Summary
在这里，我们提出了一个协议，通过神经心理学测试和多序列3T MRI扫描的组合，评估各类无声脑血管病变是否与398名高血压老年中国人中某些认知领域的缺陷有差异。
Abstract
过去十年积累的证据证明，无声脑血管病变（SCL）及其潜在的致病过程导致老年人认知能力下降。然而，每种病变对认知表现的明显影响仍不清楚。此外，中国老年人使用SCL的研究数据也很少。在这项研究中，包括了398名健康高血压老年受试者（72岁中位数）并进行了评估。所有参与者都必须完成一系列结构化的神经心理学评估，包括前后数字跨度测试、符号数字模式测试、斯特罗普测试、语言流利性测试和蒙特利尔认知评估。这些测试用于评估注意力、执行功能、信息处理速度、语言、记忆和视网空间功能。在神经心理学评估后一个月内安排了多序列的3T MRI扫描，以评估SCL的负担。脑微出血 （CMB） 和无声拉库内斯 （SLs） 分别根据位置被确定为严格腰杆 CCB 和 SL 或深 CCB 和 SL。同样，白质超密集（WMHs）被分为垂直WMHs（PVHs）和深层WMHs（DWMHs）。使用一系列线性回归模型来评估每种类型的 SCL 和单个认知功能域之间的相关性。结果表明，CCB往往会损害与语言相关的认知。深度 SL 影响执行功能，但在控制其他类型的 SCL 后，这种关联消失了。 PVH 与认知衰退有关，尤其是在执行功能和处理速度方面。结论是，SCL的不同方面对高血压老年中国人的认知能力有差异性影响。
Introduction
沉默的乳腺（SLs）、脑微出血（CMB）和白质超密集（WMHs）被称为无声脑血管病变（SCLs）。确认两种类型的 WMHs：垂直 WMHs 和深层 WMHs。SCL曾经被认为是良性病变，没有临床意义。经过几十年的研究，SCL现在被证实与不同的功能障碍和认知缺陷1，2有关。然而，在不同类型的SCL的认知效应的谱系和规模方面，一致的证据仍然有限。此外，基本机制是难以捉摸的。
以往的大多数研究要么招募患有严重疾病3、4、5的医院病人，要么包括患有晚期脑小血管疾病6、7的参与者。不同研究参与者的异质性部分促成了结果的不一致。为了排除这些混淆因素，我们进行了目前的以单为中心的研究，试图通过评估从初级保健环境中招募的相对庞大、纯粹群体来提供清晰的图景。此外，以前的研究主要侧重于一种或两种类型的SCL，并没有充分评估单个SCL与特定认知功能之间的独立关联。因此，我们在本研究中评估了各种类型的SCL。
神经心理学测试广泛用于评估特定领域的认知功能。它们有助于区分正常衰老和早期认知障碍。正确进行的神经心理学评估结果对辨别行为和功能缺陷很敏感。选择了一系列结构化的神经心理学测试，包括向前和向后的数字跨度测试、符号数字模式测试 （SDMT）、斯特罗普测试、语言流利测试和蒙特利尔认知评估 （MoCA）。这些测试的分数被分组并组合在一起，以表示不同认知领域8、9的表现。这种方法被广泛使用，而且具有时间效益。一个主要缺点是，不同的神经心理学测试可能部分重叠在他们的测试领域。更具体的选择是使用基于计算机的评估，使用 E-Prime 系统构建设计良好的模块，该系统耗时且可能不适合筛选。
最后，我们旨在评估不同SCL的负担与不同认知领域损伤之间的关联。此外，血管危险因素和其他类型的SCL被控制，以确定每种类型的SCL认知障碍的明显和独立的轮廓。
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Protocol
研究协议获香港大学/医院管理局香港西组（港大/HA HKW IRB）机构检讨委员会批准，供人类研究之用。
1. 参与者
- 招募其他健康的中国老年受试者（从65岁到99岁，平均年龄72岁），有高血压史至少5年。
- 排除患有任何影响认知功能和/或任何阻碍完成所需评估的疾病的参与者，包括但不限于中风、痴呆、脑炎、抑郁症、糖尿病和冠心病。
- 在获得书面同意之前，先通知参与者研究的范围。
2. 神经心理学评估
- 为每位参与者安排一次面试，以管理一系列神经心理学测试，重点是六个认知领域（表1），并收集人口统计学和临床数据。查看参与者的医疗记录，以确保相关信息的可靠性。
- 前进/向后数字跨度测试
- 准备增加长度的随机数字序列组（图1A）。从三位数序列开始。以每秒一位的速度大声朗读数字序列。要求参与者立即口头回忆数字序列中的前进数字跨度测试10。
