Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Behavior
Click here for the English version

Behavior

Oförutsägbara kronisk Mild Stress protokollet för att inducera likgiltighet hos möss

Published: October 24, 2018 doi: 10.3791/58184
Automatic Translation
1, 1,2
1School of Behavioral Science, The Academic College Tel-Aviv-Yaffo, 2Department of Education and Psychology, Open University

Summary

Här presenterar vi protokollet oförutsägbara kronisk mild stress hos möss. Detta protokoll inducerar en långsiktig depressiva-liknande fenotyp och gör det möjligt för att bedöma effekten av förmodad antidepressiva för att vända de beteendemässiga och neuromolecular depressiv-liknande underskotten.

Abstract

Depression är ett mycket utbrett och försvagande tillstånd, bara delvis upp av nuvarande läkemedelsbehandlingar. Bristen på svar på behandling av många patienter uppmanas behovet av att utveckla nya terapeutiska alternativ och att bättre förstå etiologin av sjukdomen. Prekliniska modeller med translationell meriter är rudimentär för denna uppgift. Här presenterar vi ett protokoll för metoden oförutsägbara kronisk mild stress (UCMS) hos möss. I detta protokoll utsätts kroniskt unga möss utbyta oförutsägbara milda stressfaktorer. Stress exponering under den känsliga möss tonåren påminner om patogenesen vid depression hos människor, och anstiftar en depressiv-liknande fenotyp tydligt i vuxen ålder. UCMS kan användas för siktning av antidepressiva medel på olika depressiva-liknande beteenden och neuromolecular index. Bland de mer framstående testerna för att bedöma är depression-liknande beteende hos gnagare sackaros preferens testet (SPT), vilket återspeglar likgiltighet (core symptom på depression). SPT kommer också att presenteras i detta protokoll. Förmågan hos UCMS att inducera likgiltighet, anstiftar långsiktiga beteendemässiga underskott och aktivera återföring av dessa underskott via kronisk (men inte akut) behandling med antidepressiva läkemedel stärker protokollets giltighet jämfört med andra animaliska protokoll för framkalla depressiva-liknande beteenden.

Introduction

Egentlig depression (MDD) är ett handikappande tillstånd, som har angivits som 11: e orsaken till globala bördan från sjukdom1, med en livstidsprevalens för 11 – 16%2,3. MDD har förknippats med allvarliga funktionsnedsättningar på patienternas sociala och yrkesmässiga funktion, minskad livskvalitet, många psykiska och fysiska sjukdomar och ökad risk för dödlighet4,5,6 , 7. det finns flera effektiva läkemedelsbehandlingar och psykologiska interventioner för MDD; dock mer än en tredjedel av patienterna inte uppnå remission med befintliga terapeutiska alternativ8,9,10,11. Därför bättre kartläggning av patofysiologin av MDD och utveckling av nya läkemedel är fortfarande av största vikt. För att hantera dessa uppgifter som vetenskapligt validerade djurmodeller behöver utnyttjas.

Oförutsägbara kronisk mild stress (UCMS) är en känd gnagare paradigm som används för att framkalla depressiva - och ångest-liknande beteenden12,13,14,15. Huvudsyftet med UCMS är att generera beteendemässiga underskott (såsom likgiltighet och beteendemässig förtvivlan12,15) på möss och råttor, och främja filmvisningar för potentiella terapeutiska farmakologiska medel. Förfarandet först introducerades av Katz16 och därefter utvecklats av Willner17,18, vilket ger stora beteendemässiga och neurobiologiska resultaten reminiscing depressiva symtomatologi12. Det var ursprungligen har utformats för råttor och senare hyste till möss13,19. I förfarandet för utsätts unga djur kroniskt för olika oförutsägbara milda stressfaktorer. Därefter administreras farmakologiska medel. Beteendemässiga och biologiska index erhålls när behandlingen upphör. En av de mer framträdande tester som utförts efter UCMS är sackaros preferens test (SPT). SPT är baserad på gnagare inneboende preferens för sötad lösning snarare än vatten och är allmänt erkänd som en viktig translationell modell för bedömning av likgiltighet12,18,20, 21 (som är en kärna urtecknet i människors depression22,23).

När du anger det fjärde decenniet sedan introduktionen, tillämpats UCMS på möss och råttor i otaliga studier. Flesta av dessa studier anställd UCMS som en metod för att framkalla depressiva-liknande beteenden12,13,21,24. Studier har också anställd modellen att generera anxiogenic effekter25,26,27,28,29. Sackaros och sackarin preferenser är de viktigaste tester används för att bedöma likgiltighet efter UCMS12,18,30,31,32,33. Andra anmärkningsvärda resultatåtgärder som mycket införlivas i UCMS litteratur är: svans suspensionen testa (TST)28,34,35, påtvingad simma testa (FST)28,34 , 36 , 37 (både mäta stress coping/beteendevetenskaplig förtvivlan), öppna fältet testet (OFT, mäta undersökande beteende, ångest-liknande beteende och rörelseaktivitet)25,28,38, högstämt Plus labyrint (EPM; mäta ångest-liknande beteende)25,39,40 och ytterligare tester mäter depressiva-liknande beteenden, ångest-liknande beteenden, kognitiv funktion och socialt beteende12 . Kronisk administrering av tricykliska antidepressiva (TCA, imipramin35,41,42,43, desipramin18,44,45 ), tetracykliska antidepressiva (TeCAs, maprotilin46,47, mianserin48), selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI, fluoxetin46,47,49 , escitalopram30,50, paroxetin51,52), melatonin43,49, agomelatin53, fettsyra Amid hydrolas (Karin)-hämmare URB59754 och flera naturliga föreningar30,37,50,55,56,57,58 har varit visat för att vända de UCMS-inducerad depressiva - och ångest-liknande symtom. Sammantaget har dessa terapeutiska effekter inte erhållits via akuta behandlingar12 (t.ex., paroxetin51,52, imipramin53,54,59 ,60, fluoxetin53, agomelatin53, URB59754, brofaromine60).

Exponering för stress under barndomen och tonåren är en stor riskfaktor för främre bildandet av MDD (bland flera andra psykiska störningar) i vuxen ålder61,62,63. Hypotalamus-hypofys-binjure (HPA)-axeln är ett större neuroendokrina system som reglerar den bio-beteendemässiga Svaren stress64. Långvarig stress under de känsliga neurodevelopmental perioderna av uppväxten försämrar equilibriumen av HPA-axeln. Det kan framkalla ett tillstånd av ökad sympatisk aktivering, obalanserad reaktivitet och hypercortisolemia varar genom vilotillstånd; Således, rendering individer utsatta till depression eller ångest-relaterade psychopathologies65,66,67,68. UCMS tillräckligt översätter detta patogenes: betona ansökan under möss ' tonåren inducerar en långsiktig depressiva-liknande känslighet. Dessutom är de beteendemässiga underskotten som induceras av UCMS, varunder av betydande förändringar i HPA-axeln fungerande (t.ex., genom att orsaka en minskning i hippocampus hjärnan som härrör neurotrofa faktor [BDNF; ett protein som är mycket inblandade i equilibriumen av HPA-axeln69,70]30, eller genom att försämra regleringen av kortikosteron utsöndring till den blod71,72), i likhet med patofysiologin i människor12, 50,73.

