Summary
여기에 제시된 것은 생쥐에서 왼쪽 관상 동맥의 영구 결찰을위한 수술 절차입니다. 이 모델은 심근 경색 후 병태생리학 및 관련 염증 반응을 조사하는 데 사용할 수 있습니다.
Abstract
허혈성 심장 질환 및 그에 따른 심근 경색(MI)은 미국 및 전 세계에서 사망의 주요 원인 중 하나입니다. 심근경색 후 병태생리학적 변화를 탐색하고 향후 치료법을 설계하기 위해서는 MI의 연구 모델이 필요합니다. 마우스에서 좌관상동맥(LCA)의 영구 결찰은 MI 후 심장 기능 및 심실 리모델링을 조사하는 데 널리 사용되는 모델입니다. 여기에서 우리는 LCA의 영구 결찰에 의한 덜 침습적이고 신뢰할 수 있으며 재현 가능한 외과적 쥐 MI 모델을 설명합니다. 우리의 수술 모델은 쉽게 가역적인 전신 마취, 기관 절개술이 필요하지 않은 기관내 삽관 및 개흉술로 구성됩니다. MI를 보장하기 위해 심전도 및 트로포닌 측정을 수행해야 합니다. MI 후 28일째에 심초음파는 심장 기능과 심부전 매개변수를 식별합니다. 심장 섬유증의 정도는 Masson의 삼색 염색 및 심장 MRI로 평가할 수 있습니다. 이 MI 모델은 MI 후 병태생리학적 및 면역학적 변화를 연구하는 데 유용합니다.
Introduction
심혈관 질환은 매년 1,790만 명의 목숨을 앗아가는 주요 공중 보건 문제로, 전 세계 사망률의 31%를 차지합니다1. 심혈관 기형의 가장 흔한 유형은 관상 동맥 심장 질환이며, 심근 경색(myocardial infarction, MI)은 관상 동맥 심장 질환의 주요 증상 중 하나이다2. MI는 일반적으로 취약한 플라크의 파열로 인한 관상동맥의 혈전성 폐색에 의해 발생한다3. 결과적인 허혈은 영향을받는 심근의 심오한 이온 및 대사 변화뿐만 아니라 수축기 기능의 급격한 감소를 유발합니다. 심근경색은 심근 세포의 사멸을 초래하며, 이는 심실 기능 장애와 심부전을 유발할 수 있다4.
MI 환자에서 MI에 대한 연구는 MI5 환자로부터 얻은 조직의 부족으로 인해 제한적입니다. 이와 같이, MI의 쥐 모델은 질병 기전을 연구하고 잠재적인 치료 표적을 개발하는 데 유용합니다. MI의 현재 이용 가능한 쥐 모델에는 비가역적 허혈 모델(LCA 및 절제 방법) 및 재관류 모델(허혈/재관류, I/R)이 포함됩니다6. 마우스에서 좌관상동맥(LCA)의 영구 결찰이 가장 많이 사용되는 방법이며, 환자에서 MI의 병태생리학 및 면역학을 모방한다 7,8,9. 영구적인 MI는 전기적 손상이나 냉동 손상을 수반하는 절제 방법에 의해서도 유도될 수 있습니다. 절제 방법은 정확한 위치(10)에서 균일한 크기의 경색을 발생시킬 수 있다. 반면에, 흉터 형성, 경색 형태 및 분자 신호 전달 메커니즘은 절제 방법10,11에 따라 다를 수 있다. 쥐 I/R 방법은 재관류 요법의 임상적 시나리오를 나타내기 때문에 또 다른 중요한 MI 모델이다12. I/R 모델은 다양한 경색 크기, 초기 손상의 반응을 구별하는 어려움, 재관류6와 같은 문제와 관련이 있다.