- 让参与者在每次参与者成功召回数字序列时，以一位数的数码顺序逐渐恢复，没有任何错误。
- 如果参与者在特定长度的第一次试验中失败，则给出相同长度的不同数字序列。如果参与者再次失败，则结束测试。当参与者总共失败三次时，也停止测试。
- 记录参与者成功回忆的数字序列的最长长度，没有任何错误。
- 从三位数序列开始，并要求参与者在向后数字跨度测试中以反向顺序回忆数字序列。否则，请按照"前进数字跨度"测试的步骤操作。
- 莫卡
- 使用验证版本管理 MoCA。使用粤语版本来测量我们协议中的全球认知功能，并构建复合域分11，12。
- MoCA 语言学习任务：向参与者阅读来自不同类别的五个单词（
分别是我们协议中的面孔、布、教堂、雏菊和红色的汉字）。请参与者立即回忆单词。重复阅读并立即再次回忆。提醒参与者 5 分钟后延迟召回。在延迟召回期间，向每个正确单词分配一个点。 - MoCA 命名任务：在我们的协议中显示三种动物（狮子、犀牛和骆驼）的图片，并要求参与者说出它们的名字。为每个正确名称分配一个点。
- MoCA 重复任务：向参与者阅读一个简单的句子，并要求参与者立即重复。用更复杂的句子重复程序。为每个正确的重复分配一个点。
- MoCA 绘制立方体任务：要求参与者复制打印在附近空白处的纸张上的立方体。如果正确复制立方体，则分配一个点。
- MoCA 绘制时钟任务：要求参与者在 11：10 用时间绘制时钟面。分配每个点，以准确完成时钟面、数字和指针。
- 斯特罗普测试
- 在我们的协议13中使用中文翻译的维多利亚版斯特罗普测试。
- 通知参与者在一张纸（图1B）内以6行6行打印24种不同颜色的刺激，完成三个会话。从点（颜色命名子任务）开始，下一个为四个汉字（意思与任何颜色无关;中性色子任务），最后用四个汉字（意思与颜色有关，但以不同于其含义的另一种颜色，例如，
作为以绿色打印的"红色"的汉字;干扰子任务）。提醒参与者说出印刷刺激的颜色（即绿色、蓝色、黄色或红色），并忽略其含义。 - 允许参与者在每届会议中使用前 4 个刺激作为练习，以确保对规则的充分理解。指出练习阶段的任何错误，并鼓励参与者正确命名颜色。
- 提醒并鼓励参与者尽快准确地完成剩余的 20 个刺激。记录参与者完成每个课程所用的时间（不包括练习阶段）。
- 斯德姆特
- 将数字顺序中的 1 到 9 位数字与 9 个未关联的符号14配对。
- 以随机顺序打印九个符号的列表，没有相应的数字（图 1C）。请参与者用每个符号下方正确配对的数字填充空白。允许参与者在测试的任何时间来回检查打印的对以供参考。
- 允许参与者尝试填写前 10 个空白作为实践，以确保对规则的全面理解。指出练习阶段的任何错误，并鼓励参与者正确。
- 提醒并鼓励参与者在接下来的 90 秒内尽快准确地填空。在书面 SDMT 中记录正确回复的数量。
- 继续测试，但要求参与者在口头上提供正确配对的数字。记录口服 SDMT 中的正确响应数量。
- 语言流利
- 请参与者在一分钟内为每类15人分别提供属于三类（即动物、蔬菜和水果）的口头姓名清单。
- 记录每个类别的名称总数。
分别是我们协议中的面孔、布、教堂、雏菊和红色的汉字）。请参与者立即回忆单词。重复阅读并立即再次回忆。提醒参与者 5 分钟后延迟召回。在延迟召回期间，向每个正确单词分配一个点。
作为以绿色打印的"红色"的汉字;干扰子任务）。提醒参与者说出印刷刺激的颜色（即绿色、蓝色、黄色或红色），并忽略其含义。3. MRI 在 MRI 上获取和可视化评级
- 使用参数为参与者执行多序列 3 特斯拉 MRI 扫描，并包括表 2 中总结的序列。在神经心理学评估后一个月内完成MRI扫描。
- 根据经验丰富的评分员以匿名方式的标准标准识别和可视评价 MRI 上的 SCL。确保良好的内部和内部评价可靠性。
- 使用 T1 加权和流体衰减反转恢复 （FLAIR） 图像来识别 SLs（作为两个序列上直径为 2-15 mm 的低强化叶，通常与 FLAIR 图像上的超导边缘）及其位置（图 2A）。在 T2 加权图像上重新确认 SLs（作为同一位置的高血压患者）。
- 从前到后，从一侧到另一侧，按预先指定的顺序搜索所有大脑区域，以避免任何遗漏（即从前叶、岛叶、基底结节、塔拉穆斯、叶叶、腹叶、腹叶、腹腔叶、小脑，最后到脑干，然后从左侧开始，然后到右侧）。