UCMS har flera mediafärdigheter funktioner som modell för depression: e.g. (i) elicitering av likgiltighet (som betraktas en Endofenotyp av MDD23,74); (ii) UCMS gör det möjligt för att bedöma mängd depressiva-liknande beteenden såsom beteendemässig förtvivlan, nedsatt socialt beteende, försämring av päls och mer34; och (iii) kronisk (2-4 veckor), men inte akut, administrering av antidepressiva efter stress exponering kunde producera en utdragen terapeutisk effekt parallellt med den effekt som erhålls hos patienter av samma ombud30,75 ,76,77.

Dessa funktioner stärka giltigheten av UCMS jämfört med andra djurmodeller av depression. FST78 och den TST79 finns två modeller som används för att framkalla eller att bedöma depression-liknande beteende. Som modeller för att inducera depressiva-liknande beteenden har de tydliga brister jämfört med UCMS; de inte prompt långsiktiga beteendeförändringar och kanske bara återspeglar en justering av akut stress snarare än ger en slitstark depressiva-liknande manifestation76.

En alternativ djurmodell av depression är den sociala nederlag-modellen. Till skillnad från FST och av TST som denna modell (som UCMS) kräver kronisk stress (id est [dvs.], återkommande underkastelse av djuret till aversiva sociala möten med dominerande motsvarigheter)76,77 , 80 , 81 , 82. den största fördelen med den sociala nederlag-modellen är att den sysselsätter sociala stimuli som stressorer, vilket återspeglar rollen av psykosocial stress i patogenesen av mänskliga depression. Liknar UCMS, sociala nederlag modellen väcker långsiktiga depressiva-liknande beteenden och neuroendokrina förändringar. Ännu en gång parallellt UCMS, sociala nederlag-inducerad underskotten kan återföras via kronisk, men inte akut, administration av antidepressiva läkemedel. Sammantaget finns det stora stöd för utnyttjande av både UCMS och sociala nederlag som prekliniska apparaturar för utredning av patofysiologin bakom depression76,77,81,82 . Ett större underskott på sociala nederlag modellen är dock att det endast kan tillämpas på manliga gnagare, som kvinnor inte uppvisar tillräcklig aggressivt beteende mot varandra83. Contrastingly, UCMS har visats ge flera depressiva-liknande effekter på både manliga och kvinnliga möss34.

Förutsägbar kronisk mild stress (PCMS) är en annan gnagare modell som framtvingar en regim av dagliga återkommande exponering för återhållsamhet stress28,84,85,86,87. Flera studier har visat att PCMS ökade ångest-liknande beteenden28,87. även om det finns motstridiga rapporter vis-à-vis PCMS förmåga att inducera långsiktiga depressiva-liknande beteenden. Till skillnad från UCMS gett PCMS mindre tillfredsställande resultat med hänvisning till dess förmåga att framkalla en anhedonic-liknande tillstånd28,84,86. Detta är förenligt med de mänskliga fenomenologi, där oförutsägbara stressfaktorer är mer skadligt än förutsägbar kära88.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Alla metoderna som beskrivs här har godkänts av den institutionella djur vård och användning kommittén av den akademiska College Tel-Aviv-Yaffo.

1. djur

  1. Användning före ungdomar (dvs., 3 veckor gammal) Institutet av Cancer Research (ICR) utkonkurrerat dö ut manliga möss.
  2. Randomize möss till två lika stora stress grupp (UCMS jämfört naiv). Använd 15 möss per behandlingsgrupp (t.ex.: om det finns 3 farmakologisk behandlingsgrupper använder 90 möss övergripande; 2 [UCMS jämfört naiv] × 3 [behandlingar] × 15 [möss] = 90)
  3. Hus möss enligt gruppen stress; nämligen hus naiva möss med naiva möss bara, och huset UCMS group möss med möss från UCMS gruppen endast.
  4. Hus djur i standard hem burar (30 × 15 × 14 cm; 5 möss per bur; varje bur med möss från alla behandlingsgrupper [dvs, farmakologisk behandlingsgrupper]; upprätthålla möss i samma bur under experimentet, utom när annat anges) .
  5. Fyll hem burar med färska sågspån (ersatt två gånger i veckan) och Lägg en bit bomull för berikning.
  6. Hus djur i buren under en veckas acklimatisering. Tillåta ad libitum tillgång till gnagare chow och vatten (utom under UCMS stressfaktor program).
  7. Hålla en konsekvent 12 h ljus/mörk cykel (utom när annat anges). Under UCMS upprätthålla förfaranden naiva möss i deras hem bur.

2. UCMS

  1. Utse ett separat utrymme i labbet, för den enda användningen av protokollet UCMS.
  2. Designa en 4-veckors stressfaktor regim där var och en av de sju stressfaktorerna (dvs, våta bur, dämpade sågspån, lutande cage, tom bur, social stress, möss återhållsamhet och störningar av ljus och mörker cykel) utnyttjas en gång i veckan, en annan dag varje vecka (för en möjliga designen se Supplemental tabell 1).
  3. Efter 1 veckas acklimatisering (se 1.6) inleda stressfaktorer ansökan (se till att möss är ungefär 4 veckor gamla).
  4. Varje dag, innan stressfaktor, överföra burar i gruppen UCMS från bostäder rummet till UCMS rummet.
  5. Under stressfaktor program, blockera åtkomst till gnagare chow och vatten för gruppen UCMS (utom under återföring av ljus och mörker cyklar).
    Obs: Detta kan erhållas genom byte av ursprungliga bur locket (som innehåller mat och vatten), en tom bur locket.
  6. Applicera de följande stressfaktorerna enligt den regim som utformats tidigare (se 2.2):
    1. Våta bur
      1. Placera möss tillsammans med motsvarigheterna i buren i en tom bur (dvs, Bur utan sågspån).
      2. Fyll den tomma buren med vatten hålls på 24 ± 1 ° C till ett djup av 1 cm (Häll med försiktighet för att undvika direkta vattenspill på möss). Hålla möss i våta buren i 4 h.
      3. Överföra varje mus till en separat enskilda övergående torkning bur med en värmelampa över det, en värmedyna under det och papper handduk sängkläder. Placera en termometer i övergående buren för att kontrollera temperaturen inte överstiger 37 ° C.
      4. Håll varje mus i övergående bur tills den är torr och ser uppfriskad (cirka 10 – 15 min). Återgå möss till buren med samma motsvarigheter.
    2. Dämpade sågspån
      1. Häll vatten hålls på 24 ± 1 ° C till buren tills sågspån är måttligt dämpad (Häll med försiktighet för att undvika direkta vattenspill på möss).
        Obs: Det är inte nödvändigt att använda färska sågspån innan hälla vattnet.
      2. Efter 4 h, torr möss i övergående burar som beskrivs i 2.6.1.3. Placera möss med buren motsvarigheter i en steril bur med färska sågspån.
    3. Lutande bur
      1. Tilt burar på 45° mot väggen för 4 h.
        Obs: Under denna period stressfaktor möss kvar i deras hem bur med sina motparter.
    4. Tom bur
      1. Överföra möss, tillsammans med sina motsvarigheter i specifika buren, från buren till en tom bur för 4 h.
    5. Social stress
      1. Överföra möss, tillsammans med sina motsvarigheter i specifika buren, från buren till en bur som var inhyst av en annan grupp av möss under en period av minst 3 d före stressfaktor applicering. Hålla möss i obekanta buren i 4 h.
        Obs: För att undvika osäkerhet placera ett klistermärke på varje bur att indikera möss ursprung bur.
    6. Möss återhållsamhet
      1. Placera varje mus separat i en ren mus fasthållning för 4 h. Return möss att buren med samma motsvarigheter.
    7. Störningar av ljus och mörker cykel
      1. Överföra möss, i deras hem bur med sina specifika motsvarigheter, till UCMS rummet. Håll ljuset på, under 24 på varandra följande h.
        Obs: Endast under denna stressfaktor möss får ad libitum tillgång till gnagare chow och vatten.
  7. Efter stressfaktor applicering, återvänder burar i gruppen UCMS från UCMS rummet till bostäder rummet.
  8. Under de 4 veckorna av stress exponering, hålla gruppen naiv i sina hem burar som ligger i bostäder rum.
    Obs: Naiva möss överförs inte till UCMS rummen eftersom exponering för andra möss som genomgår stress förfarande kunde framkalla en stressogenic effekt, även utan direkt exponering till stressfaktor89,90.
  9. Övervakning av djur under UCMS
    1. Under stressfaktor övervaka program (utom under avbrott i ljus och mörker cyklar) möss varje 30 min med en erfaren försöksledaren. Om en atypisk nöd (t.ex., skakningar, slöhet, brist på rörelse) observeras (särskild försiktighet bör placeras på potentiella hypotermi under 'våt cage' och 'dämpade sågspån') lindra musen från stressfaktor omedelbart.
    2. Inspektera varje mus dagligen för sår eller andra fysiska eller beteendemässiga avvikelser. Om sådan inspekteras rådgöra med laboratoriets veterinär att besluta om musen bör undantas från experimentet.
    3. Väga varje mus varje 3 dagar. Robust minskad kroppsvikt (dvs.> 10% minskning från baslinjen vikt eller > 15% minskning från senast mätt vikt) måste rapporteras till laboratoriets veterinär och musen måste undantas från experimentet.