LCA 결찰법은 널리 사용되고 있지만, 낮은 생존율과 수술 후 통증과 관련이 있다13. 이 프로토콜은 마우스의 준비 및 삽관, LCA 결찰, 수술 후 관리 및 MI의 검증을 포함하는 LCA 결찰의 쥐 수술 MI 모델을 입증한다. 침습적 기관 절개술14을 사용하는 대신, 이 방법은 기관내 삽관을 사용한다. 동물은 후두경을 사용하여 구강 인두를 비추어 삽관하므로 절차가 더 쉽고 안전하며 외상이 적습니다15. 마우스는 시술 내내 인공호흡기 지지대와 이소플루란 마취 하에 유지됩니다. 또한, 심초음파와 Masson's trichrome 염색을 수행하여 MI 후 심장 기능과 심장 섬유증을 각각 평가합니다. 전반적으로, 이 방법은 MI 후 병태생리학 및 염증을 연구하는 데 사용할 수 있는 MI의 신뢰할 수 있고 재현 가능한 외과적 쥐 모델을 제공합니다.
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Protocol
현재 연구 프로토콜은 피츠버그 대학의 IACUC(Institutional Animal Care and Use Committee)에서 검토하고 승인했습니다. 8마리(가짜 n = 4 및 MI n = 4)의 1세 암컷 C57BL/6J 마우스(체중 24-30g)를 이 실험에 사용했습니다. 마우스의 약 100 % 및 적어도 80 %가 처음 24 시간 및 28 일 동안 각각 생존했습니다.
1. 마우스의 준비 및 기관 내 삽관
- 비드 멸균기( 재료 표 참조)를 250°C로 예열하고 오토클레이브 수술 기구를 몇 분 동안 그 안에 넣습니다.
- 3% 이소플루란과 1L/min 산소가 있는 유도 챔버에서 5분 동안 마우스를 마취합니다.
- 단단한 발가락 꼬집음에 대한 반응을 확인하여 마우스의 마취 깊이를 확인하십시오.
- 수술 전 진통제인 부프레노르핀(0.1mg/kg)의 용량을 추정하기 위해 마우스의 무게를 잰다. 약물을 주 내로 주사하십시오.
- 전기 면도기를 사용하여 흉부 왼쪽의 털을 다듬습니다.
- 그 후 포비돈 요오드와 70% 에탄올로 수술 부위를 3회 소독합니다.
- 마우스를 경사 보드의 앙와위 위치에 놓습니다. 마우스의 머리와 팔다리를 각각 상악절치에 부착된 탄성 밴드와 접착 테이프를 사용하여 고정합니다. 마취 상태에서 건조를 방지하기 위해 눈에 멸균 안과 윤활제를 바르십시오.
- 턱을 열고 혀를 구강 밖으로 부드럽게 잡아 당깁니다.
- 후두경을 사용하여 구인두를 조명하여 후두의 입구를 확인합니다( 재료 표 참조).
- 24G 카테터 바늘에서 약 0.5cm를 잘라내고 뭉툭한 바늘을 플라스틱 실드에 삽입합니다. 플라스틱 실드가 있는 뭉툭한 바늘을 기관 안으로 향하게 합니다. 바늘을 꺼내 플라스틱 실드를 기관에 남겨 둡니다.
- 인공호흡기( 재료 표 참조)를 분당 137회(이 연구에 사용된 마우스에 최적화됨)의 호흡수와 일회 호흡량 0.18cc로 설정합니다. 호흡기 튜브를 카테터 실드에 연결하고 인공호흡기와 동기화된 흉부 움직임을 찾아 올바른 삽관을 확인합니다.
- 카테터 실드에서 호흡기 튜브를 분리하고 예열된 온도 조절 수술판에 동물을 앙와위 자세로 놓습니다. 마우스를 인공호흡기에 다시 연결합니다.
2. 왼쪽 관상 동맥의 영구 결찰
- 포비돈 요오드와 70 % 알코올로 수술 부위를 소독하십시오. 수술 부위를 고정하기 위해 중앙에 4분의 1 크기의 구멍이 있는 멸균 드레이프를 적용합니다. 한 쌍의 집게를 사용하여 피부를 부드럽게 들어 올리고 한 쌍의 수술 용 가위를 사용하여 왼쪽 가슴 대근육과 소근육 사이의 선을 따라 작은 (1.5-2cm) 피부 횡 절개를합니다.
