यहां हम चूहों में अप्रत्याशित जीर्ण हल्के तनाव प्रोटोकॉल प्रस्तुत करते हैं । इस प्रोटोकॉल एक लंबी अवधि के अवसादग्रस्तता phenotype की तरह लाती है और व्यवहार और neuromolecular अवसादग्रस्तता की तरह घाटे के पीछे में ख्यात अवसादों की प्रभावकारिता का आकलन करने के लिए सक्षम बनाता है ।
अवसाद एक अत्यंत प्रचलित और दुर्बल स्थिति है, केवल आंशिक रूप से वर्तमान pharmacotherapies द्वारा संबोधित किया । कई रोगियों द्वारा उपचार के लिए प्रतिक्रिया की कमी के लिए नए चिकित्सकीय विकल्प विकसित करने के लिए और बेहतर विकार के एटियलजि को समझने की आवश्यकता का संकेत देता है । शोधों की खूबियों के साथ पूर्व नैदानिक मॉडल इस कार्य के लिए मौलिक हैं. यहां हम चूहों में अप्रत्याशित जीर्ण हल्के तनाव (UCMS) विधि के लिए एक प्रोटोकॉल प्रस्तुत करते हैं । इस प्रोटोकॉल में, किशोर चूहों लंबे रूप से अप्रत्याशित हल्के तनाव को बदलने के लिए उजागर कर रहे हैं । मनुष्य में अवसाद की रोगजनन जैसी, चूहों किशोरावस्था की संवेदनशील अवधि के दौरान तनाव जोखिम वयस्कता में एक अवसादग्रस्तता की तरह phenotype स्पष्ट भड़काती । UCMS अवसाद की तरह व्यवहार और neuromolecular सूचकांक की विविधता पर एंटी की स्क्रीनिंग के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है । और अधिक प्रमुख परीक्षणों में कुतर की तरह व्यवहार का आकलन करने के लिए सुक्रोज वरीयता परीक्षण (SPT) है, जो anhedonia (अवसाद के मुख्य लक्षण) को दर्शाता है । इस प्रोटोकॉल में SPT भी प्रस्तुत किया जाएगा । UCMS की क्षमता anhedonia प्रेरित करने के लिए, लंबी अवधि के व्यवहार घाटे भड़काने और जीर्ण के माध्यम से इन घाटे के उत्क्रमण सक्षम (लेकिन तीव्र नहीं) अवसाद के साथ उपचार के लिए अंय पशु प्रोटोकॉल की तुलना में प्रोटोकॉल की वैधता को मजबूत अवसाद की तरह व्यवहार उत्प्रेरण ।
प्रमुख अवसादग्रस्तता विकार (MDD) एक दुर्बल हालत है, जो 11-16%2,3के जीवन की व्यापकता के साथ,1रोग से वैश्विक बोझ के 11वें कारण के रूप में संकेत दिया गया है । MDD रोगियों के सामाजिक और व्यावसायिक कामकाज, जीवन की गुणवत्ता, कई मानसिक और शारीरिक विकारों और मृत्यु के लिए बढ़ा जोखिम पर गंभीर दोष के साथ संबद्ध किया गया है4,5,6 , 7. MDD के लिए कई प्रभावोत्पादक pharmacotherapies और मनोवैज्ञानिक हस्तक्षेप होते हैं; हालांकि, रोगियों के तीसरे से अधिक मौजूदा चिकित्सीय विकल्प8,9,10,11के साथ छूट हासिल नहीं है । इसलिए, MDD और उपंयास दवाओं के विकास के pathophysiology की बेहतर मानचित्रण अभी भी अत्यंत महत्व के हैं । इन कार्यों को संबोधित करने के लिए वैज्ञानिक रूप से मान्य पशु मॉडलों का उपयोग करने की जरूरत है ।
