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Behavior

マウスで無快感を誘導するため予測不可能な慢性的な軽度ストレス プロトコル

Published: October 24, 2018 doi: 10.3791/58184
Automatic Translation
1, 1,2
1School of Behavioral Science, The Academic College Tel-Aviv-Yaffo, 2Department of Education and Psychology, Open University

Summary

ここでマウスで予測不可能な慢性的な軽度ストレス プロトコルを提案する.このプロトコルは、長期のうつ病のような表現型を引き起こすし、行動と脳分子の抑うつ症状のような赤字を逆転させることで推定される抗うつ薬の有効性を評価することができます。

Abstract

うつ病は、現在 pharmacotherapies によってだけ部分的に対処、流行性の衰弱させる状態です。多くの患者が治療に反応の欠如には、疾患の病因を理解する新たな治療選択肢を開発する必要性が求められます。並進メリットと前臨床モデルは、このタスクの初歩的です。ここでマウスで予測不可能な慢性的な軽度ストレス (UCMS) 方法のためのプロトコルを提案する.このプロトコルでは、思春期マウス慢性的予期しない穏やかなストレッサーを入れ替えることに公開されます。人間のうつ病の病態を呈した、マウス思春期の敏感な期間の間に圧力の露出は明らかに成人期の抑うつ症状のような表現型を扇動します。UCMS は、うつ様行動と脳分子指標の様々 な抗うつ薬のスクリーニングに使用できます。著名なテストを評価する中で齧歯動物のうつ様行動、無快感 (うつ病の中核症状) を反映したショ糖の好みテスト (SPT) です。SPT は、このプロトコルで表示されます。UCMS 無快感を誘発する、長期的な行動の赤字を扇動し、抗うつ薬を慢性的な (しかしない急性) 治療を介してこれらの赤字の反転を有効にするための能力強化のため他の動物のプロトコルに比べてプロトコルの妥当性うつ様行動を誘発します。

Introduction

大鬱病性障害 (MDD) は、11 としてされている衰弱状態 11-162,3の生涯罹患率と疾患1から世界的な負担のthの原因。MDD は重度障害患者の社会的職業上の機能、生活の質の低下、精神的、物理的な障害や死亡率4,5,6のリスクの増加に関連付けられています。,7しますいくつかの効果的な pharmacotherapies と MDD; の心理学的介入。ただし、既存治療オプション8,9,,1011で寛解を達成しない患者の 3 分の 1 以上。したがって、最も重要なが、MDD の病態と新規治療薬の開発のマッピングを改善。これらのタスクを科学的に対処するために活用される動物モデルのニーズを検証しました。

予測不可能な慢性的な軽度ストレス (UCMS) は、抑うつと不安様行動12,13,14,15を誘導するために使用される有名な齧歯動物のパラダイムです。UCMS の主な目的は、マウスおよびラットの行動の赤字 (無快感行動的絶望12,15など) を生成し、潜在的な治療上の薬剤のスクリーニングを促進するためです。プロシージャは最初カッツ16で導入され、・ ウィルナー17,18, うつ症状12を回想広大な行動および神経生物学の成果を降伏によって開発された後。ラット用にデザインされ、後マウス13,19に対応します。手順では、青年期の動物は慢性的異なる予測不可能な軽度ストレスにさらされます。その後、薬剤を投与します。行動および生物学的指標は、治療終了時に取得されます。UCMS 次より顕著な試験の 1 つは、ショ糖の好みテスト (SPT) です。SPT は水ではなく、甘くされたソリューションの齧歯動物の生得的な好みに基づき、無快感12,18,20を評価するための不可欠な並進モデルとして広く認められています。 21 (人間うつ病22,23中核症状である)。