3. screening för antidepressiva

  1. Dagen efter upphörande av protokollet UCMS, starta administration av förmodade terapeutiska farmakologiska medel (dvs, escitalopram [15 mg/kg; i.p.; 3 veckor; administration per dag]30,50eller roman växtbaserade behandling [NHT 30 mg/kg i.p.; 3 veckor; en administrering per dag]30,50).
    Anmärkning: För doser av andra läkemedel som inte ingår i detta protokoll se: flouxetine46, 47, 49, 89, 90, paroxetin51, imipramin35,41,42,43, desipramin18,44,45, maprotilin46,47, mianserin48, Melatonin43,49, URB59754 och andra naturliga föreningar37,55,56,57,58.
    Obs: NHT är en växtbaserade formel som utvecklats i vårt labb. Den består av 4 beståndsdelar:
    Crataegus Pinnatifida, Triticum Aestivum, Lilium Brownie, och Fructus Zizyphi Jujube. Formeln är beredd genom att lösa upp beståndsdelar (förvärvat som frystorkade granulat) tillsammans med saltlösning som innehåller 1% DMSO att ge en slutlig koncentration på 0,47 mg/ml (varje)27,50.
  2. Omfatta en kontrollgrupp för behandling och administrera saltlösning (i.p., 3 veckor, en injektion per dag) till denna grupp.
  3. Beräkna läkemedelsdos enligt möss ' vikt, som erhållits i föregående vägning.
  4. Administrera läkemedel kroniskt (vanligt en drug administration per dag via intraperitoneal injektion [i.p.] i 3 veckor).
    Obs: Finns ingen anledning att söva mössen före den i.p.-injektionen.
  5. Fortsätta att väga möss varje 3 d; den senaste vägningen bör 3 d innan sista drug administration.

4. bedömning av hedonistisk tonen i SPT

  1. Efter behandlingsfasen, ta bort varje mus från buren och placera den individuellt i en bur som fylld med färska sågspån och en bit av bomull för berikning.
  2. Förbered två flaskor, en med destillerat vatten och en annan med 2% sackaroslösning (annat ämne kan användas: e.g., sackarin91, etanol30).
    Obs: Varje flaska bör innehålla samma volym av vätska. Varken tidigare acklimatisering eller tillvänjning faser behövs före införandet av vätskor.
  3. Väger de två flaskorna och ställa dem på bur locket ger möss ad libitum tillgång till båda lösningarna för en period av (en av följande): 24/48/72/144 h.
  4. Placera de två flaskorna i båda ändar av bur locket. Placera gnagare chow mellan de två flaskorna att tillåta ad libitum tillgång till mat.
  5. Ersätta flaskor varje 24 h, med sterila flaskor med färska vätska.
    Obs: som möss är inrymda individuellt finns det ingen anledning att ändra sågspån även efter 144 h92.
  6. Byta munstycken positioner varje 12 h (när testperioden är 24 h) eller en gång om dagen (när testperioden överstiger 24 h) för att motverka möjligheten att resultaten var tvetydiga på grund av position preferens.
  7. Väga flaskor varje dag för att uppskatta förbrukningen från varje flaska.
  8. Beräkna sackaros preferens som deFörhållandet av sackaros intag från totalt vätskeintag (dvs, sackaros/sackaros + vatten).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

För att bekräfta effekten av UCMS förfarandet för att inducera depressiva-liknande underskott, genomfördes en manipulation check. ICR utkonkurrerat dö ut hanmöss randomiserades till antingen UCMS eller naiva villkor (4 veckor, som beskrivs i protokollet 2.2). Därefter administrerades i SPT (6 dagar, enligt beskrivningen i protokoll 4) för att bedöma om möss efter som genomgår UCMS visat hedonisk underskott. Strax efter möss offrades och hippocampus var dissekeras ut helt för BDNF (ett protein som mycket inblandad i patofysiologin bakom depression70,93) bedömning via enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Se figur 1 för studiedesign.

Oberoende prover t-test visade en signifikant skillnad mellan grupperna i sängtyp sackaros (t(23) = 2,32, p < 0,05). UCMS gruppen visat minskade sackaros preferens jämfört med naivt (se figur 2A). Detta tyder på att protokollet UCMS var effektivt för att framkalla likgiltighet. Oberoende prover t-test på Hippocampus BDNF nivåer visade en signifikant skillnad mellan grupperna (t(23) = 2,43, p < 0,05). UCMS gruppen visat minskade Hippocampus BDNF nivåer jämfört med naivt (se figur 2B). Detta tyder på att protokollet UCMS ledde till en minskning i hippocampus BDNF nivåer, som framgår i människors depression94.

I en annan studie från vårt labb undersökte vi potentiella antidepressiva-liknande effekter av två mediciner följande UCMS protokoll. 30 följande the UCMS förfarande (som beskrivs i 2.) manliga ICR utkonkurrerat dö ut möss fick kronisk (3 veckor) behandling med den SSRI escitalopram (15 mg/kg; i.p.), NHT (30 mg/kg; i.p.; för mer information om NHT se referenser25 30,50,75) eller saltlösning. Efter behandling av SPT genomfördes och Hippocampus BDNF nivåerna bedömdes. Se figur 3 för studiedesign.

Tvåvägs variansanalys (ANOVA) på sackaros föredrar visade signifikant (F(2.92) = 4.01, p < 0,05) och UCMS × behandling interaktion (F(2.92) = 4,92, p < 0,01) effekter (se Figur 4A). Sidak post-hoc analys visade att gruppen UCMS-saltlösning visat en signifikant minskning av sackaros preferens jämfört naiv-saltlösning gruppen (p < 0,001); inga minskningar observerades i den UCMS-escitalopram och i grupperna UCMS-NHT jämfört naiv grupperna (ej signifikant [N.S.]). Dessutom visade gruppen UCMS-saltlösning minskad sackaros preferens jämfört med både den UCMS-escitalopram (p < 0,05) och grupperna UCMS-NHT (p < 0,001). Dessa tyder på att både escitalopram och NHT normaliserade de UCMS-inducerad likgiltighet.

Tvåvägs ANOVA på Hippocampus BDNF nivåer visade betydande UCMS (F(1,22) = 8.92, p < 0,01), behandling (F(2,22) = 18,36, p < 0,001) och UCMS × behandling interaktion (F(2,22) = 5,19, p < 0,05) effekter (se figur 4B). Sidak post-hoc analys visade att gruppen UCMS-saltlösning visat en signifikant minskning i hippocampus BDNF nivåer jämfört naiv-saltlösning gruppen (p < 0,001); inga liknande minskningar observerades i den UCMS-escitalopram och i grupperna UCMS-NHT jämfört naiv grupperna (N.S.). Dessutom gruppen UCMS-saltlösning visat minskad Hippocampus BDNF nivåer jämfört med både den UCMS-escitalopram och UCMS-NHT grupperna (p < 0,001 i båda kontraster). Dessa tyder på att både escitalopram och NHT normaliserade UCMS-inducerad minskning i BDNF nivåer i hippocampus.

Figure 1
Figur 1: ett diagram som skildrar ett möjligt försöksplanering. Efter 1 vecka av acklimatisering randomiserades möss till antingen UCMS eller naiva villkor (framhärdande 4 veckor). Därefter, sackaros preferens undersöktes och möss var förberedda för BDNF bedömning. SPT: sackaros preferens test; CD: cervikal dislokation. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 2
Figur 2: effekterna av UCMS på sackaros preferens och Hippocampus BDNF nivåer. (A) möss som utsätts för 4 veckors UCMS visade en betydande sänkning av sackaros preferens jämfört naiv möss. (B) möss som utsätts för 4 veckors UCMS visade en betydande sänkning av hippocampus BDNF nivåer jämfört naiv möss. n = 12 – 13 möss per grupp. Resultaten uttrycks som medelvärde ± SEM. *p < 0,05 vänligen klicka här för att visa en större version av denna siffra.

Figure 3
Figur 3: ett diagram som skildrar ett möjligt försöksplanering. Efter 1 vecka av acklimatisering randomiserades möss till antingen UCMS eller naiva villkor (framhärdande 4 veckor). Möss fick därefter, kronisk behandling med koksaltlösning, escitalopram (15 mg/kg; i.p.) eller NHT (30 mg/kg; i.p.), varar i 3 veckor (en administrering per dag). Efter behandling, sackaros preferens undersöktes och möss var förberedda för BDNF bedömning. SPT: sackaros preferens test; CD: cervikal dislokation. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 4
Figur 4: effekterna av kronisk behandling med escitalopram och NHT på UCMS-inducerad minskningar i sackaros preferens och Hippocampus BDNF nivåer. (A), båda escitalopram och NHT hindrade den UCMS-inducerad minskningen av sackaros preferens; n = 15 – 17 möss per grupp. (B) båda escitalopram och NHT förhindras UCMS-inducerad minskning i hippocampus BDNF nivåer; n = 4 – 6 möss per grupp. Resultaten uttrycks som medelvärde ± SEM. *p < 0,05 ***p < 0,001. Denna siffra har ändrats från en tidigare publicerad studie från vårt labb och återges under PLoS ONE öppna licens (”CC-BY”) som tillåter reprint30. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Kompletterande tabell 1: Schema av oförutsägbara kronisk mild stress (UCMS). Vänligen klicka här för att hämta den här filen.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

I den mån MDD är en utbredd mycket försvagande sjukdom, endast delvis upp av nuvarande terapeutiska alternativ, är vetenskaplig strävan efter bättre behandlingar fortfarande en brådskande fråga. Tillsammans med innovationer i psykologiska tekniker krävs ytterligare läkemedelsbehandlingar för stor del av patienter som inte svarar på de befintliga läkemedel. Minutiös djurmodeller för depression är nyckelelement i denna uppgift. Sådana modeller underlätta filmvisningar för innovativa antidepressiva och utvidga förståelsen av etiologin av sjukdomen. UCMS är en av de mer framträdande gnagare modellerna av depression. Dess ' resning är utställda av stora publikationer och anmärkningsvärda insikter12,18,82,95,96,97.

Likgiltighet är en av kärnsymptomen MDD22,23,74. En mer allvarlig ton anhedonic har associerats med sämre prognos för MDD patienter74,98. En stor styrka med UCMS som en modell av depression är dess förmåga att generera likgiltighet31 som exemplifieras i sömlösa rör sackaros är en medfödd förstärkare för olika gnagararter51,52,59, 99. Detta förklarar det övergripande stödet av sömlösa rör som en realistisk modell av hedonistisk tonen i gnagare14,31,100. På grund av fokal rollen som likgiltighet i någon djurmodell av depression, har det föreslagits att när man överväger genomföra UCMS i ett labb, det första steget bör en kontroll av förfarandet förmågan att inducera en anhedonic stat12. Detta kommer att underlätta en bättre standardisering över labs och kunde ligga till grund för framtida studier kasta mer ljus över sjukdomen.

En annan funktion som stöder giltigheten av UCMS som modell av depression är att de beteendemässiga och molekylära förändringar som induceras av UCMS återförs genom kronisk, men inte akut, behandling med läkemedel som har verifierats tidigare lika effektivt antidepressiva medel12. Den utdragna terapeutiska effekten liknar effekterna av antidepressiva läkemedel hos människor, vilket brukar börjar manifesterar endast efter 2-3 veckors behandling101,102. I detta avseende besitter UCMS en överlägsen ansikte giltighet jämfört med FST78 och den TST103, där effekterna erhålls också efter akut behandling. Skillnad av TST och FST är detta underskott inte tydligt i den sociala nederlag modellen av depression, som (tillsammans med UCMS) utmärker sig som en utmärkt djurmodell av depression. Men är jämfört med FST och av TST, UCMS och andra kroniska stress-modeller mycket mer långdragna och kostsamma.

Anmärkningsvärda möss stammar har varit anställd i UCMS studier. Bland de mer frekventa stammarna är den C57BL/6 och den BALB/cJ21,34. Vi har utnyttjat hanmöss ICR utkonkurrerat dö ut som ett flertal studier har visat effektiviteten i UCMS i denna stam. Dessutom utilizationen av ICR utkonkurrerat dö ut möss bolstrar ekologiska giltigheten av protokollet, på grund av höga mellan djur genetiska variabilityen av denna stam (jämfört med transgena möss stammar)30,75,104 , 105 , 106.

För föreslagna doser av andra läkemedel inte ingår i detta protokoll, men användes i andra UCMS protokoll se: flouxetine46,47,49,104,105, paroxetin51, imipramin35,41,42,43, desipramin18,44,45, maprotilin46,47, Mianserin48, melatonin43,49, URB59754 och andra naturliga föreningar37,55,56,57,58 .

Det finns flera ytterligare resultatåtgärder som ofta tillämpas i UCMS protokoll, bland dem: (i) FST: en åtgärd för beteendemässig förtvivlan (se referens78 för protokollet avgränsning); (ii) TST: en annan åtgärd för beteendemässig förtvivlan (se referens103 för protokollet avgränsning); (iii) splash test och utvärdering av päls stat: två indikatorer av grooming beteende och förmodad åtgärder apati (se referens107 för protokollet avgränsning); (iv) sällskaplighet/preferens för sociala nyhet: åtgärder för socialt beteende108 (se referens109 för protokollet avgränsning); och (v) sexuella beteende: en annan åtgärd för Hedon tonen (se referens75 för protokollet avgränsning). Dessutom används UCMS för att bedöma neuromolecular, endokrina och andra biologiska åtgärder som är relevanta för depression50,72,110,111,112, 113 , 114 , 115 , 116 (specifikt, se referenser117,118 för BDNF bedömning via ELISA protokoll avgränsning).

Det finns flera kritiska steg inom UCMS protokollet: (i) det är viktigt att möss från alla behandlingsgrupper kommer hållas tillsammans och inte i separata burar. Till exempel, om det finns 3 grupper (t.ex., escitalopram, NHT och saltlösning) det kommer att finnas 2 möss från 2 av grupper och 1 mus från den återstående gruppen i varje bur. Den hybrid gruppboende kommer att omintetgöra möjligheten att resultaten var varunder av inhysa villkorar och inte den behandling i sig. (ii) naiva möss kunde måste hållas separat från stressad mus, eftersom bostäder med stressade möss är stressande90,119,120 och därför hindra eller dämpa stress manipulation. (iii) tidigare UCMS protokoll har instruerat enda bostäder i stället för gruppen bostäder32,121; Vi har föreslagit det senare som enda bostäder kan orsaka ytterligare känslighet för stress i möss och råttor122,123,124,125. (iv) UCMS schema måste utformas omsorgsfullt så att oförutsägbarhet (dvs, slumpmässiga exponering för varje stressfaktor en gång i veckan); scheman kan dock ändras under hela försöket så länge oförutsägbarhet hålls.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Författarna har något att avslöja.

Acknowledgments

Författarna vill tacka Gali Breuer för hennes hjälp i video produktionen. Denna forskning stöddes av Israel ministeriet för vetenskap, teknik & utrymme (grant nr 313552), av det nationella institutet för psykobiologi i Israel (NIPI-208-16-17b) och av stiftelsen Open University.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Heating lamp Ikea AA-19025-3
Heating pillow Sachs EF-188B
Mice restrainer
Portable electronic balance (*.** g)
Standard rubber stopper, size 5 Ancare #5.5R To avoid spillage during SPT
Straight open drinking tube (2.5") Ancare OT-100 To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper)
2% sucrose solution
50 mL conical centrifuge tube For the SPT
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice Envigo Hsd:ICR (CD-1)

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Murray, C. J., et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 380 (9859), 2197-2223 (2010).
  2. Bromet, E., et al. Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Medicine. 9, (2011).
  3. Kessler, R. C., et al. The Epidemiology of Major Depressive Disorder. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 289 (23), 3095 (2003).
  4. Doom, J. R., Haeffel, G. J. Teasing apart the effects of cognition, stress, and depression on health. American Journal of Health Behavior. 37 (5), 610-619 (2013).
  5. Mykletun, A., Bjerkeset, O., Øverland, S., Prince, M., Dewey, M., Stewart, R. Levels of anxiety and depression as predictors of mortality: The HUNT study. British Journal of Psychiatry. 195 (2), 118-125 (2009).
  6. Moussavi, S., Chatterji, S., Verdes, E., Tandon, A., Patel, V., Ustun, B. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys. Lancet. 370 (9590), 851-858 (2007).
  7. Otte, C., et al. Major depressive disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2, (2016).
  8. Rush, A. J., et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: A STAR*D report. Amerian Journal of Psychiatry. 163 (11), 1905-1917 (2006).
  9. Cuijpers, P., Karyotaki, E., Weitz, E., Andersson, G., Hollon, S. D., Van Straten, A. The effects of psychotherapies for major depression in adults on remission, recovery and improvement: A meta-analysis. Journal of Affective Disorder. 159, 118-126 (2014).
  10. Lam, R. W., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder. Canadian Journal of Psychiatry. 61 (9), 510-523 (2016).
  11. Kupfer, D. J., Frank, E., Phillips, M. L. Major depressive disorder: New clinical, neurobiological, and treatment perspectives. Lancet. 379 (9820), 1045-1055 (2012).
  12. Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: Consistency and behavioural- neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
  13. Surget, A., Belzung, C. Unpredictable chronic mild stress in mice. Experimental Animal Model in Neurobehavior Research. , 79-112 (2009).
  14. Hoffman, K. L. 2 -What can animal models tell us about depressive disorders?. Modelling Neuropsychiatric Disorder in Laboratory Animals. , (2016).
  15. Cryan, J. F., Holmes, A. The ascent of mouse: advances in modelling human depression and anxiety. Nature Review Drug Discovery. 4 (9), 775-790 (2005).
  16. Katz, R. J., Roth, K. A., Carroll, B. J. Acute and chronic stress effects on open field activity in the rat: Implications for a model of depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 5 (2), 247-251 (1981).
  17. Willner, P. The validity of animal models of depression. Psychopharmacology (Berlin). 83 (1), 1-16 (1984).
  18. Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology (Berlin). 93 (3), 358-364 (1987).
  19. Ducottet, C., Belzung, C. Behaviour in the elevated plus-maze predicts coping after subchronic mild stress in mice. Physiology and Behavior. 81 (3), 417-426 (2004).
  20. Treadway, M. T., Zald, D. H. Reconsidering anhedonia in depression: Lessons from translational neuroscience. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 35 (3), 537-555 (2011).
  21. Pothion, S., Bizot, J. C., Trovero, F., Belzung, C. Strain differences in sucrose preference and in the consequences of unpredictable chronic mild stress. Behavioural Brain Research. 155 (1), 135-146 (2004).
  22. American Psychiatric Association. . Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th Edition (DSM-5). , (2013).
  23. Pizzagalli, D. A. Depression, stress, and anhedonia: toward a synthesis and integrated model. Annual Review Clinical Psychology. 10, 393-423 (2014).
  24. Nollet, M., Le Guisquet, A. -M., Belzung, C. Models of depression: unpredictable chronic mild stress in mice. Current Protocols in Pharmacology. , Chapter 5 (June), Unit 5.65 (2013).
  25. Doron, R., Lotan, D., Rak-Rabl, A., Raskin-Ramot, A., Lavi, K., Rehavi, M. Anxiolytic effects of a novel herbal treatment in mice models of anxiety. Life Science. 90 (25-26), 995-1000 (2012).
  26. Rössler, A. S., Joubert, C., Chapouthier, G. Chronic mild stress alleviates anxious behaviour in female mice in two situations. Behavioural Processes. 49 (3), 163-165 (2000).
  27. Maslova, L. N., Bulygina, V. V., Markel, A. L. Chronic stress during prepubertal development: Immediate and long-lasting effects on arterial blood pressure and anxiety-related behavior. Psychoneuroendocrinology. 27 (5), 549-561 (2002).
  28. Zhu, S., Shi, R., Wang, J., Wang, J. -F., Li, X. -M. Unpredictable chronic mild stress not chronic restraint stress induces depressive behaviours in mice. Neuroreport. 25 (14), 1151-1155 (2014).
  29. Bondi, C. O., Rodriguez, G., Gould, G. G., Frazer, A., Morilak, D. A. Chronic unpredictable stress induces a cognitive deficit and anxiety-like behavior in rats that is prevented by chronic antidepressant drug treatment. Neuropsychopharmacology. 33 (2), 320-331 (2008).
  30. Burstein, O., et al. Escitalopram and NHT normalized stress-induced anhedonia and molecular neuroadaptations in a mouse model of depression. PLoS One. 12 (11), (2017).
  31. Willner, P., Muscat, R., Papp, M. Chronic mild stress-induced anhedonia: A realistic animal model of depression. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 16 (4), 525-534 (1992).
  32. Papp, M., Willner, P., Muscat, R. An animal model of anhedonia: attenuation of sucrose consumption and place preference conditioning by chronic unpredictable mild stress. Psychopharmacology (Berlin). 104 (2), 255-259 (1991).
  33. Kumar, B., Kuhad, A., Chopra, K. Neuropsychopharmacological effect of sesamol in unpredictable chronic mild stress model of depression: Behavioral and biochemical evidences. Psychopharmacology (Berlin). 214 (4), 819-828 (2011).
  34. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behavioral Brain Research. 175 (1), 43-50 (2006).
  35. Ibarguen-Vargas, Y., et al. Deficit in BDNF does not increase vulnerability to stress but dampens antidepressant-like effects in the unpredictable chronic mild stress. Behavioral Brain Research. 202 (2), 245-251 (2009).
  36. Luo, D. D., An, S. C., Zhang, X. Involvement of hippocampal serotonin and neuropeptide Y in depression induced by chronic unpredicted mild stress. Brain Research Bulletin. 77 (1), 8-12 (2008).
  37. Bhutani, M. K., Bishnoi, M., Kulkarni, S. K. Anti-depressant like effect of curcumin and its combination with piperine in unpredictable chronic stress-induced behavioral, biochemical and neurochemical changes. Pharmacolology and Biochemistry Behavior. 92 (1), 39-43 (2009).
  38. Lin, Y. H., Liu, A. H., Xu, Y., Tie, L., Yu, H. M., Li, X. J. Effect of chronic unpredictable mild stress on brain-pancreas relative protein in rat brain and pancreas. Behavior Brain Research. 165 (1), 63-71 (2005).
  39. Cox, B. M., Alsawah, F., McNeill, P. C., Galloway, M. P., Perrine, S. A. Neurochemical, hormonal, and behavioral effects of chronic unpredictable stress in the rat. Behavior Brain Research. 220 (1), 106-111 (2011).
  40. Lagunas, N., Calmarza-Font, I., Diz-Chaves, Y., Garcia-Segura, L. M. Long-term ovariectomy enhances anxiety and depressive-like behaviors in mice submitted to chronic unpredictable stress. Hormones and Behavior. 58 (5), 786-791 (2010).
  41. Papp, M., Klimek, V., Willner, P. Parallel changes in dopamine D2 receptor binding in limbic forebrain associated with chronic mild stress-induced anhedonia and its reversal by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 115 (4), 441-446 (1994).
  42. Harkin, A., Houlihan, D. D., Kelly, J. P. Reduction in preference for saccharin by repeated unpredictable stress in mice and its prevention by imipramine. Journal of Psychopharmacology. 16 (2), 115-123 (2002).
  43. Detanico, B. C., et al. Antidepressant-like effects of melatonin in the mouse chronic mild stress model. European Journal of Pharmacology. 607 (1-3), 121-125 (2009).
  44. Kubera, M., et al. Prolonged desipramine treatment increases the production of interleukin-10, an anti-inflammatory cytokine, in C57BL/6 mice subjected to the chronic mild stress model of depression. Journal of Affective Disorder. 63 (1-3), 171-178 (2001).
  45. Moreau, J. L., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P., Haefely, W. E. Antidepressant treatment prevents chronic unpredictable mild stress-induced anhedonia as assessed by ventral tegmentum self-stimulation behavior in rats. European Neuropsychopharmacoly. 2 (1), 43-49 (1992).
  46. Muscat, R., Papp, M., Willner, P. Reversal of stress-induced anhedonia by the atypical antidepressants, fluoxetine and maprotiline. Psychopharmacology (Berlin). 109 (4), 433-438 (1992).
  47. Yalcin, I., Belzung, C., Surget, A. Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey. Behavioural Brain Research. 193 (1), 140-143 (2008).
  48. Moreau, J. L., Bourson, A., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P. Curative effects of the atypical antidepressant mianserin in the chronic mild stress-induced anhedonia model of depression. Journal of Psychiatry Neuroscience. 19 (1), 51-56 (1994).
  49. Kopp, C., Vogel, E., Rettori, M. C., Delagrange, P., Misslin, R. The effects of melatonin on the behavioural disturbances induced by chronic mild stress in C3H/He mice. Behavioural Pharmacology. 10 (1), 73-83 (1999).
  50. Doron, R., et al. Escitalopram or novel herbal mixture treatments during or following exposure to stress reduce anxiety-like behavior through corticosterone and BDNF modifications. PLoS One. 9 (4), (2014).
  51. Elizalde, N., et al. Long-lasting behavioral effects and recognition memory deficit induced by chronic mild stress in mice: Effect of antidepressant treatment. Psychopharmacology (Berlin). 199 (1), 1-14 (2008).
  52. Casarotto, P. C., Andreatini, R. Repeated paroxetine treatment reverses anhedonia induced in rats by chronic mild stress or dexamethasone. European Neuropsychopharmacology. 17 (11), 735-742 (2007).
  53. Papp, M., Gruca, P., Boyer, P. -A., Mocaër, E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacology. 28 (4), 694-703 (2003).
  54. Bortolato, M., et al. Antidepressant-like activity of the fatty acid amide hydrolase inhibitor URB597 in a rat model of chronic mild stress. Biological Psychiatry. 62 (10), (2007).
  55. Liu, Y., et al. Antidepressant-like effects of tea polyphenols on mouse model of chronic unpredictable mild stress. Pharmacology Biochemistry Behavior. 104 (1), 27-32 (2013).
  56. Dai, Y., et al. Metabolomics study on the anti-depression effect of xiaoyaosan on rat model of chronic unpredictable mild stress. Journal of Ethnopharmacology. 128 (2), 482-489 (2010).
  57. Zhang, D., Wen, X. S., Wang, X. Y., Shi, M., Zhao, Y. Antidepressant effect of Shudihuang on mice exposed to unpredictable chronic mild stress. Jouranl of Ethnopharmacology. 123 (1), 55-60 (2009).
  58. Li, Y. C., et al. Antidepressant-like effects of curcumin on serotonergic receptor-coupled AC-cAMP pathway in chronic unpredictable mild stress of rats. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33 (3), 435-449 (2009).
  59. Monleon, S., Parra, A., Simon, V. M., Brain, P. F., D'Aquila, P., Willner, P. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 117 (4), 453-457 (1995).
  60. Papp, M., Moryl, E., Willner, P. Pharmacological validation of the chronic mild stress model of depression. European Journal of Pharmacology. 296 (2), 129-136 (1996).
  61. Jansen, K., et al. Childhood trauma, family history, and their association with mood disorders in early adulthood. Acta Psychiatrica Scandinavica. (4), (2016).
  62. Kessler, R. C. THE EFFECTS OF STRESSFUL LIFE EVENTS ON DEPRESSION. Annual Review of Psychology. 48 (1), 191-214 (1997).
  63. Brady, K. T., Back, S. E. Childhood trauma, posttraumatic stress disorder, and alcohol dependence. Alcohol Research. 34 (4), 408-413 (2012).
  64. Pariante, C. M., Lightman, S. L. The HPA axis in major depression: classical theories and new developments. Trends in Neurosciences. 31 (9), 464-468 (2008).
  65. De Bellis, M. D., et al. Developmental traumatology part I: biological stress systems. Biological Psychiatry. 45 (10), 1259-1270 (1999).
  66. de Kloet, E. R., Joëls, M., Holsboer, F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nature Reviews Neurosciences. 6 (6), 463-475 (2005).
  67. Heim, C., Newport, D. J., Mletzko, T., Miller, A. H., Nemeroff, C. B. The link between childhood trauma and depression: Insights from HPA axis studies in humans. Psychoneuroendocrinology. 33 (6), 693-710 (2008).
  68. Trickett, P. K., Noll, J. G., Susman, E. J., Shenk, C. E., Putnam, F. W. Attentuation of cortisol across development for victims of sexual abuse. Developmental Psychopathology. 22 (1), 165-175 (2010).
  69. Bremne, J. D., Vermetten, E. Stress and development: behavioral and biological consequences. Developmental Psychopathology. 13 (3), 473-489 (2001).
  70. Nestler, E. J., Barrot, M., DiLeone, R. J., Eisch, A. J., Gold, S. J., Monteggia, L. M. Neurobiology of depression. Neuron. 34 (1), 13-25 (2002).
  71. Liu, D., et al. Resveratrol reverses the effects of chronic unpredictable mild stress on behavior, serum corticosterone levels and BDNF expression in rats. Behavioural and Brain Research. 264, 9-16 (2014).
  72. Silberman, D. M., Wald, M., Genaro, A. M. Effects of chronic mild stress on lymphocyte proliferative response. Participation of serum thyroid hormones and corticosterone. Int Immunopharmacol. 2 (4), 487-497 (2002).
  73. Bielajew, C., Konkle, A. T., Merali, Z. The effects of chronic mild stress on male Sprague-Dawley and Long Evans rats: I. Biochemical and physiological analyses. Behavioural and Brain Research. 136 (2), 583-592 (2002).
  74. Vrieze, E., et al. Dimensions in major depressive disorder and their relevance for treatment outcome. Journal of Affective Disorder. 155 (1), 35-41 (2014).
  75. Doron, R., et al. A novel herbal treatment reduces depressive-like behaviors and increases BDNF levels in the brain of stressed mice. Life Sciences. 94 (2), 151-157 (2014).
  76. Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal models of neuropsychiatric disorders. Nature Neurosciences. 13 (10), 1161-1169 (2010).
  77. Yan, H. -C., Cao, X., Das, M., Zhu, X. -H., Gao, T. -M. Behavioral animal models of depression. Neuroscience Bulletin. 26 (4), 327-337 (2010).
  78. Yankelevitch-Yahav, R., Franko, M., Huly, A., Doron, R. The Forced Swim Test as a Model of Depressive-like Behavior. Journal of Visualized Experiment. (97), (2015).
  79. Cryan, J. F., Mombereau, C., Vassout, A. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: Review of pharmacological and genetic studies in mice. Neurosciences and Biobehavioral Reviews. 29 (4-5), 571-625 (2005).
  80. Berton, O., et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science. 80 (5762), 864-868 (2006).
  81. Krishnan, V., Nestler, E. J. Animal models of depression: Molecular perspectives. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 7 (1), 121-147 (2011).
  82. Belzung, C., Lemoine, M. Criteria of validity for animal models of psychiatric disorders: focus on anxiety disorders and depression. Biology of Mood and Anxiety Disorder. 1 (1), 9 (2011).
  83. Björkqvist, K. Social defeat as a stressor in humans. Physiology and Behavior. 73 (3), 435-442 (2001).
  84. Parihar, V. K., Hattiangady, B., Kuruba, R., Shuai, B., Shetty, A. K. Predictable chronic mild stress improves mood, hippocampal neurogenesis and memory. Molecular Psychiatry. 16 (2), 171-183 (2011).
  85. Haile, C. N., GrandPre, T., Kosten, T. A. Chronic unpredictable stress, but not chronic predictable stress, enhances the sensitivity to the behavioral effects of cocaine in rats. Psychopharmacology (Berlin). 154 (2), 213-220 (2001).
  86. Suo, L., et al. Predictable chronic mild stress in adolescence increases resilience in adulthood. Neuropsychopharmacology. 38 (8), 1387-1400 (2013).
  87. Gameiro, G. H., et al. Nociception- and anxiety-like behavior in rats submitted to different periods of restraint stress. Physiology and Behavior. 87 (4), 643-649 (2006).
  88. Anisman, H., Matheson, K. Stress, depression, and anhedonia: Caveats concerning animal models. Neuroscience and Biobehavioural Reviews. 29 (4-5), 525-546 (2005).
  89. Carr, W. J., Martorano, R. D., Krames, L. Responses of mice to odors associated with stress. J Comp Physiol Psychol. 71, 223-228 (1970).
  90. Zalaquett, C., Thiessen, D. The effects of odors from stressed mice on conspecific behavior. Physiology and Behavior. 50 (1), 221-227 (1991).
  91. Burstein, O., Shoshan, N., Doron, R., Akirav, I. Cannabinoids prevent depressive-like symptoms and alterations in BDNF expression in a rat model of PTSD. Progess in Neuro-Psychopharmacology Biological psychiatry. 84 (Part A), 129-139 (2018).
  92. Hedrich, H. J., Nicklas, W. Housing and Maintenance. Lab Mouse. , 521-545 (2012).
  93. Molendijk, M. L., Spinhoven, P., Polak, M., Bus, B. A. A., Penninx, B. W. J. H., Elzinga, B. M. Serum BDNF concentrations as peripheral manifestations of depression: evidence from a systematic review and meta-analyses on 179 associations (N=9484). Molecular Psychiatry. 19 (7), 791-800 (2014).
  94. Chen, B., Dowlatshahi, D., MacQueen, G. M., Wang, J. F., Young, L. T. Increased hippocampal BDNF immunoreactivity in subjects treated with antidepressant medication. Biological Psychiatry. 50 (4), 260-265 (2001).
  95. Tye, K. M., et al. Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour. Nature. 493 (7433), 537-541 (2013).
  96. Hamani, C., et al. Deep brain stimulation reverses anhedonic-like behavior in a chronic model of depression: Role of serotonin and brain derived neurotrophic factor. Biological Psychiatry. 71 (1), 30-35 (2012).
  97. Hill, M. N., Hellemans, K. G. C., Verma, P., Gorzalka, B. B., Weinberg, J. Neurobiology of chronic mild stress: Parallels to major depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 36 (9), 2085-2117 (2012).
  98. Kasch, K. L., Rottenberg, J., Ba Arnow,, Gotlib, I. H. Behavioral activation and inhibition systems and the severity and course of depression. Journal of Abnormal Psychology. 111 (4), 589-597 (2002).
  99. Faull, J. R., Halpern, B. P. Reduction of sucrose preference in the hamster by gymnemic acid. Physiology and Behavior. 7 (6), 903-907 (1971).
  100. Moreau, J. -L., Scherschlicht, R., Jenck, F., Martin, J. R. Chronic mild stress-induced anhedonia model of depression; sleep abnormalities and curative effects of electroshock treatment. Behavioural Pharmacology. 6 (7), 682-687 (1995).
  101. Blier, P. Optimal use of antidepressants: when to act? J Psychiatry Neurosci. 34 (1), 80 (2009).
  102. Frazer, A., Benmansour, S. Delayed pharmacological effects of antidepressants. Mol Psychiatry. 7, S23-S28 (2002).
  103. Can, A., Dao, D. T., Terrillion, C. E., Piantadosi, S. C., Bhat, S., Gould, T. D. The Tail Suspension Test. Journal of Visualized Experiments. (58), (2011).
  104. Song, L., Che, W., Min-wei, W., Murakami, Y., Matsumoto, K. Impairment of the spatial learning and memory induced by learned helplessness and chronic mild stress. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 83 (2), 186-193 (2006).
  105. Mao, Q. Q., Ip, S. P., Ko, K. M., Tsai, S. H., Che, C. T. Peony glycosides produce antidepressant-like action in mice exposed to chronic unpredictable mild stress: Effects on hypothalamic-pituitary-adrenal function and brain-derived neurotrophic factor. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33 (7), 1211-1216 (2009).
  106. Lutz, C. M., Linder, C. C., Davisson, M. T. Strains, Stocks and Mutant Mice. Lab Mouse. , 37-56 (2012).
  107. Yalcin, I., Aksu, F., Belzung, C. Effects of desipramine and tramadol in a chronic mild stress model in mice are altered by yohimbine but not by pindolol. European Journal of Pharmacology. 514 (2-3), 165-174 (2005).
  108. Van Boxelaere, M., Clements, J., Callaerts, P., D'Hooge, R., Callaerts-Vegh, Z. Unpredictable chronic mild stress differentially impairs social and contextual discrimination learning in two inbred mouse strains. PLoS One. 12 (11), (2017).
  109. Nadler, J. J., et al. Automated apparatus for quantitation of social approach behaviors in mice. Genes, Brain Behavior. 3 (5), 303-314 (2004).
  110. Girard, I., Garland, T. Plasma corticosterone response to acute and chronic voluntary exercise in female house mice. Journal of Applied Physiology. 92 (4), 1553-1561 (2002).
  111. Gumuslu, E., et al. The antidepressant agomelatine improves memory deterioration and upregulates CREB and BDNF gene expression levels in unpredictable chronic mild stress (UCMS)-exposed mice. Drug Target Insights. 2014 (8), 11-21 (2014).
  112. Willner, P., Golembiowska, K., Klimek, V., Muscat, R. Changes in mesolimbic dopamine may explain stress-induced anhedonia. Psychobiology. 19 (1), 79-84 (1991).
  113. Peng, Y. L., Liu, Y. N., Liu, L., Wang, X., Jiang, C. L., Wang, Y. X. Inducible nitric oxide synthase is involved in the modulation of depressive behaviors induced by unpredictable chronic mild stress. Journal of Neuroinflammation. 9, (2012).
  114. Liu, B., et al. Icariin exerts an antidepressant effect in an unpredictable chronic mild stress model of depression in rats and is associated with the regulation of hippocampal neuroinflammation. Neuroscience. 294, 193-205 (2015).
  115. Yalcin, I., Aksu, F., Bodard, S., Chalon, S., Belzung, C. Antidepressant-like effect of tramadol in the unpredictable chronic mild stress procedure: Possible involvement of the noradrenergic system. Behavioural Pharmacology. 18 (7), 623-631 (2007).
  116. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Functional implications of decreases in neurogenesis following chronic mild stress in mice. Neuroscience. 150 (2), 251-259 (2007).
  117. Simchon-Tenenbaum, Y., Weizman, A., Rehavi, M. Alterations in brain neurotrophic and glial factors following early age chronic methylphenidate and cocaine administration. Behav Brain Research. 282, 125-132 (2015).
  118. ELISA: Methods and Protocols. Hnasko, R. , (2015).
  119. Watanabe, S. Social factors modulate restraint stress induced hyperthermia in mice. Brain Research. 1624, 134-139 (2015).
  120. Mineur, Y. S., Prasol, D. J., Belzung, C., Crusio, W. E. Agonistic behavior and unpredictable chronic mild stress in mice. Behaviour Genetics. 33 (5), 513-519 (2003).
  121. Frisbee, J. C., Brooks, S. D., Stanley, S. C., d'Audiffret, A. C. An Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Instigating Depressive Symptoms, Behavioral Changes and Negative Health Outcomes in Rodents. Journal of Visualized Experiments. (106), (2015).
  122. Westenbroek, C., Ter Horst, G. J., Roos, M. H., Kuipers, S. D., Trentani, A., Den Boer, J. A. Gender-specific effects of social housing in rats after chronic mild stress exposure. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 27 (1), 21-30 (2003).
  123. Bartolomucci, A., et al. Individual housing induces altered immuno-endocrine responses to psychological stress in male mice. Psychoneuroendocrinology. 28 (4), 540-558 (2003).
  124. Võikar, V., Polus, A., Vasar, E., Rauvala, H. Long-term individual housing in C57BL/6J and DBA/2 mice: Assessment of behavioral consequences. Genes, Brain and Behavior. 4 (4), (2005).
  125. Krohn, T. C., Sørensen, D. B., Ottesen, J. L., Hansen, A. K. The effects of individual housing on mice and rats: a review. Animal Welfare. 15 (4), 343-352 (2006).

Tags

Beteende fråga 140 oförutsägbara kronisk Mild Stress likgiltighet sackaros preferens djurmodell Depression antidepressiva
Oförutsägbara kronisk Mild Stress protokollet för att inducera likgiltighet hos möss
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Burstein, O., Doron, R. The… More

Burstein, O., Doron, R. The Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Inducing Anhedonia in Mice. J. Vis. Exp. (140), e58184, doi:10.3791/58184 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter