-1155 (2014).
  29. Bondi, C. O., Rodriguez, G., Gould, G. G., Frazer, A., Morilak, D. A. Chronic unpredictable stress induces a cognitive deficit and anxiety-like behavior in rats that is prevented by chronic antidepressant drug treatment. Neuropsychopharmacology. 33 (2), 320-331 (2008).
  30. Burstein, O., et al. Escitalopram and NHT normalized stress-induced anhedonia and molecular neuroadaptations in a mouse model of depression. PLoS One. 12 (11), (2017).
  31. Willner, P., Muscat, R., Papp, M. Chronic mild stress-induced anhedonia: A realistic animal model of depression. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 16 (4), 525-534 (1992).
  32. Papp, M., Willner, P., Muscat, R. An animal model of anhedonia: attenuation of sucrose consumption and place preference conditioning by chronic unpredictable mild stress. Psychopharmacology (Berlin). 104 (2), 255-259 (1991).
  33. Kumar, B., Kuhad, A., Chopra, K. Neuropsychopharmacological effect of sesamol in unpredictable chronic mild stress model of depression: Behavioral and biochemical evidences. Psychopharmacology (Berlin). 214 (4), 819-828 (2011).
  34. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behavioral Brain Research. 175 (1), 43-50 (2006).
  35. Ibarguen-Vargas, Y., et al. Deficit in BDNF does not increase vulnerability to stress but dampens antidepressant-like effects in the unpredictable chronic mild stress. Behavioral Brain Research. 202 (2), 245-251 (2009).
  36. Luo, D. D., An, S. C., Zhang, X. Involvement of hippocampal serotonin and neuropeptide Y in depression induced by chronic unpredicted mild stress. Brain Research Bulletin. 77 (1), 8-12 (2008).
  37. Bhutani, M. K., Bishnoi, M., Kulkarni, S. K. Anti-depressant like effect of curcumin and its combination with piperine in unpredictable chronic stress-induced behavioral, biochemical and neurochemical changes. Pharmacolology and Biochemistry Behavior. 92 (1), 39-43 (2009).
  38. Lin, Y. H., Liu, A. H., Xu, Y., Tie, L., Yu, H. M., Li, X. J. Effect of chronic unpredictable mild stress on brain-pancreas relative protein in rat brain and pancreas. Behavior Brain Research. 165 (1), 63-71 (2005).
  39. Cox, B. M., Alsawah, F., McNeill, P. C., Galloway, M. P., Perrine, S. A. Neurochemical, hormonal, and behavioral effects of chronic unpredictable stress in the rat. Behavior Brain Research. 220 (1), 106-111 (2011).
  40. Lagunas, N., Calmarza-Font, I., Diz-Chaves, Y., Garcia-Segura, L. M. Long-term ovariectomy enhances anxiety and depressive-like behaviors in mice submitted to chronic unpredictable stress. Hormones and Behavior. 58 (5), 786-791 (2010).
  41. Papp, M., Klimek, V., Willner, P. Parallel changes in dopamine D2 receptor binding in limbic forebrain associated with chronic mild stress-induced anhedonia and its reversal by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 115 (4), 441-446 (1994).
  42. Harkin, A., Houlihan, D. D., Kelly, J. P. Reduction in preference for saccharin by repeated unpredictable stress in mice and its prevention by imipramine. Journal of Psychopharmacology. 16 (2), 115-123 (2002).
  43. Detanico, B. C., et al. Antidepressant-like effects of melatonin in the mouse chronic mild stress model. European Journal of Pharmacology. 607 (1-3), 121-125 (2009).
  44. Kubera, M., et al. Prolonged desipramine treatment increases the production of interleukin-10, an anti-inflammatory cytokine, in C57BL/6 mice subjected to the chronic mild stress model of depression. Journal of Affective Disorder. 63 (1-3), 171-178 (2001).
  45. Moreau, J. L., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P., Haefely, W. E. Antidepressant treatment prevents chronic unpredictable mild stress-induced anhedonia as assessed by ventral tegmentum self-stimulation behavior in rats. European Neuropsychopharmacoly. 2 (1), 43-49 (1992).