導入以来 4 番目の 10 年に入ると中に、は、マウス ・ ラット無数の研究での UCMS を適用されています。これらの研究の大半は、うつ様行動12,13,21,24を誘導する方法として UCMS を採用しました。研究はまた不安惹起効果25,26,27,28,29を生成するモデルを採用しています。ショ糖とサッカリンの設定は、次の UCMS12,18,30,31,32,33無快感を評価するために使用される主なテストです。高い UCMS 文学に組み込まれているその他の注目すべき結果措置: 尾部懸垂テスト (TST)28,34,35、強制水泳テスト (FST)28,34,36,37 (両方測定ストレス対処・行動的絶望)、オープン フィールド試験 (OFT; 探索行動、不安様行動と自発運動測定)25,28,38、高架式迷路 (EPM; 不安様行動を測定)25,39,40と追加のテスト測定うつ様行動、不安様行動、認知機能および社会的行動12 プラス.三環系抗うつ薬 (イミプラミン35,41,42,43、デシプラミン18,44,45; TCAs の慢性投与)、四環系抗うつ薬 (TeCAs; マプロチリン46,47, 塩酸ミアンセリン48) 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (Ssri; フルオキセチン46,47,49、エスシタロ プラム30,50,52パロキセチン51,)、メラトニン43,49、アゴメラチン53、脂肪酸アミド加水分解酵素 (FAAH) 阻害剤URB59754といくつかの天然化合物30,37,50,55,56,57,58となっています。UCMS 誘起うつよう、不安な症状を逆に示した。急性治療12 (例えば、パロキセチン51,52、イミプラミン59,53,54を介してこれらの治療効果が得られていない全体としては、 ,60, フルオキセチン53、アゴメラチン53、URB59754, brofaromine60)。

幼年期と青年期の間に圧力の露出は成人61,62,63(他のいくつかの精神疾患) の間で MDD の前部の形成のための主要な危険因子です。視床下部-下垂体-副腎 (HPA) 系は、64をストレス バイオ行動反応を調節する主要な神経内分泌システムです。小児期および思春期の敏感な神経発達期間中に長期的なストレスは、HPA axis の均衡を損ないます。それは強化された交感神経活性化、アンバランス反応性コルチゾール安静時の状態を永続的な状態を引き起こす可能性があります。したがって、うつ病か不安関連理65,66,67,68に傷つきやすい個人をレンダリングします。UCMS は十分にこの病態を変換: マウスの中にアプリケーションをストレス ' 思春期は長期うつ病のような感受性を誘導します。HPA 軸機能 (例えば、海馬脳由来神経栄養因子 [BDNF; 高い平衡に関与するタンパク質の減少を引き起こすことによって大幅な変化によって UCMS、による行動の赤字を壞するさらに、HPA 軸69,70] の30、または血液71,72コルチコステロン分泌制御機構を損なうことによって)、人間の12、病態との類似性で 50,73。

UCMS うつ病のモデルとしての強化機能があります:例えば(i) 無快感の獲得 (MDD23,74の関係を考えである);(ii) UCMS によりさまざまな行動的絶望、減らされた社会的行動、毛皮の状態の悪化より34; など抑うつのような現象を評価するために(iii) 慢性 (2-4 週間)、次の圧力の露出は同じエージェント30,75 によって人間の患者で得られた効果と平行長引く治療効果を作り出すことができる抗うつ薬のない急性の投与が、76,77。

これらの機能は、UCMS うつ病の他の動物モデルと比較しての有効性を強化します。FST78 、79 TST を誘発する、またはうつ病のような動作を評価するために使用されている 2 つのモデル。うつ病のような動作を誘導するためのモデルとして UCMS; と比較して明確な不足があります。そうでない長期的な行動変化を促す可能性があります単急性ストレス調整を反映よりもむしろおよび76耐久性うつのような症状をもたらします。