알림: 가위는 절단 깊이와 방향에 필요한 제어를 제공하기 때문에 절개를 하는 데 사용되었습니다. - 집게와 해부 가위로 밑에있는 가슴 근육을 분리하십시오. 근육은 탄성 밴드에 부착 된 견인기를 사용하여 분리되었습니다.
- 흉곽의 자연스러운 각도를 따라 한 쌍의 미세 가위로 세 번째 늑간 공간을 절개합니다. 이 단계에서는 심장과 폐의 손상을 방지하기 위해 각별한 주의를 기울여야 합니다.
- 견인기를 사용하여 갈비뼈를 부드럽게 펴서 좌심실을 노출시킵니다. 심낭 지방을 옆으로 옮기고 좌심방 가장자리에서 심장의 정점을 향해 이어지는 LCA를 찾습니다.
- 8-0 통과 바늘 홀더의 도움으로 LCA 아래의 나일론 봉합사. LCA를 이중 매듭과 두 번째 매듭(수정된 외과 의사의 매듭)으로 합자합니다.
참고: 하부 좌심실의 희석은 성공적인 LCA 결찰을 확인합니다. 이 외에도 트로포닌 측정, ECG 모니터링(ST 상승), 에코/생체 내 심장 게이트 MRI 또는 마이크로 CT 영상도 유사한 MI 병변을 확인하는 것이 좋습니다. - 견인기를 제거하고 22G 카테터 바늘을 흉강에 삽입합니다. 플라스틱 방패의 끝을 흉강에 남겨두고 바늘을 제거하십시오. 4-0 나일론 봉합사를 사용하여 흉곽을 닫습니다.
- 주사기를 22G 플라스틱 실드에 연결하고 흉부를 부드럽게 눌러 흉강에 갇힌 과도한 공기를 천천히 제거하여 음의 기압을 설정합니다. 플라스틱 실드를 제거합니다.
- 4-0 나일론 봉합사로 피부를 닫습니다.
- 이소플루란 공급을 끕니다. 이 단계에서 마우스는 산소를 공급하는 인공 호흡기에 있습니다.
3. 수술 후 관리
- 자발 호흡이 시작되면 인공 호흡기를 끄십시오.
참고: 이 절차는 마우스 준비에서 이 단계까지 동물당 약 30-35분이 소요됩니다. - 마우스를 열 램프 아래에 두고 깨어날 때까지 모니터링합니다. 동물은 흉골 누운 자세를 유지하기에 충분한 의식을 회복 할 때까지 방치해서는 안됩니다.
- 수술 후 동물을 별도의 케이지에 넣고 완전히 회복 된 후에 만 다른 동물과 함께 원래 케이지로 되돌립니다.
- 통증이나 불편함의 징후가 있는지 매일 마우스를 모니터링하십시오.
- 수술 후 추가 2일 동안 6-8시간마다 부프레노르핀(0.1mg/kg)을 복강주사를 계속합니다.
4. 심초음파 평가
참고: MI 후 28일째에 심부전의 매개변수를 평가하기 위해 심초음파를 수행했습니다.
- 수술 후 28일 후 3% 이소플루란과 1L/min 산소로 마우스를 마취시키고 멸균 안과용 윤활제를 눈에 바르고 제모 크림을 사용하여 가슴 털을 제거합니다. 포비돈 요오드와 70 % 에탄올로 가슴 부위를 세 번 소독하십시오.
- 마취된 마우스를 앙와위 자세로 이미징 플랫폼( 재료 표 참조) 위에 고정하고 마취 시스템에 연결된 노즈 콘(1%-2% 이소플루란 및 1L/min 산소)을 사용하여 시술 내내 일정한 수준의 마취를 유지합니다.
- 전극 젤로 4개의 발을 ECG 전극에 테이프로 붙입니다( 재료 표 참조). 직장 탐침을 삽입하여 동물의 온도를 모니터링하십시오 ( 재료 표 참조).
- 스캐닝 젤( 재료 표 참조)을 가슴에 바르고 변환기를 수직으로 놓고 흉골주위선(흉부와 평행)으로 내린 다음 시계 반대 방향으로 35° 회전하여 흉골주위 장축을 얻습니다.
- 이미징 소프트웨어(재료 표 참조)의 B 모드 이미징 버튼을 눌러 심장의 완전한 장축 보기를 얻을 수 있습니다. 게이트 크기와 밝기를 조정하고 나중에 측정할 수 있도록 Save Clip 또는 Save Frame을 사용하여 이미지를 저장합니다16.
- M 모드(모션 모드)로 전환하고 M 모드 축을 유두 근육 수준에 배치합니다. 게이트 크기를 조정하고 M 모드 시작 버튼을 누릅니다. 클립 저장 또는 프레임저장 16,17을 사용하여 이미지를 저장합니다.
- 4D 모드 이미지 획득 프로세스가 자동화되므로 데이터를 수집하기 전에 ECG 및 호흡 신호가 활성 상태인지 확인합니다(그림 1).
- B 모드에서 데이터 수집을 시작합니다. 4D 스캔 패널을 열고 3D 모터를 시작합니다. 4D 스캔 패널에서 이미지 매개변수를 설정하고 스캔 버튼을 눌러 스캔 을 시작합니다. 2D 뷰에서 이미지를 검토한 후 4D로 로드 버튼을 사용하여 이미지를 4D 모드로 로드합니다.
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Representative Results
그림 1은 가짜 마우스(그림 1A) 및 MI(그림 1B) 마우스의 심초음파 평가 동안 대표적인 활성 ECG 및 호흡 신호를 보여줍니다. 심초음파 데이터를 수집하기 전에 활성 ECG 및 호흡 신호를 확인하는 것이 중요합니다. 그림 2는 LCA 결찰 후 28일 후 심장 기능 매개변수의 심초음파 측정을 보여줍니다. 그림 2는 가짜(그림 2A) 및 MI(그림 2B) 심장의 흉골주위 단축 보기의 M-모드 이미지를 보여줍니다. 그림 2B는 LCA 결찰 후 결함 있는 심장 벽 움직임을 보여줍니다. 심부전의 지표, 예컨대 좌심실 질량 증가(도 2C), 박출률 감소(도 2D) 및 심박출량 감소(도 2E)가 가짜 그룹과 비교하여 MI 그룹에서 관찰되었다.
모든 동물을 과량의CO2 가스를 사용하는 표준 프로토콜에 따라 안락사시켰다. 심장을 최적 절단 온도(OCT) 화합물로 고정하고 동결시켰다. Masson의 삼색 염색18 은 3개의 다른 심실 섹션(하부, 중간 및 상부)에 대해 수행되었으며 심장 섬유증의 정도를 조사하기 위해 10x 배율 미만의 연구 슬라이드 스캐너를 사용하여 이미지를 촬영했습니다. 그림 3 은 경색된 심장에서 증가된 콜라겐 염색(파란색)을 보여주며, 이는 섬유증이 증가했음을 나타냅니다.
그림 1: 심초음파 평가 중 활성 ECG 및 호흡 신호. (A) 가짜 및 (B) MI 마우스의 심초음파 평가 중 대표적인 활성 ECG 및 호흡 신호. 녹색 = ECG 신호, 노란색 = 호흡 신호. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2: 수술 후 28일째 LCA 결찰 후 심장 기능 매개변수의 심초음파 평가. (A) 가짜 및 (B) MI 마우스의 대표적인 흉골주위 단축(PSAX) M 모드 심초음파 이미지. (C) 좌심실 질량(mg), (D) 박출률(%) 및 (E) MI가 있는 가짜 및 생쥐의 심박출량(mL/min) 평가. LVAW;d = 확장기의 좌심실 전벽 두께; LVAW;s = 수축기의 좌심실 전벽 두께; LVPW;d = 확장기의 좌심실 후벽 두께; LVPW;s = 수축기의 좌심실 후벽 두께; LVID;d = 확장기의 좌심실 내경; LVID;s = 수축기의 좌심실 내경. 데이터는 Mean ± SD로 나타내었다. *P < 0.05, **P < 0.01, **** P < 0.0001. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3: 수술 후 28일째 LCA 결찰 후 섬유증 평가. 수술 28일 후 (A) 가짜 및 (B) MI 심장의 Masson의 삼색 염색을 보여주는 대표 이미지. 경색된 심장의 섬유화 영역은 콜라겐 침착이 특징이며 Masson의 삼색 염색 후 파란색으로 염색됩니다. 스케일 바 = 500 μm. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
MI의 쥐 모델은 심혈관 연구 실험실에서 인기를 얻고 있으며, 이 연구는 재현 가능하고 임상적으로 관련된 MI 모델을 설명합니다. 이 프로토콜은 여러 가지 방법으로 LCA 결찰 과정을 개선합니다. 우선, 자일라진/케타민 또는 펜토바르비탈나트륨 14,15와 같은 주사 가능한 수술 전 마취제의 사용을 피합니다. 이소플루란 마취제만 사용했는데, 이는 동물 생존율을 높이고(수술 후 28일 생존율 >80%), 약물로 인한 합병증을 최소화하며, 다른 약제에 비해 심장 효과를 최소화하는 데 도움이 된다19. 그러나, 이소플루란은 다른 마취제에 비해 낮은 수준이기는 하지만 심장을 느리게 한다20. 이 프로토콜은 수술 후 통증과 불편함을 감소시키는 기관절개술21을 피하는 덜 침습적인 기관내 삽관을 포함합니다. 이전의 쥐 LCA 결찰 연구에서는 기관내 삽관의 시각화를 개선하기 위해 목 중간 절개를 권장했습니다. 그러나 현재 프로토콜은 구인두15를 조명하기 위해 대신 후두경을 사용합니다. Lugrin et al. 최근 흉강천자가 없는 쥐 LCA MI 모델을 입증하였다14; 그러나 현재 프로토콜에는 흉강에서 과도한 혈액과 공기를 제거하여 기흉을 예방하는 데 도움이 되는 효과적인 흉강천자가 포함되어 있습니다19. 또한, 출혈을 줄이기 위해 소작기를 사용하면 의원성 화상을 입을 수 있고 염증 수치가 바뀔 수 있기 때문에 출혈 관리를 위해 소작기 대신 멸균 거즈를 사용한다21.
이 수술 모델에서 중요한 단계 중 하나는 LCA의 식별 및 결찰입니다. 관상동맥의 위치는 생쥐의 균주와 유전자형에 따라 달라질 수 있다9. 대부분의 경우 동맥은 현미경으로 볼 수 없습니다. 경험에 비추어 볼 때, 좌심방 가장자리 아래 2-4mm의 심근 조직을 결찰하면 좌심실 벽이 효율적으로 희석됩니다. 또한, 절차는 결찰을 제거함으로써 일시적인 심근 허혈 후 재관류(I/R)를 유도하도록 간단히 수정할 수 있다(22). 이 동물 모델은 경피적 관상동맥 중재술 후 MI 환자에서 관상동맥 혈류의 회복을 모방한다23,24. 영구 LCA 폐색 모델은 경색 영역의 크기, 경색의 위치, 염증 세포의 침윤과 같은 여러 측면에서 I/R 모델과 다르기 때문에 연구자들은 연구에 따라 관련 모델을 선택할 때 신중해야 합니다 7,14,25.
LCA의 성공적인 결찰 및 MI의 후속 발달을 보장하기 위한 여러 가지 접근법이 있습니다. 하부 좌심실의 즉각적인 희석을 관찰하는 것은 성공적인 LCA 결찰의 가장 빠른 확인입니다. 이 외에도 심근 경색의 범위와 위치는 Evan의 파란색 또는 2,3,5- 트리 페닐 테트라 졸륨 클로라이드 (TTC) 26로 심장 전체를 염색하여 시각화 할 수 있습니다. 순환 심장 트로포닌의 측정은 심근 조직 손상을 추가로 검증할 수 있다21. 심전도는 MI17 후 ST 세그먼트의 상승을 확인하는 비침습적 방법으로 사용할 수 있습니다. MI와 관련된 심장 섬유증의 정도는 Masson의 삼색 염색 및 심장 MRI27,28,29에 의해 평가될 수 있다. 심초음파는 MI 후 1일과 28일에 심부전의 매개변수를 평가하는 데 사용할 수 있습니다. MI 후 심장 리모델링을 검사하기 위해 Masson의 trichome 염색 및 심초음파를 활용할 수 있습니다17. 또한, qPCR 및 면역블롯을 사용하여 MI14 후 섬유증, 염증 및 심부전에 연루된 유전자 및 단백질의 발현을 추가로 조사하고 확인할 수 있다.
LCA 결찰술의 주요 한계는 수술 후 심장 부정맥, 심실 파열, 출혈, 기흉 및 수술 후 불편감으로 인한 사망률이 높다는 것입니다19,30. 그러나 성공적인 흉강천자, 비표적 조직 손상 최소화, 적절한 수술 후 통증 및 체온 관리는 동물의 사망을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다. 다른 수술 모델과 마찬가지로 정확한 재현성은 이 수술 모델의 또 다른 한계입니다. 그러나 연구자들은 엄격한 연습과 경험을 통해 MI를 재현하고 경색 크기를 조절하며 수술 후 생존율을 향상시킬 수 있습니다.
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Disclosures
저자는 공개할 이해 상충이 없습니다.
Acknowledgments
이 작업은 국립 보건원 보조금(R01HL143967, R01HL142629, R01AG069399 및 R01DK129339), AHA 혁신 프로젝트 상(19TPA34910142), AHA 혁신 프로젝트 상(19IPLOI34760566) 및 ALA 혁신 프로젝트 상(IA-629694)(PD에게).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 22 G catheter needle | Exel INT | 26741 | Thoracentesis |
| 24 G catheter needle | Exel INT | 26746 | Endotracheal intubation |
| 4-0 nylon suture | Covetrus | 29263 | Suturing of muscles and skin |
| 8-0 nylon suture | S&T | 3192 | Ligation of LAD |
| Anesthetic Vaporizers | Vet equip | VE-6047 | Anesthetic support |
| Animal physiology monitor | Fujifilm | VEVO 3100 | Monitor heart rate,respiration rate and body temperature |
| Betadine solution | PBS animal health | 11205 | Antispetic |
| Buprenorphine | Covetrus | 55175 | Analgesic |
| Disecting microscope | OMANO | OM2300S-V7 | Binocular |
| Electric razor | Wahl | 79300-1001M | Shaving |
| Electrode gel | Parker Laboratories | W60698L | Electrically conductive gel |
| Ethanol | Decon Laboratories | 22-032-601 | Disinfectant |
| Forceps | FST | 11065-07 | Stainless Steel |
| Gauze | Curity | CAR-6339-PK | Sterile |
| Heat lamp | Satco | S4998 | Post surgery care |
| Heating pad | Kent scientific | Surgi-M | Temperature control |
| Hot Bead sterilizer | Germinator 500 | 11503 | Sterilization of surgical instrument |
| Isoflurane | Covetrus | 29405 | Anesthesia |
| Masson’s trichrome staining kit | Thermoscientific | 87019 | Measurement of cardiac Fibrosis |
| Micro Needle Holder | FST | 12500-12 | Stainless Steel |
| Micro scissors | FST | 15000-02 | Stainless Steel |
| Ophthalmic ointment | Dechra | Puralube Vet | Sterile occular lubricant |
| Scanning Gel | Parker Laboratories | Aquasonic 100 | Aqueous ultrasound transmission gel |
| Scissors | FST | 14060-11 | Stainless Steel |
| Small Animal Laryngoscope | Penn-Century | Model LS-2-M | Illuminating the oropharynx |
| Small animal ventilator | Harvard apparatus | 557058 | Ventilator support |
| Surgical light | Cole parmer | 41723 | Illuminator Width (in): 7 |
| Vevo 3100 preclinical imaging platform | Fujifilm | VEVO 3100 | Echocardiography |
| VevoLAB software | Fujifilm | VevoLAB 3.2.6 | Echocardiography data analysis |
References
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