  46. Muscat, R., Papp, M., Willner, P. Reversal of stress-induced anhedonia by the atypical antidepressants, fluoxetine and maprotiline. Psychopharmacology (Berlin). 109 (4), 433-438 (1992).
  47. Yalcin, I., Belzung, C., Surget, A. Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey. Behavioural Brain Research. 193 (1), 140-143 (2008).
  48. Moreau, J. L., Bourson, A., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P. Curative effects of the atypical antidepressant mianserin in the chronic mild stress-induced anhedonia model of depression. Journal of Psychiatry Neuroscience. 19 (1), 51-56 (1994).
  49. Kopp, C., Vogel, E., Rettori, M. C., Delagrange, P., Misslin, R. The effects of melatonin on the behavioural disturbances induced by chronic mild stress in C3H/He mice. Behavioural Pharmacology. 10 (1), 73-83 (1999).
  50. Doron, R., et al. Escitalopram or novel herbal mixture treatments during or following exposure to stress reduce anxiety-like behavior through corticosterone and BDNF modifications. PLoS One. 9 (4), (2014).
  51. Elizalde, N., et al. Long-lasting behavioral effects and recognition memory deficit induced by chronic mild stress in mice: Effect of antidepressant treatment. Psychopharmacology (Berlin). 199 (1), 1-14 (2008).
  52. Casarotto, P. C., Andreatini, R. Repeated paroxetine treatment reverses anhedonia induced in rats by chronic mild stress or dexamethasone. European Neuropsychopharmacology. 17 (11), 735-742 (2007).
  53. Papp, M., Gruca, P., Boyer, P. -A., Mocaër, E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacology. 28 (4), 694-703 (2003).
  54. Bortolato, M., et al. Antidepressant-like activity of the fatty acid amide hydrolase inhibitor URB597 in a rat model of chronic mild stress. Biological Psychiatry. 62 (10), (2007).
  55. Liu, Y., et al. Antidepressant-like effects of tea polyphenols on mouse model of chronic unpredictable mild stress. Pharmacology Biochemistry Behavior. 104 (1), 27-32 (2013).
  56. Dai, Y., et al. Metabolomics study on the anti-depression effect of xiaoyaosan on rat model of chronic unpredictable mild stress. Journal of Ethnopharmacology. 128 (2), 482-489 (2010).
  57. Zhang, D., Wen, X. S., Wang, X. Y., Shi, M., Zhao, Y. Antidepressant effect of Shudihuang on mice exposed to unpredictable chronic mild stress. Jouranl of Ethnopharmacology. 123 (1), 55-60 (2009).
  58. Li, Y. C., et al. Antidepressant-like effects of curcumin on serotonergic receptor-coupled AC-cAMP pathway in chronic unpredictable mild stress of rats. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33 (3), 435-449 (2009).
  59. Monleon, S., Parra, A., Simon, V. M., Brain, P. F., D'Aquila, P., Willner, P. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 117 (4), 453-457 (1995).
  60. Papp, M., Moryl, E., Willner, P. Pharmacological validation of the chronic mild stress model of depression. European Journal of Pharmacology. 296 (2), 129-136 (1996).
  61. Jansen, K., et al. Childhood trauma, family history, and their association with mood disorders in early adulthood. Acta Psychiatrica Scandinavica. (4), (2016).
  62. Kessler, R. C. THE EFFECTS OF STRESSFUL LIFE EVENTS ON DEPRESSION. Annual Review of Psychology. 48 (1), 191-214 (1997).
  63. Brady, K. T., Back, S. E. Childhood trauma, posttraumatic stress disorder, and alcohol dependence. Alcohol Research. 34 (4), 408-413 (2012).
  64. Pariante, C. M., Lightman, S. L. The HPA axis in major depression: classical theories and new developments. Trends in Neurosciences. 31 (9), 464-468 (2008).
  65. De Bellis, M. D., et al. Developmental traumatology part I: biological stress systems. Biological Psychiatry. 45 (10), 1259-1270 (1999).
  66. de Kloet, E. R., Joëls, M., Holsboer, F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nature Reviews Neurosciences. 6 (6), 463-475 (2005).
  67. Heim, C., Newport, D. J., Mletzko, T., Miller, A. H., Nemeroff, C. B. The link between childhood trauma and depression: Insights from HPA axis studies in humans. Psychoneuroendocrinology. 33 (6), 693-710 (2008).
  68. Trickett, P. K., Noll, J. G., Susman, E. J., Shenk, C. E., Putnam, F. W. Attentuation of cortisol across development for victims of sexual abuse. Developmental Psychopathology. 22 (1), 165-175 (2010).
  69. Bremne, J. D., Vermetten, E. Stress and development: behavioral and biological consequences. Developmental Psychopathology. 13 (3), 473-489 (2001).
  70. Nestler, E. J., Barrot, M., DiLeone, R. J., Eisch, A. J., Gold, S. J., Monteggia, L. M. Neurobiology of depression. Neuron. 34 (1), 13-25 (2002).
  71. Liu, D., et al. Resveratrol reverses the effects of chronic unpredictable mild stress on behavior, serum corticosterone levels and BDNF expression in rats. Behavioural and Brain Research. 264, 9-16 (2014).
  72. Silberman, D. M., Wald, M., Genaro, A. M. Effects of chronic mild stress on lymphocyte proliferative response. Participation of serum thyroid hormones and corticosterone. Int Immunopharmacol. 2 (4), 487-497 (2002).
  73. Bielajew, C., Konkle, A. T., Merali, Z. The effects of chronic mild stress on male Sprague-Dawley and Long Evans rats: I. Biochemical and physiological analyses. Behavioural and Brain Research. 136 (2), 583-592 (2002).
  74. Vrieze, E., et al. Dimensions in major depressive disorder and their relevance for treatment outcome. Journal of Affective Disorder. 155 (1), 35-41 (2014).
  75. Doron, R., et al. A novel herbal treatment reduces depressive-like behaviors and increases BDNF levels in the brain of stressed mice. Life Sciences. 94 (2), 151-157 (2014).
  76. Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal models of neuropsychiatric disorders. Nature Neurosciences. 13 (10), 1161-1169 (2010).
  77. Yan, H. -C., Cao, X., Das, M., Zhu, X. -H., Gao, T. -M. Behavioral animal models of depression. Neuroscience Bulletin. 26 (4), 327-337 (2010).
  78. Yankelevitch-Yahav, R., Franko, M., Huly, A., Doron, R. The Forced Swim Test as a Model of Depressive-like Behavior. Journal of Visualized Experiment. (97), (2015).
  79. Cryan, J. F., Mombereau, C., Vassout, A. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: Review of pharmacological and genetic studies in mice. Neurosciences and Biobehavioral Reviews. 29 (4-5), 571-625 (2005).
  80. Berton, O., et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science. 80 (5762), 864-868 (2006).
  81. Krishnan, V., Nestler, E. J. Animal models of depression: Molecular perspectives. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 7 (1), 121-147 (2011).
  82. Belzung, C., Lemoine, M. Criteria of validity for animal models of psychiatric disorders: focus on anxiety disorders and depression. Biology of Mood and Anxiety Disorder. 1 (1), 9 (2011).
  83. Björkqvist, K. Social defeat as a stressor in humans. Physiology and Behavior. 73 (3), 435-442 (2001).
  84. Parihar, V. K., Hattiangady, B., Kuruba, R., Shuai, B., Shetty, A. K. Predictable chronic mild stress improves mood, hippocampal neurogenesis and memory. Molecular Psychiatry. 16 (2), 171-183 (2011).
  85. Haile, C. N., GrandPre, T., Kosten, T. A. Chronic unpredictable stress, but not chronic predictable stress, enhances the sensitivity to the behavioral effects of cocaine in rats. Psychopharmacology (Berlin). 154 (2), 213-220 (2001).
  86. Suo, L., et al. Predictable chronic mild stress in adolescence increases resilience in adulthood. Neuropsychopharmacology. 38 (8), 1387-1400 (2013).
  87. Gameiro, G. H., et al. Nociception- and anxiety-like behavior in rats submitted to different periods of restraint stress. Physiology and Behavior. 87 (4), 643-649 (2006).
  88. Anisman, H., Matheson, K. Stress, depression, and anhedonia: Caveats concerning animal models. Neuroscience and Biobehavioural Reviews. 29 (4-5), 525-546 (2005).
  89. Carr, W. J., Martorano, R. D., Krames, L. Responses of mice to odors associated with stress. J Comp Physiol Psychol. 71, 223-228 (1970).
  90. Zalaquett, C., Thiessen, D. The effects of odors from stressed mice on conspecific behavior. Physiology and Behavior. 50 (1), 221-227 (1991).
  91. Burstein, O., Shoshan, N., Doron, R., Akirav, I. Cannabinoids prevent depressive-like symptoms and alterations in BDNF expression in a rat model of PTSD. Progess in Neuro-Psychopharmacology Biological psychiatry. 84 (Part A), 129-139 (2018).
  92. Hedrich, H. J., Nicklas, W. Housing and Maintenance. Lab Mouse. , 521-545 (2012).
  93. Molendijk, M. L., Spinhoven, P., Polak, M., Bus, B. A. A., Penninx, B. W. J. H., Elzinga, B. M. Serum BDNF concentrations as peripheral manifestations of depression: evidence from a systematic review and meta-analyses on 179 associations (N=9484). Molecular Psychiatry. 19 (7), 791-800 (2014).
  94. Chen, B., Dowlatshahi, D., MacQueen, G. M., Wang, J. F., Young, L. T. Increased hippocampal BDNF immunoreactivity in subjects treated with antidepressant medication. Biological Psychiatry. 50 (4), 260-265 (2001).
  95. Tye, K. M., et al. Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour. Nature. 493 (7433), 537-541 (2013).
  96. Hamani, C., et al. Deep brain stimulation reverses anhedonic-like behavior in a chronic model of depression: Role of serotonin and brain derived neurotrophic factor. Biological Psychiatry. 71 (1), 30-35 (2012).
  97. Hill, M. N., Hellemans, K. G. C., Verma, P., Gorzalka, B. B., Weinberg, J. Neurobiology of chronic mild stress: Parallels to major depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 36 (9), 2085-2117 (2012).
  98. Kasch, K. L., Rottenberg, J., Ba Arnow,, Gotlib, I. H. Behavioral activation and inhibition systems and the severity and course of depression. Journal of Abnormal Psychology. 111 (4), 589-597 (2002).
  99. Faull, J. R., Halpern, B. P. Reduction of sucrose preference in the hamster by gymnemic acid. Physiology and Behavior. 7 (6), 903-907 (1971).
  100. Moreau, J. -L., Scherschlicht, R., Jenck, F., Martin, J. R. Chronic mild stress-induced anhedonia model of depression; sleep abnormalities and curative effects of electroshock treatment. Behavioural Pharmacology. 6 (7), 682-687 (1995).
  101. Blier, P. Optimal use of antidepressants: when to act? J Psychiatry Neurosci. 34 (1), 80 (2009).
  102. Frazer, A., Benmansour, S. Delayed pharmacological effects of antidepressants. Mol Psychiatry. 7, S23-S28 (2002).
  103. Can, A., Dao, D. T., Terrillion, C. E., Piantadosi, S. C., Bhat, S., Gould, T. D. The Tail Suspension Test. Journal of Visualized Experiments. (58), (2011).
  104. Song, L., Che, W., Min-wei, W., Murakami, Y., Matsumoto, K. Impairment of the spatial learning and memory induced by learned helplessness and chronic mild stress. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 83 (2), 186-193 (2006).
  105. Mao, Q. Q., Ip, S. P., Ko, K. M., Tsai, S. H., Che, C. T. Peony glycosides produce antidepressant-like action in mice exposed to chronic unpredictable mild stress: Effects on hypothalamic-pituitary-adrenal function and brain-derived neurotrophic factor. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33 (7), 1211-1216 (2009).
  106. Lutz, C. M., Linder, C. C., Davisson, M. T. Strains, Stocks and Mutant Mice. Lab Mouse. , 37-56 (2012).
  107. Yalcin, I., Aksu, F., Belzung, C. Effects of desipramine and tramadol in a chronic mild stress model in mice are altered by yohimbine but not by pindolol. European Journal of Pharmacology. 514 (2-3), 165-174 (2005).