代替うつ病の動物モデルは、社会的な敗北モデルです。FST と TST とは異なり (UCMS) のようなこのモデルは慢性の圧力のアプリケーションを必要とする (id est [すなわち]、嫌悪社会に動物の反隷属が支配的な対応と遭遇)76,77,80,81,82。 社会的な敗北モデルの主な利点は従って人間のうつ病の発症に心理社会的ストレスの役割を反映して、ストレッサーと社会的な刺激を採用。社会的な敗北モデルは UCMS と同様に、長期のうつ様行動と神経内分泌の変化を引き出します。UCMS 再び平行、社会的敗北による障害は、抗うつ薬の慢性的なしかしない急性の管理を介して反転可能性があります。全体的にみて、UCMS そして社会的な敗北のうつ病76,77,81,82 の病態生理学を調査するための前臨床試験装置としての利用のための大きいサポートがあります。.ただし、社会的な敗北モデルの主要な不足は、それが、男性齧歯動物にのみに適用することができること女性が83をお互いに向かって十分な積極的な行動を表わさない。一方、両方の男性と女性のマウス34にいくつかのうつ病のような効果を生成する UCMS を示されています。

予測可能な慢性的な軽度ストレス (PCMS) は、強制拘束ストレス28,84,85,86,87に毎日の定期的な露出のレジメン別の齧歯動物モデルです。いくつかの研究は、PCMS が不安様行動28,87; を増加したことを示しています。とはいえ、矛盾がある長期のうつ様行動を誘導するに対して-à-に対して PCMS 能力を報告します。UCMS とは違って PCMS は anhedonic 状態28,84,86を誘導する能力を参照してより満足のいく結果を生産しています。これは、予測不可能なストレッサーが予測可能なもの88よりも有害である人間の現象と一致です。

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Protocol

ここで説明するすべての方法は、制度的動物ケアおよび使用委員会の学術大学-イスラエルのテルアビブ-Yaffo によって承認されています。

1. 動物

  1. 使用前の思春期 (すなわち、3 週齢) 研究所の癌研究 (ICR) ザイモグラム雄マウス。
  2. 2 つの均等に大きさで分類されたストレス グループ (素朴な対 UCMS) にマウスをランダムに。治療グループあたり 15 匹のマウスを使用して (例えば: 薬理 3 がある場合治療群は 90 を使用して全体的なマウス; 2 [素朴な対 UCMS] × 3 [治療] × 15 [マウス] = 90)
  3. 家のマウスによるとストレスのグループ;すなわち、家素朴な素朴なマウスのみ、マウス、UCMS グループのみからマウスと家の UCMS グループ マウス。
  4. 標準ホームのケージに動物を家 (30 × 15 × 14 cm; ケージ; すべての治療群 [すなわち、薬理学的治療群] からマウスを含む各ケージ; 明示されている場合を除き、実験を通して同じケージでマウスを維持あたり 5 のマウス).
  5. 新鮮なおがくず (週に 2 回交換) でホーム ケージを入力し、濃縮のための綿の部分を追加します。
  6. 一週間の馴化期間の家のケージの家動物。齧歯動物の食事と水への自由アクセス許可 (UCMS ストレス アプリケーションを除く)。
  7. (を除くときに明示されている) 一貫した 12 h 明暗サイクルを維持します。UCMS 手続き中に彼らの家のケージで素朴なマウスを維持します。

2. UCMS

  1. UCMS プロトコルの唯一の使用の演習では、別の部屋を指定します。
  2. 毎週異なる曜日に週 1 回を利用は 7 つのストレッサー (すなわち、湿った檻、湿らせたおがくず、傾斜ケージ、空のケージ、社会的ストレス、マウスの拘束と明暗サイクルの中断) の各 4 週間ストレス療法の設計 (のため、可能なデザインは、カスタマーインフォメーション センターの障害を参照してください表 1)。
  3. 馴化の残余効果 1 週間後ストレス アプリケーションを開始 (1.6 参照) (マウスが約 4 週齢であることを確認)。
  4. ストレッサー アプリケーション各前日 UCMS 部屋に住宅の部屋から UCMS グループのケージを転送します。
  5. ストレッサー アプリケーション中の UCMS グループ (明暗の反転中サイクル) を除く齧歯動物の食事と水へのアクセスをブロックします。
    注: これは元ケージ蓋 (食料と水を含む) の空ケージ蓋の交換によって取得するでした。
  6. 以前に設計されたレジメンによると次のストレッサーを適用 (2.2 を参照してください)。
    1. 湿式ケージ
      1. (すなわち、おがくずなしケージ) 空ケージに対応するホーム ケージと一緒にマウスを配置します。
      2. 1 cm (マウスで直接水の流出を避けるために慎重に注ぐ) の深さに 24 ± 1 ° C の水で空のケージを埋めます。4 h の湿った檻にマウスをしてください。
      3. それぞれのマウスを独立した個別過渡熱ランプそれ、それと紙タオルの寝具の下加熱パッドの上にケージを乾燥に転送します。温度は 37 ° C を超えないことを確認する非定常のケージに温度計を置く
      4. それが乾燥するまでの一時的なケージと元気に見える (約 10-15 分) に各マウスをしてください。マウスを同じ対応ホーム ケージに戻ります。
    2. 湿らせたおがくず
      1. 水、おがくずは適度に湿らせたまでホームのケージに 24 ± 1 ° C で保管 (マウスで直接水の流出を避けるために慎重に注ぐ) を注ぐ。
        注: 水を注ぐ前に新鮮なおがくずを使用する必要はありません。
      2. 2.6.1.3 に従って 4 h 後一時的なケージ内マウスを乾燥します。新鮮なおがくずで滅菌ケージにホームのケージと、対応マウスを配置します。
    3. 傾斜ケージ
      1. 4 h の壁に対して 45 ° でケージを傾けます。
        注: この期間中ストレス マウスは相手の家のケージ内に残ります。
    4. 空のケージ
      1. 4 h の空ケージにホームのケージから特定のホーム ケージ相手と共に、マウスを転送します。
    5. 社会的ストレス
      1. ストレッサー申請の前に少なくとも 3 d の期間をマウスの別のグループによって収容されたケージにホームのケージから特定のホーム ケージ相手と共に、マウスを転送します。4 h のなじみのない檻の中でマウスを維持します。
        注: を避けるために不確実性ステッカーを配置マウス由来ケージを示す各ケージに。
    6. マウスの拘束
      1. 4 h と同じホームのケージに戻りマウス用クリーン マウス落で個別に各マウスを置きます。
    7. 明暗サイクルの中断
      1. UCMS 部屋に特定相手のホーム ケージ内マウスを転送します。24 の連続した時間のために、光をしてください。
        注: このストレッサーの中にのみマウスが自由にアクセスできる齧歯動物の食事と水。
  7. ストレッサー アプリケーション、次 UCMS 部屋から UCMS グループのケージをハウジング ルームに戻る。
  8. 圧力の露出の 4 週間の間にハウジング ルーム内にあるホームの檻の中で素朴なグループを維持します。
    注: 素朴なマウスは、ストレス手順を経る他のマウスへの暴露は、ストレッサー89,90への直接露出がなくても、stressogenic の効果を引き起こすことができるので、UCMS 客室には転送されません。
  9. UCMS 中の動物のモニタリング
    1. ストレッサーの中には、アプリケーション (明暗の中断中にサイクル) を除いてはマウス経験豊富な実験者によって 30 分毎を監視します。(例えば、震えている、無気力、運動の不足) 非定型遭難が発生した場合 (特別な注意は 'ウェット ケージ' と '湿らせたおがくずの中に潜在的な低体温に配置必要があります)、ストレッサーからマウスをすぐに解消します。
    2. 各マウスの毎日の傷やその他の物理的または行動の異常を検査します。検査は、このような場合は、マウスの実験結果から除外するかどうかを決定する研究所の獣医と相談します。
    3. 各マウスごとに 3 日間の重量を量る。堅牢な体重減少 (すなわち、> ベースラインの体重から 10% 削減または > から 15% 削減の最終計測体重) 研究所の獣医に報告する必要があります、マウスは実験から除外する必要があります。

3. 抗うつ薬スクリーニング

  1. UCMS プロトコルの中止の翌日、推定上治療の薬理学的エージェントの管理を開始 (すなわち、エスシタロ プラム [3 週間; i. p. 15 mg/kg 1 日あたり管理]30,50, やハーブの小説治療 [NHT; 30 mg/kg; i. p.; 3 週間; 1 日あたり 1 つの管理]30,50)。
    メモ: このプロトコルに含まれていない他の薬の用量の参照してください: flouxetine46、47、49、89、90、パロキセチン51、イミプラミン35,41,42,43、デシプラミン18,44,45、46,47マプロチリン、ミアンセリン48、メラトニン43,49、URB59754 および他の天然化合物の37,55,56,57,58を。
    注: NHT は、私たちの研究室で開発されたハーブの数式です。4 成分で構成されます。
    サンザシ ・ ピンナティフィダ、コムギ、リリウム ブラウニー 、茱萸 Zizyphi ナツメ。数式は、(各)27,500.47 mg/ml の最終的な集中を与える成分 (凍結乾燥顆粒として取得) 一緒に 1 %dmso を含む生理食塩水での溶解によって準備されます。
  2. 治療群を含めるし、生理食塩水 (1 日あたり 1 つの注入; 3 週間 i. p.) をこのグループに管理します。
  3. マウスによると薬剤の投与量を計算するの重量、前の計量で得られました。
  4. 薬は慢性的 (3 週間腹腔内投与 [i. p.] を介して 1 日通常 1 つの薬剤管理) を管理します。
    注: i. p. 射出する前にマウスを麻酔する必要はありません。
  5. マウスすべての 3 d での重量を量る続けます最後の計量は最後の薬物投与前に 3 d をする必要があります。

4. SPT で快楽の調子の評価

  1. 次の治療段階では、自宅のケージから各マウスを削除し、新鮮なおがくずと濃縮のための綿ウールのワンピースでいっぱいケージに個別に配置。
  2. 2 つのボトル、蒸留水との 1 つ、別 2% ショ糖溶液の準備 (他の物質を使用することができる:例えば、サッカリン91、エタノール30)。
    注: それぞれのボトルは、同じ液量を含める必要があります。事前順化も慣れの段階は、流体の導入の前に必要です。
  3. 2 つのボトルの重量を量るし、期間 (1 次) マウスの両方のソリューションを自由アクセスを許可するケージの蓋でそれらを設定: 24/48/72/144 h。
  4. ケージ蓋の両端に 2 つのボトルを置きます。広告自由食糧へのアクセスを許可するように 2 つのボトルの齧歯動物の食事を配置します。
  5. 新鮮な液と滅菌ボトルを使用して、すべての 24 h のボトルを交換してください。
    注: マウスを個別に収容されている 144 h92後でもおがくずを変更する必要はありません。
  6. 掲載順位設定の結果が混同されたこと可能性を相殺する (テスト期間は 24 時間です) とき、12 時間間隔または (ときテストの継続時間が 24 時間を超える場合) 一日一回ノズルの位置を切り替えます。
  7. 各ボトルから消費を推定する毎日ボトルの重さ。
  8. 総水分摂取量 (すなわちショ糖・ スクロース + 水) からショ糖摂取状況の割合としてショ糖優先順位を計算します。

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Representative Results

うつ病のような赤字を誘導するための UCMS 手順の有効性を確証するために操作のチェックを行った。男性のザイモグラム ICR マウスを無作為に UCMS または素朴な条件 (4 週間、2.2 プロトコルに従って)。その後、SPT (6 日、プロトコル 4 で説明したよう) の UCMS を経てマウス快楽赤字を示したかどうかを評価するために投与されました。直後に、マウスが犠牲になった、BDNF (高いうつ病70,93の病態に関与する蛋白質) のために完全、海馬を切開し酵素免疫測定法 (ELISA) による評価。研究デザインは、図 1を参照してください。

独立したサンプルのt-テストは、ショ糖に自分の好みのグループ間に有意差を明らかにした (t(23) = 2.32、< p 0.05)。UCMS グループを示したショ糖好みの世間知らずな比較を減少グループ (図 2 a参照)。UCMS プロトコルだった無快感の誘導に有効であることが示唆されました。独立したサンプルのt-テスト海馬の BDNF のレベルはグループ間に有意差を明らかにした (t(23) = 2.43、< p 0.05)。UCMS グループに比べて、素朴な海馬の BDNF のレベルを減少を示したグループ (図 2 bを参照)。UCMS プロトコルが人間うつ病94で明らかなように、海馬の BDNF のレベルの減少をもたらしたことが示唆されました。

私たちの研究室から別の研究で次の UCMS プロトコル 2 つの薬の潜在的な抗うつ薬のような効果を調べた。30次の UCMS プロシージャ (に従って2) ザイモグラム雄 ICR マウスを受けた慢性 (3 週間) 治療 (15 mg/kg; i. p.)、SSRI エスシタロ プラム NHT (30 mg/kg; i. p. NHT の詳細についてを参照してください参照25 。、30,50,75) または生理食塩水。次の治療段階では、SPT が実施され、海馬の BDNF のレベルが評価されました。研究デザインの図 3を参照してください。

双方向の分散分析 (ANOVA) ショ糖の好みに明らかに重要な治療 (F(2,92) = 4.01、 p < 0.05) と UCMS × 処遇交互作用 (F(2,92) = p < 0.01 4.92) 効果 (を参照してください図 4 a)。Sidak 事後解析の結果, UCMS 生理食塩水グループがショ糖好みの素朴な生理食塩水グループ (p < 0.001); に比較の有意な減少を示したUCMS エスシタロ プラムと素朴なグループ (重要ではない [n. s.]) の UCMS NHT 群の減少は認められなかった。また、UCMS 生理食塩水グループは減らされたショ糖好みの UCMS エスシタロ プラム (p < 0.05) と UCMS NHT (p < 0.001) グループの両方に比較を示した。エスシタロ プラム、NHT UCMS 誘起無快感を正規化するが示唆されました。

海馬の BDNF のレベルで双方向の分散分析を明らかにした重要な UCMS (F(1,22) = p < 0.01 8.92)、治療 (F(2,22) = 18.36、< p 0.001) と UCMS × 処遇交互作用 (F(2,22)= p < 0.05 5.19) 効果 (図 4 bを参照してください)。Sidak 非定型分析 UCMS 生理食塩水グループが素朴な生理食塩水グループ (p < 0.001); に比べて海馬の BDNF のレベルが大幅に低下を示したことを明らかにしました。UCMS エスシタロ プラムと素朴なグループ (n. s.) と比較して UCMS NHT グループ同じような減少は認められなかった。また、UCMS 生理食塩水グループを示して減少海馬の BDNF UCMS エスシタロ プラムと UCMS NHT グループ (両方のコントラストのp < 0.001) に比べてレベル。エスシタロ プラム、NHT が海馬の bdnf の UCMS 誘起削減を正規化するが示唆されました。

Figure 1
図 1: 可能な実験的デザインを表す図。馴化の 1 週間は、次のマウス無作為に割付けた UCMS または素朴な条件 (保存する 4 週間)。その後、ショ糖の好みを調べた、BDNF 評価のためマウスを作製します。SPT: ショ糖の好みテスト;CD: 頚部転位。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

Figure 2
図 2: ショ糖好みと海馬の BDNF のレベルに及ぼす UCMS 。(A) マウスの UCMS 4 週間を受ける素朴なマウスに比べてショ糖好みの大幅な削減を示した。(B) マウスの UCMS 4 週間を受ける素朴なマウスに比べて海馬の BDNF のレベルの大幅な削減を示した。n = グループあたり 12-13 マウス。結果平均 ± SEM. として表されます *p < 0.05この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

Figure 3
図 3: 可能な実験的デザインを表す図。馴化の 1 週間は、次のマウス無作為に割付けた UCMS または素朴な条件 (保存する 4 週間)。マウスが生理食塩水、エスシタロ プラム (15 mg/kg; i. p.) または NHT 慢性的な治療を受けた後、(30 mg/kg; i. p.)、3 週間 (1 日あたりの 1 つの管理)。治療の後、ショ糖の好みを調べたし、BDNF 評価のためマウスを作製します。SPT: ショ糖の好みテスト;CD: 頚部転位。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

Figure 4
図 4: エスシタロ プラムと NHT UCMS 誘起ショ糖嗜好と海馬の BDNF のレベルが減少の治療慢性の効果。(A) 両方のエスシタロ プラム、NHT がショ糖好みの UCMS 誘起減少を防止n = グループあたり 15-17 マウス。(B) 両方のエスシタロ プラム、NHT 防止 UCMS 誘起の海馬の BDNF のレベルに削減n = グループあたり 4-6 マウス。結果平均 ± SEM. として表されます *p < 0.05 * * *p < 0.001。この図は当研究室の以前に発行された研究から変更されており、復刻30を可能にする (「CC で「PLoS 1 のオープン アクセス ライセンスの下での転載です。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

補足表 1:予測不可能な慢性的な軽度ストレス (UCMS) のスケジュール。このファイルをダウンロードするここをクリックしてください。

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Discussion

MDD は現在治療オプションによって部分的にしか取り組広く高い衰弱障害限りより良い治療法の科学的な探求はまだ喫緊の課題です。心理的なテクニックで技術革新と共に追加 pharmacotherapies は既存薬に応答しない患者の大部分に必要です。うつ病の細心の動物モデルは、このタスクでは重要な要素です。このようなモデルは、革新的な抗うつ薬の上映を促進し、障害の病因の理解を深めます。UCMS はうつ病のより著名な齧歯動物モデルのひとつです。その ' 広大な出版物および顕著な洞察力12,18,82,95,96,97身長が展示されています。

無快感は MDD22,23,74の中核症状の一つです。深刻な anhedonic トーンは、MDD 患者74,98の予後に関連付けられています。うつ病のモデルとしての UCMS の主要な強さは spt 上ショ糖において例示するとおり無快感31を生成する能力様々 な齧歯動物種51,52,59のための生得的な強化 99;これは、齧歯動物14,31,100で快楽の調子の現実的なモデルとして SPT の全体的なサポートをについて説明します。うつ病の動物モデルで無快感の焦点の役割のため UCMS をラボに実装するにあたって、まずは anhedonic 状態12を誘導するプロシージャ能力の検証をする必要がありますを示唆されています。これは、ラボ間の良い標準化を容易にする、財団法人未来教育障害のより多くのライトを取除くことができます。

うつ病のモデルは以前として効果的な検証されているエージェントによる慢性的なしかしない急性 UCMS による行動と分子の変化が逆になって UCMS の有効性をサポートする別の機能抗うつ薬12。長引く治療効果は通常治療101,102の 2 〜 3 週間後のみをけんしょう開始の人間における抗うつ薬の効果に似ています。この点で、UCMS FST78と TST103, また次の急性期治療の効果が得られると比較して優れた表面妥当性を所有しています。TST と FST と違ってこの不足はわかりませんうつ病、社会的な敗北モデルにおけるうつ病の優れた動物モデルとして際立っている (UCMS) と一緒に。ただし、FST と TST に比べて、UCMS と他の慢性的なストレス モデルがはるかに時間のかかる、高価です。

顕著なマウス系統は、UCMS 研究で採用されています。頻繁な株間は C57BL/6 と BALB/cJ21,34。我々 は、数多くの研究は、この歪みの UCMS の効率を実証するいると男性のザイモグラム ICR マウスを活用しています。さらに、ICR の利用 outbred マウス ボルスターこのひずみ (トランスジェニック マウスの系統と比較して)30,75,104の動物の遺伝的変異性の高いのため、プロトコルの生態学的妥当性,105,106。

他の薬の推奨用量がこのプロトコルに含まれているが、他の UCMS プロトコルで使用されたを参照してください: flouxetine46,47,49,104,105、パロキセチン51、イミプラミン35,41,42,43, デシプラミン18,44,45, マプロチリン46,47,塩酸ミアンセリン48、メラトニン43,49、URB59754その他の天然化合物37,55,56,57,58.

UCMS プロトコルでは、それらの間で頻繁に適用されるいくつかの追加の結果措置: (i) FST: 行動的絶望のための測定 (参照78プロトコル描写を参照)。(TST ii): 行動的絶望のための別の測定 (プロトコル描写の参照103を参照)。(iii) スプラッシュ テストと評価コート状態: グルーミング行動と無関心の推定対策の 2 つの指標 (プロトコル描写のリファレンス107を参照)。(iv)/社交性の社会的目新しさ: 社会的行動108対策 (プロトコル描写の参照109を参照)。(v) 性行動: 快楽の調子のための別の測定 (参照75プロトコル描写を参照)。また、UCMS 脳分子、内分泌系、うつ病50,72,110,111,112,に関連するその他の生物学的対策を評価するために使用されます。113,114,115,116 (具体的を参照してください参照117,118 ELISA プロトコル描写による BDNF 評価のため)。

UCMS プロトコル内でいくつかの重要なステップがある: (i) 一緒に、別のケージではなくすべての治療群からマウスを入れることが重要です。たとえば、3 つの治療グループ (例えば、エスシタロ プラム、NHT、および生理食塩水) がある場合のグループ 2 から 2 のマウスと各ケージの残りのグループからの 1 のマウスがあります。ハイブリッドの集合住宅は、結果だった住宅の条件としない、治療自体からなる山地、可能性を阻止します。(ii) 素朴なマウス ストレスを受けたマウスに住宅がストレス90,,119120あるので重点を置かれたマウスから別々 に収容されなければならない、したがって、可能性がありますを阻害または減衰ストレス操作します。(iii) 以前の UCMS プロトコルは、32,121; をハウジング グループよりもむしろ単一の住宅を指示しました。後者が提案として単一の住宅はさらに感受性マウスおよびラット122,123,124,125のストレスを引き起こす可能性があります。(iv) UCMS スケジュールは予測不可能性 (すなわち、それぞれのストレッサーを週に一度にランダムな露出); のように熱心に設計する必要があります。ただし、予測不可能性を保った限り実験を通じてスケジュールを変更することができます。

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Disclosures

著者が明らかに何もありません。

Acknowledgments

著者は、ビデオの生産で彼女の援助のガリ Breuer を感謝したいです。この研究は、イスラエル (NIPI-208-16-17 b) 精神生物学研究所、オープン大学基礎イスラエル省の科学技術・宇宙 (許可番号 313552)、によって支えられました。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Heating lamp Ikea AA-19025-3
Heating pillow Sachs EF-188B
Mice restrainer
Portable electronic balance (*.** g)
Standard rubber stopper, size 5 Ancare #5.5R To avoid spillage during SPT
Straight open drinking tube (2.5") Ancare OT-100 To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper)
2% sucrose solution
50 mL conical centrifuge tube For the SPT
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice Envigo Hsd:ICR (CD-1)

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動作、問題 140、予測不可能な慢性的な軽度のストレス、無快感、ショ糖の好み、動物モデル、うつ病、抗うつ薬
マウスで無快感を誘導するため予測不可能な慢性的な軽度ストレス プロトコル
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Burstein, O., Doron, R. The Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Inducing Anhedonia in Mice. J. Vis. Exp. (140), e58184, doi:10.3791/58184 (2018).

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