अप्रत्याशित जीर्ण हल्के तनाव (UCMS) एक प्रसिद्ध चूहे को अवसाद और चिंता की तरह व्यवहार12,13,14,15के लिए प्रेरित किया प्रतिमान है । UCMS का मुख्य उद्देश्य व्यवहार घाटे (जैसे anhedonia और व्यवहार निराशा12,15) चूहों और चूहों में उत्पन्न करने के लिए है, और संभावित चिकित्सकीय औषधीय एजेंटों के लिए प्रदर्शन को बढ़ावा देने के. प्रक्रिया पहले16 Katz द्वारा शुरू की और बाद में Willner17,18द्वारा विकसित किया गया था, विशाल व्यवहार और neurobiological परिणाम याद अवसादग्रस्तता लक्षण12उपज । यह शुरू में चूहों के लिए तैयार किया गया था और बाद में13,19चूहों को समायोजित. प्रक्रिया में, किशोर जानवरों लंबे रूप से अलग अप्रत्याशित हल्के तनाव को उजागर कर रहे हैं । इसके बाद, औषधीय एजेंटों का प्रबंध किया जाता है । व्यवहार और जैविक सूचकांक उपचार समाप्ति पर प्राप्त कर रहे हैं । UCMS के बाद आयोजित अधिक प्रमुख परीक्षणों में से एक सुक्रोज वरीयता परीक्षण (SPT) है । SPT पानी के बजाय मीठा समाधान के लिए कुतर ‘ सहज प्राथमिकता पर आधारित है और व्यापक रूप से anhedonia12,18,20का आकलन करने के लिए एक अनिवार्य शोधों मॉडल के रूप में स्वीकार किया है, 21 (जो मानव अवसाद22,23में एक कोर लक्षण है) ।
अपने परिचय के बाद से चौथे दशक में प्रवेश करते हुए, UCMS असंख्य अध्ययनों में चूहों और चूहों पर लागू किया गया है. इन अध्ययनों के बहुमत के लिए एक विधि के रूप में UCMS कार्यरत अवसादग्रस्तता-व्यवहार की तरह12,13,21,24। अध्ययनों से भी मॉडल anxiogenic प्रभाव उत्पंन करने के लिए नियोजित किया है25,26,27,28,29। सुक्रोज और साकारीन वरीयताओं मुख्य UCMS12,18,30,31,३२,३३के बाद anhedonia का आकलन करने के लिए इस्तेमाल किया परीक्षण कर रहे हैं । अंय उल्लेखनीय परिणाम उपाय है कि उच्च UCMS साहित्य में शामिल कर रहे हैं: पूंछ निलंबन टेस्ट (TST)28,३४,३५, मजबूर तैरना परीक्षण (FST)28,३४ , ३६ , ३७ (दोनों को मापने के तनाव मुकाबला/व्यवहार निराशा), ओपन फील्ड टेस्ट (बहुधा; मापने खोजपूर्ण व्यवहार, चिंता की तरह व्यवहार और हरकत गतिविधि)25,28,३८, ऊंचा प्लस भूलभुलैया (EPM; चिंता की तरह व्यवहार को मापने)25,३९,४० और अतिरिक्त अवसाद को मापने परीक्षण की तरह व्यवहार, चिंता की तरह व्यवहार, संज्ञानात्मक कार्य और सामाजिक व्यवहार12 . tricyclic एंटी के जीर्ण प्रशासन (TCAs; imipramine३५,४१,४२,४३, desipramine18,४४,४५ ), tetracyclic एंटी (TeCAs; maprotiline४६,४७, mianserin४८), चुनिंदा सेरोटोनिन reuptake अवरोधकों (SSRIs; fluoxetine४६,४७,४९ , escitalopram30,५०, paroxetine५१,५२), मेलाटोनिन४३,४९, agomelatine५३, फैटी एसिड के बीच hydrolase (FAAH) अवरोध करनेवाला URB597५४ और कई प्राकृतिक यौगिकों30,३७,५०,५५,५६,५७,५८ UCMS-प्रेरित अवसादग्रस्तता और चिंता की तरह लक्षण रिवर्स करने के लिए प्रदर्शन किया । कुल मिलाकर, इन चिकित्सीय प्रभाव तीव्र उपचार के माध्यम से प्राप्त नहीं किया गया है12 (जैसे, paroxetine५१,५२, imipramine५३,५४,५९ ,६०, fluoxetine५३, agomelatine५३, URB597५४, brofaromine६०).
बचपन और किशोरावस्था के दौरान तनाव जोखिम MDD के पूर्वकाल गठन के लिए एक प्रमुख जोखिम कारक है (कई अंय मनोरोग विकारों के बीच) वयस्कता में६१,६२,६३। हाइपोथैलेमस-पिट्यूटरी-अधिवृक्क (HPA) धुरी तनाव६४के लिए जैव व्यवहार प्रतिक्रिया विनियमन एक प्रमुख neuroendocrine प्रणाली है । बचपन और किशोरावस्था के संवेदनशील neurodevelopmental अवधि के दौरान लंबे समय तक तनाव HPA धुरी का संतुलन बिगड़ जाता है । यह बढ़ाया सहानुभूति सक्रियण, असंतुलित जेट और आराम राज्य के माध्यम से स्थाई hypercortisolemia के एक राज्य भड़काने सकता है; इस प्रकार, प्रतिपादन व्यक्तियों अवसाद या चिंता से संबंधित psychopathologies६५,६६,६७,६८। UCMS पर्याप्त रूप से इस रोगजनन का अनुवाद करता है: ‘ चूहों किशोरावस्था के दौरान तनाव आवेदन एक दीर्घकालिक अवसाद की तरह संवेदनशीलता लाती है । इसके अलावा, व्यवहार UCMS द्वारा प्रेरित घाटे, HPA धुरी कार्य में महत्वपूर्ण परिवर्तन द्वारा underlain है (जैसे, हिप्पोकैम्पस मस्तिष्क में कमी के कारण से व्युत्पंन neurotrophic फैक्टर [बीडीएनएफ; एक उच्च संतुलन में शामिल प्रोटीन HPA अक्ष के६९,७०]30, या रक्त७१,७२के लिए corticosterone स्राव के विनियमन बिगड़ने से),12मनुष्यों में pathophysiology के लिए समानता में, ५०,७३.
UCMS अवसाद के लिए एक मॉडल के रूप में कई मजबूत सुविधाओं है: (i) anhedonia के सं (जो MDD23,७४के एक endophenotype माना जाता है) जैसे ; (ii) UCMS व्यवहार निराशा, कम सामाजिक व्यवहार, फर राज्य में गिरावट और३४से अधिक के रूप में अवसाद जैसे व्यवहार की व्यापक विविधता का आकलन करने के लिए सक्षम बनाता है; और (iii) जीर्ण (2-4 सप्ताह), लेकिन तीव्र नहीं, तनाव जोखिम निम्नलिखित अवसाद के प्रशासन एक ही एजेंटों द्वारा मानव रोगियों में प्राप्त प्रभाव के समानांतर एक लंबी चिकित्सीय प्रभाव उत्पन्न कर सकता है30,७५ ,७६,७७.
ये फीचर्स डिप्रेशन के अन्य एनिमल मॉडल्स की तुलना में UCMS की वैधता को मजबूत बनाते हैं । FST७८ और TST७९ दो मॉडल है कि या तो या प्रेरित करने के लिए उपयोग किया जाता है अवसाद की तरह व्यवहार का आकलन कर रहे हैं । अवसादग्रस्तता की तरह व्यवहार उत्प्रेरण के लिए मॉडल के रूप में वे UCMS की तुलना में स्पष्ट कमी है; वे दीर्घकालिक व्यवहार में परिवर्तन संकेत नहीं है और केवल तीव्र तनाव के लिए एक समायोजन के बजाय एक टिकाऊ अवसादग्रस्तता-७६अभिव्यक्ति की तरह उपज को प्रतिबिंबित हो सकता है ।
अवसाद का एक वैकल्पिक पशु मॉडल सामाजिक हार मॉडल है । FST और TST इस मॉडल (UCMS की तरह) के विपरीत क्रोनिक तनाव के आवेदन की आवश्यकता होती है (आईडी est [अर्थात्], पशु के आवर्तक व्यक्तिपरक प्रमुख समकक्षों के साथ सामाजिक मुठभेड़ों aversive के लिए)७६,७७ , ८० , ८१ , ८२. सामाजिक हार मॉडल का मुख्य लाभ यह है कि यह तनाव के रूप में सामाजिक उत्तेजनाओं को रोजगार देता है, इस प्रकार मानव अवसाद के रोगजनन में मनोसामाजिक तनाव की भूमिका को प्रतिबिंबित करता है. UCMS के लिए इसी तरह, सामाजिक हार मॉडल लंबे समय तक अवसादग्रस्तता-व्यवहार और neuroendocrine परिवर्तन की तरह बटोरता है । फिर भी UCMS के समानांतर, सामाजिक हार प्रेरित घाटे जीर्ण के माध्यम से उलट जा सकता है, लेकिन तीव्र नहीं, अवसाद के प्रशासन । कुल मिलाकर, अवसाद के pathophysiology की जांच के लिए पूर्व नैदानिक उपकरणों के रूप में UCMS और सामाजिक हार दोनों के उपयोग के लिए बड़ा समर्थन है७६,७७,८१,८२ . हालांकि, सामाजिक हार मॉडल की एक प्रमुख कमी यह है कि यह केवल पुरुष कुतर पर लागू किया जा सकता है, के रूप में महिलाओं के एक दूसरे८३की ओर पर्याप्त आक्रामक व्यवहार प्रदर्शित नहीं है । इसके विपरीत, UCMS दोनों पुरुष और मादा चूहों३४पर कई अवसादग्रस्तता की तरह प्रभाव का उत्पादन करने के लिए दिखाया गया है ।
पूर्वानुमानित जीर्ण हल्के तनाव (PCMS) एक और कुतर मॉडल है कि संयम तनाव28,८४,८५,८६,८७के लिए दैनिक आवर्ती जोखिम के एक आहार लागू करता है । कई अध्ययनों से पता चला है कि PCMS वृद्धि की चिंता की तरह व्यवहार28,८७; हालांकि, वहां विरोधाभासी रिपोर्ट विज़-à-विज़ PCMS की क्षमता के लिए लंबे समय तक अवसादग्रस्त व्यवहार की तरह प्रेरित कर रहे हैं । UCMS के विपरीत, PCMS कम संतोषजनक अपने एक anhedonic को प्रेरित करने की क्षमता की चर्चा करते हुए परिणाम का उत्पादन किया है-राज्य की तरह28,८४,८६। यह मानव phenomenology के अनुरूप है, जिसमें अप्रत्याशित तनाव के पूर्वानुमान लगाने वालों की तुलना में अधिक हानिकारक है८८।
Insofar के रूप में MDD एक व्यापक अत्यधिक दुर्बल विकार है, केवल आंशिक रूप से वर्तमान चिकित्सकीय विकल्प द्वारा संबोधित किया, बेहतर उपचार के लिए वैज्ञानिक खोज अभी भी एक मुद्दा दबाने है । मनोवैज्ञानिक तकनीकों मे?…
The authors have nothing to disclose.
लेखक वीडियो उत्पादन में उसकी सहायता के लिए Gali Breuer शुक्रिया अदा करना चाहूंगा । इस शोध को इस्राइल के विज्ञान मंत्रालय, प्रौद्योगिकी एवं अंतरिक्ष (ग्रांट no. ३१३५५२) द्वारा समर्थित किया गया था, जिसे नेशनल इंस्टिट्यूट फॉर Psychobiology ने इजरायल में (निपी-208-16-17b) और ओपन यूनिवर्सिटी फाउंडेशन द्वारा समर्थन दिया था ।
Heating lamp | Ikea | AA-19025-3 | |
Heating pillow | Sachs | EF-188B | |
Mice restrainer | |||
Portable electronic balance (*.** g) | |||
Standard rubber stopper, size 5 | Ancare | #5.5R | To avoid spillage during SPT |
Straight open drinking tube (2.5") | Ancare | OT-100 | To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper) |
2% sucrose solution | |||
50ml conical centrifuge tube | For the SPT | ||
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice | Envigo | Hsd:ICR (CD-1) |