- 使用易感性加权成像 （SWI） 来识别 CMB（作为点缀或直径为 2-10 mm 的圆形/椭圆形低强化度）及其位置（图 2B）。根据大脑观察者微出血量表（炸弹）16，将整个大脑区域分为7个解剖位置（即皮层和灰白色交汇点、亚皮质白质、基底神经质灰质、内外部胶囊、沙拉穆斯、脑干和小脑）。
- 将 SL 和 CMB 分别标记为严格洛巴 SL 和 CMB，因为它们仅限于叶块白质。当观察到深层或次生病变时，分别将其标记为深层 SL 和 CMB，并且没有额外的腰椎病变17、18。
- 使用 T2 加权图像和 FLAIR 图像来识别 WMHs（双边、几乎对称的高血压区域）（图 2C）。在 T1 加权图像上重新确认 WMHs（同一位置的等同体或低强化区域）。分别识别光伏和 DWMHs。使用法泽卡斯比例来评价WMHs19的严重程度。
- 将PVH分别显示为"帽"或铅笔薄衬里、光滑的"光环"和不规则信号，分别延伸至深白质的1级、2级和3级。将 DWMHs 分别列为 1 级、2 级和 3 级的穿刺性 foci、小汇合区域和大汇流区域。
4. 统计分析
- 使用 MacBook 的统计包 SPSS 22.0 执行所有分析。
- 使用 z 转换转换每个测试的参与者分数：
- 反转斯特罗普测试分数，以便更高的分数代表更好的性能。
- 通过平均同一域下所有组件测试的平均 z 分数来计算每个认知域的复合分数8，9：
执行功能的复合分数=（落后数字跨度的z分数+斯特罗普干扰+z的口头流畅得分）/3 - 使用线性回归模型探索每种类型的SCL和认知功能之间的关联，根据年龄、性别和教育水平进行调整。如果发现显著关联，在调整血管危险因素后进行进一步分析。
- 在对其他类型的SCL进行进一步调整后进行其他分析，以评估特定类型的SCL负载与认知之间的关联的独立性。
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Representative Results
398名参与者的平均年龄为72.0岁（从65岁到99岁，SD=5.1岁），男性为213岁（53.5%）：表3）。表4总结神经心理学评估结果。只有5名参与者拥有所有四种类型的SCL。在 169 （42.5%） 中发现了一种或多种 SCL 类型参与者，35 （8.8%）和 17 （4.3%）参与者分别有2种和3种SCL（表5）。
分别检查了光伏和DWMH的程度，以检查它们与不同认知领域的表现的关联。数据证实，PVH的负担与执行功能和信息处理速度的差（表6）之间有独立的关联。CMB 的负载不断增加与语言相关性能受损有关。对血管危险因素和其他类型的SCL进行额外调整并不影响CMB对语言功能的独立影响（表6）。虽然 SL 的存在与执行职能的糟糕表现之间存在显著关联，但在其他类型的 SCL（表 6）进行额外修正后，该关联丢失。
图1：神经心理学评估测试表。 （A） 前进数字跨度测试。（B） 斯特罗普测试。（C） 符号数字模式测试。 请单击此处查看此图的较大版本。
图2：不同种类无声脑血管病变的MRI图像。 （A） 法泽卡斯 2 级 Pvhs 和 Dwmhs 在 Flair 图像上。（B） SWI 上的 CMB。（C） T1 加权图像上的 SL 在 T1 加权和 T2 加权成像上放大。CMB，脑微出血：DWMHs，深白质超密集度;光伏，垂直增大：SL，无声的拉库恩 请单击此处查看此图的较大版本。
| 认知领域 | 神经心理学测试 |
| 注意力 | 向前数字跨度，向后数字跨度 |
| 执行功能 | 向后的数字跨度，频闪干扰子任务，口头流畅性 |
| 信息处理速度 | 斯特罗普颜色命名子任务，斯特罗普中性色子任务，符号数字模式口头测试，符号数字模式笔试 |
| 语言相关功能 | 莫卡命名， 莫卡重复， 口头流利 |
| 记忆 | 莫卡语言学习测试 |
| 维苏空间功能 | 莫卡画一个时钟， 莫卡复制一个立方体 |
表1：六种不同认知领域的神经心理学测试。 莫卡，蒙特利尔认知评估。原始来源：参考20。
| 核磁共振成像序列 | 重复时间 | 回声时间 | 倒置时间 | 片 | 切片厚度 | 获取矩阵大小 |
| 轴向三维T1加权磁化准备快速梯度回波 | 7000毫秒 | 3.2毫秒 | / | 155 | 1 毫米 | 240 x 240 |
| 轴向质子密度/T2 涡轮旋转回声运行两次 | 5000毫秒 | 16/80 毫秒 | / | 50 | 2.5 毫米 | 480 x 480 |
| 流体衰减反转恢复序列 | 11000毫秒 | 120毫秒 | 2800毫秒 | 50 | 1 毫米 | 768 x 768 |
| 易感性加权成像 | 27.9毫秒 | 23毫秒 | / | 135 | 2 毫米 | 704 x 704 |
表2：MRI序列和主要参数。
| 人口特征 | 参与者人数 |
| 男性 （%） | 213 (53.5) |
| 年平均年龄（SD） | 72.0 (5.1) |
| 平均 SBP 在 mmHg （药物百分比） | |
| <120 | 21 (5.3) |
| 120-139 | 302 (75.8) |
| ≥140 | 75 (18.9) |
| 平均DBP在毫米汞（药物的百分比） | |
| <80 | 265 (66.6) |
| 80-89 | 114 (28.7) |
| ≥90 | 19 (4.7) |
| 吸烟状况史 （%） | 84 (20.0) |
| 酗酒史 （%） | 14 (3.5) |
| BMI 分布 （%） | |
| <25 | 228 (57.3) |
| 25-29.9 | 146 (36.7) |
| ≥30 | 24 (6.0) |
| 年教育水平中位数 （IQR） | 8 (6) |
表3：398名参与者的人口特征和血管危险因素。 BMI，身体质量指数;DBP，舒张血压;智商，四分五十范围：SBP，收缩压;SD，标准偏差。原始来源：参考20。
| 神经心理学测试 | 平均得分 | 标准差 |
| 向后数字跨度 | 4.6 | 1.6 |
| 前进数字跨度 | 8 | 1.5 |
| 莫卡复制立方体并绘制时钟 | 3.4 | 0.9 |
| 莫卡命名 | 2.9 | 0.3 |
| 莫卡重复 | 2.7 | 0.5 |
| 莫卡语言学习测试 | 12.5 | 2.4 |
| 斯特罗普颜色命名在s | 18.7 | 5.9 |
| 斯特罗普中性色在s | 25.9 | 10.4 |
| 斯特罗普干扰s | 43.1 | 17.5 |
| 符号数字模式口试 | 41.0 | 12.8 |
| 符号数字模式笔试 | 32.2 | 11.9 |
| 语言流利 | 14.2 | 3.2 |
表4：神经心理学评估结果。 莫卡，蒙特利尔认知评估。原始来源：参考20。
| SCL 的类型 | n (%) |
| 光伏 | |
| 法泽卡斯一年级 | 176 (44.2) |
| 法泽卡斯二年级 | 191 (48.0) |
| 法泽卡斯三年级 | 31 (7.8) |
| DWMHs | |
| 法泽卡斯一年级 | 326 (81.9) |
| 法泽卡斯二年级 | 56 (14.1) |
| 法泽卡斯三年级 | 16 (4.0) |
| CMB | |
| 严格的洛巴 | 53 (13.3) |
| 深 | 17 (4.3) |
| 双 | 15 (3.8) |
| SLS | |
| 严格的洛巴 | 65 (14.8) |
| 深 | 6 (1.50) |
| 斯科尔斯 | |
| 一种类型 | 112 (28.1) |
| 两种类型 | 35 (8.8) |
| 三种类型 | 17 (4.3) |
| 所有四种类型 | 5 (1.3) |
表5：不同类型SCL的流行率和分布情况。 CMB，脑微出血;DWMHs，深白质超密集度;光伏，垂直增大：SCL，无声脑血管病变;SLs，沉默的懒人原始来源：参考20。
| 执行功能 | 信息处理速度 | 语言相关功能 | ||||||||||
| 乙 | 硒 | β | p 值 | 乙 | 硒 | β | p 值 | 乙 | 硒 | β | p 值 | |
| 光伏严重性1 | -0.143 | 0.059 | -0.13 | 0.016* | -0.159 | 0.059 | -0.131 | 0.007* | -0.147 | 0.059 | -0.128 | 0.014* |
| 严格腰杆CMB1 | 那 | 那 | -0.275 | 0.108 | 0.134 | 0.012* | ||||||
| 深层SLs1 | -0.235 | 0.012 | -0.121 | 0.021* | 那 | 那 | ||||||
| 光伏严重性2 | -0.126 | 0.063 | -0.106 | 0.046* | -0.149 | 0.064 | -0.116 | 0.020* | -0.107 | 0.062 | -0.09 | 0.088 |
| 严格腰杆CMC2 | 那 | 那 | -0.202 | 0.102 | -0.098 | 0.049* | ||||||
| 深层 SLs2 | -0.197 | 0.106 | -0.098 | 0.064 | 那 | 那 | ||||||
表6：PVH的严重程度、深层SL或严格洛巴CMB的存在与选定认知域的Z分数之间的关联。 B、未标准的β系数：β，标准化的β系数：CMB，脑微出血;不适用：光伏，垂直增大：SCL，无声脑血管病变;SLs，无声的厕所;SE，标准错误。1、针对年龄、性别、教育水平和血管危险因素（体重指数、高脂血症、葡萄糖耐受性受损、吸烟、饮酒、收缩压和舒张血压） 控制的单一可变线性回归模型：2、针对年龄、性别、教育程度和其他两种类型的SCL控制的多个变量线性回归模型。 *，p <0.05。原始来源：参考20。
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Discussion
在这项研究中，我们结合了一系列神经心理学评估的结果和多序列MRI检查的结果，以评估不同类型的SCL对各种认知功能的影响。检查了主要类型的SCL（即CMC、SL和WMHs）。正如以前的研究表明，不同地点的SCL可能代表不同的病理学，并导致不同的后果，我们分类CMB和SL到严格的洛巴（即，只有长臂杆没有深的）和深的（有或没有洛巴），并将WMHs分为VBH和DWMH。选择一组结构化神经心理学测试，对涵盖六个领域的认知功能（即注意力、执行功能、信息处理速度、语言、记忆和维索空间功能）进行全面评估。为统计分析构建了每个域的复合分数。
PVH 对执行功能和信息处理速度产生不利影响。严格的腰椎CMCB与语言功能障碍受损有关。SL 与执行功能受损相关。我们进一步控制了血管危险因素和其他类型的SCL，以确定每种类型的SCL对认知功能的独立影响。上述所有关联均独立于血管危险因素，但 SL 与执行功能之间的关联在 PBH 控制时已消失：其他关联不受其他类型的 SCL 控制的影响。最后，协议已经成功地确认，SCL的类型可以不同程度地影响不同领域的认知性能。换句话说，不同类型的SCL与认知障碍的不同特征相关。由于先前的研究已经观察到高血压和非高血压缺血性中风患者之间的临床差异，本研究的结果与高血压患者有关。
必须注意当前研究的其他局限性。首先，尽管选择一组高血压老年人，但个别参与者的病变发生率和病变数相对较低，他们应比健康的非高血压老年人有更高的SCL发病率。一个可能的解释是排除参与者患有严重的疾病，如痴呆症和其他明显的心血管疾病。这种排除标准在SCL的高级阶段省略了参与者，因此可能低估了SCL的负担和影响。另一种解释是，亚洲人对SCL的负担可能低于白种人。无论如何，该群体中低层层层的负担较低，妨碍了进一步探讨个别类型的SCL及其战略位置的影响的机会。所选的神经心理学评估电池导致了另一个限制。其中一些测试在评估的域中具有固有的重叠，而另一些测试则用于不同的协议来评估不同的域。这些都可能导致当前结果和已公布结果之间的不一致。我们采用了神经心理学测试，这些测试在文献中最常用于特定的认知领域。在未来的研究中，应使用为不同领域开发的基于计算机的测试或功能神经成像研究的模块。焦点脑萎缩是一种潜在的重要类型的SCL与高血压和认知功能有关22，值得进一步研究。
至关重要的是，确保参与者确切地知道在神经心理学评估期间发出启动信号时需要做什么。练习阶段通常在正式测试之前提供，在此期间，参与者的错误被指出以进行更正。所有参与者的不同测试都应采用统一的标准，并且通过让同一个人（张 M. ZHANG） 管理所有神经心理学测试来实现。标准评估程序每三个月审查一次，以确保统一性。
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Disclosures
作者没有利益冲突可以宣布。
Acknowledgments
这项工作得到了匹配和捐赠基金的支持（脑血管研究基金、SHAC匹配赠款、教资会匹配赠款和威廉·蒙博士神经学研究基金授予张R.T.F.教授）。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 3T MRI | Philips Medical Systems |
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