  108. Van Boxelaere, M., Clements, J., Callaerts, P., D'Hooge, R., Callaerts-Vegh, Z. Unpredictable chronic mild stress differentially impairs social and contextual discrimination learning in two inbred mouse strains. PLoS One. 12 (11), (2017).
  109. Nadler, J. J., et al. Automated apparatus for quantitation of social approach behaviors in mice. Genes, Brain Behavior. 3 (5), 303-314 (2004).
  110. Girard, I., Garland, T. Plasma corticosterone response to acute and chronic voluntary exercise in female house mice. Journal of Applied Physiology. 92 (4), 1553-1561 (2002).
  111. Gumuslu, E., et al. The antidepressant agomelatine improves memory deterioration and upregulates CREB and BDNF gene expression levels in unpredictable chronic mild stress (UCMS)-exposed mice. Drug Target Insights. 2014 (8), 11-21 (2014).
  112. Willner, P., Golembiowska, K., Klimek, V., Muscat, R. Changes in mesolimbic dopamine may explain stress-induced anhedonia. Psychobiology. 19 (1), 79-84 (1991).
  113. Peng, Y. L., Liu, Y. N., Liu, L., Wang, X., Jiang, C. L., Wang, Y. X. Inducible nitric oxide synthase is involved in the modulation of depressive behaviors induced by unpredictable chronic mild stress. Journal of Neuroinflammation. 9, (2012).
  114. Liu, B., et al. Icariin exerts an antidepressant effect in an unpredictable chronic mild stress model of depression in rats and is associated with the regulation of hippocampal neuroinflammation. Neuroscience. 294, 193-205 (2015).
  115. Yalcin, I., Aksu, F., Bodard, S., Chalon, S., Belzung, C. Antidepressant-like effect of tramadol in the unpredictable chronic mild stress procedure: Possible involvement of the noradrenergic system. Behavioural Pharmacology. 18 (7), 623-631 (2007).
  116. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Functional implications of decreases in neurogenesis following chronic mild stress in mice. Neuroscience. 150 (2), 251-259 (2007).
  117. Simchon-Tenenbaum, Y., Weizman, A., Rehavi, M. Alterations in brain neurotrophic and glial factors following early age chronic methylphenidate and cocaine administration. Behav Brain Research. 282, 125-132 (2015).
  118. ELISA: Methods and Protocols. Hnasko, R. , (2015).
  119. Watanabe, S. Social factors modulate restraint stress induced hyperthermia in mice. Brain Research. 1624, 134-139 (2015).
  120. Mineur, Y. S., Prasol, D. J., Belzung, C., Crusio, W. E. Agonistic behavior and unpredictable chronic mild stress in mice. Behaviour Genetics. 33 (5), 513-519 (2003).
  121. Frisbee, J. C., Brooks, S. D., Stanley, S. C., d'Audiffret, A. C. An Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Instigating Depressive Symptoms, Behavioral Changes and Negative Health Outcomes in Rodents. Journal of Visualized Experiments. (106), (2015).
  122. Westenbroek, C., Ter Horst, G. J., Roos, M. H., Kuipers, S. D., Trentani, A., Den Boer, J. A. Gender-specific effects of social housing in rats after chronic mild stress exposure. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 27 (1), 21-30 (2003).
  123. Bartolomucci, A., et al. Individual housing induces altered immuno-endocrine responses to psychological stress in male mice. Psychoneuroendocrinology. 28 (4), 540-558 (2003).
  124. Võikar, V., Polus, A., Vasar, E., Rauvala, H. Long-term individual housing in C57BL/6J and DBA/2 mice: Assessment of behavioral consequences. Genes, Brain and Behavior. 4 (4), (2005).
  125. Krohn, T. C., Sørensen, D. B., Ottesen, J. L., Hansen, A. K. The effects of individual housing on mice and rats: a review. Animal Welfare. 15 (4), 343-352 (2006).

Tags

Поведение выпуск 140 непредсказуемым хронический стресс мягкий ангедония сахароза предпочтения модели на животных депрессии антидепрессанты
Непредсказуемым хронический стресс мягкий протокол для стимулирования ангедония мышей
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Burstein, O., Doron, R. The… More

Burstein, O., Doron, R. The Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Inducing Anhedonia in Mice. J. Vis. Exp. (140), e58184, doi:10.3791/58184 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter