Effektiv konstruktion af narkotika-lignende Bispirocyclic stilladser Via Organocatalytic cycloadditioner α-Imino γ-laktoner, og Alkylidene Pyrazolones

Denne ene, tre bipolar cycloaddition giver nem adgang til stærkt funktionaliserede bispirocyklic forbindelser. Sådanne forbindelser indeholder vigtige stilladser, der er fundet i mange naturlige produkter, der udviser vigtige biologiske aktiviteter. Vi kan anvende denne organocatalytiske cycloaddition til at forberede eller komprimere bispirocyclic stilladser, der indeholder to chiral spiral centre i kun ét trin.

Denne reaktion undgår høje udbytter og fremragende stereoselectivity. Det er afgørende at sikre, at alle reagenser og opløsningsmidler er tørre, før reaktionen påbegyndes. Desuden bør cycloaddition reaktion udføres under en Argon eller Nitrogen atmosfære.

Demonstration af proceduren vil være Yaping Cheng, en grad studerende fra mit laboratorium. For at forberede pyrazolon tilsættes 45 milliliter glacial eddikesyre til en 250 milliliter rund bundkolbe, der indeholder en magnetisk rørestang. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur, mens der tilsættes en tilsvarende hydrazin og ethylacetat.

Derefter udstyre kolben med en refluks kondensator. Reaktionskolben opvarmes til 120 grader Celsius i et oliebad under omrøring i tre timer. Efter afkøling af kolben til omgivelsestemperatur fjernes den magnetiske rørestang ved hjælp af en rørebjælke retriever.

Reaktionsblandingen koncentreres ved hjælp af en roterende fordamper ved 60 grader Celsius. Dernæst tilsættes 20 milliliter deioniseret vand til reaktionskolben og overføres opløsningen til en separattragt. Det vandige lag udtøms tre gange med 30 milliliter ethylacetat.

Kombiner de organiske lag i separatory tragt, og vask dem to gange med 50 milliliter saltlage. De kombinerede organiske lag tørres over vandfri natriumsulfat i en time. Fjern derefter natriumsulfatet ved tyngdekraftfiltrering.

Fjern opløsningsmidlet på en roterende fordamper, under reduceret tryk ved 35 grader Celsius for at isolere pyrazolonen. For at forberede alfa-arylidiene pyrazolinon tilsættes en ækvivalent pyrazolon, en ækvivalent af benzaldehyd, 0,6 ækvivalenter af magnesiumoxid og en magnetisk rørestang til en ovntørret 100 milliliter rundbundet kolbe under Nitrogenatmosfære. Ved hjælp af en lufttæt sprøjte tilsættes der 40 milliliter vandfri acetonitril, og reaktionskolben udstyres med en reflukskondensator.

Reaktionskolben opvarmes til 120 grader Celsius i et oliebad under omrøring i 12 timer. Overvåg reaktionens forløbet ved hjælp af tyndtlagskromatografi eller TLC ved hjælp af en to-til-en blanding af petroleumeter og ethylacetat som elueringst. Efter fuldstændigt forbrug af pyrazolon afkøles reaktionskolben til stuetemperatur.

Derefter filtreres magnesiumoxiden af ved hjælp af et celitstik. Fjern det overskydende acetonitril ved hjælp af en roterende fordamper under reduceret tryk ved 35 grader Celsius. Rensning af restproduktet ved silicagelsøjekromatografi.

eluting med petroleumeter og ethylacetat for at have råd til det rå produkt. Der tilsættes råproduktet til en 100 milliliter Erlenmeyerkolbe, der er udstyret med en magnetisk rørestang, og der tilsættes et minimum af ethanol på mindst 95 %. Kolben anbringes på en kogeplade, og den koges blidt under omrøring, indtil hele det faste stof er opløst.

Derefter fjernes kolben fra kogepladen, og den afkøles langsomt uden omrøring for at danne alfa-arylidiene-produktet som rene krystaller. For at forberede alpha-imino gamma-lactone, tilsættes en tilsvarende hver af alpha-imino-gamma-butyrolacton hydrobromid, magnesiumsulfat, triethylamin, og en magnetisk røre bar til en ovntørret 100 milliliter runde bundkolbe under Nitrogen atmosfære. Ved hjælp af en lufttæt sprøjte tilsættes der 36 milliliter vandfri dichlormethan til reaktionskolben, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i en time.

Derefter tilsættes 1,1 svarende til den ønskede thiophene-to-formaldehyd til opløsningen og rør i yderligere 12 timer. Overvåge TLC’s reaktion ved hjælp af en fire-til-en blanding af olieæter og ethylacetat som elueringst, indtil der er foretaget fuldstændig indtagelse af lactonarterne. Derefter filtreres reaktionen af ved hjælp af filterpapir med en hældstørrelse på 30 til 50 mikron.

Dernæst tilsættes fem milliliter deioniseret vand til den resulterende blanding og adskille det organiske lag fra den vandige fase. Den vandige fase udvindes to gange med 30 milliliter dichlormethan. Kombiner de organiske lag i separatory tragt og vask dem to gange med 50 milliliter saltlage.

De kombinerede organiske lag tørres over vandfri natriumsulfat i en time. Natriumsulfatet fjernes ved hjælp af tyngdekraftsfiltrering. Derefter fjernes opløsningsmidlet på roterende fordamper under reduceret tryk ved 35 grader Celsius.

Der tilsættes en tilsvarende alfa-arylidiene pyrazolinon 1,2 ækvivalenter alfa-imino-gamma-lactone og en magnetisk rørestang til en ovntørret 15 milliliter rundbundet kolbe under en nitrogenatmosfære. Ved hjælp af en lufttæt sprøjte tilsættes 10 milliliter vandfri ethylether til reaktionskolben. Derefter tilsættes 0,1 svarende til den bifunctional squaramid katalysator til opløsningen og rør reaktionsblandingen ved 40 grader Celsius.

Overvåg udviklingen af reaktionen med TLC. Ved hjælp af en fire-til-en blanding af petroleumeter og ethylacetat som elueringst. Når reaktionen er færdig, skal du koncentrere blandingen ved hjælp af en roterende fordamper ved 40 grader Celsius.

Purefy restproduktet ved en silica gel kolonne kromatografi eluting med en fire-til-en blanding af petroleum ether og ethylacetat at give det endelige produkt. Karakterisere det endelige produkt ved proton og kulstof NMR spektre ved hjælp af en 400 megahertz NMR spektrometer. Bestemme den enantiomeriske overskud af produktet ved hjælp af en chiral HPLC kolonne.

Den repræsentative syntetiske proces af den bifunctional squaramid katalysator er vist her. Screeningen af forskellige organo-katalysatorer resulterede i C5 med fremragende stereoselectivity, og det højeste udbytte. Yderligere optimering af opløsningsmidlet antydede, at ethylether var at foretrække i denne syntetiske proces.

En række substituenter af to spirocyclization synthoner med forskellige funktionelle grupper blev testet med succes ved hjælp af de optimerede model reaktionsbetingelser, der giver de ønskede bispirocycles i god til fremragende udbytter og stereoselectivity. Strukturen af bispirocykylprodukter blev bekræftet ved proton og kulstof NMR spektroskopi. Repræsentative HPLC-kromatogrammer har racemisk og chiralforbindelse 3E er vist her.

X-ray krystallografi af sammensatte 3E afslørede den absolutte konfiguration som 5S, 6R, 7R, 13R. Den enkelte krystal struktur 3E er vist her. Sørg for, at alle reagenser og opløsningsmidler er tørre, før reaktionen påbegyndes.

Desuden bør reaktionen udføres i en Argon eller Nitrogen atmosfære. Med denne stof-lignende bispirocyclic produktion her, Vi kan undersøge deres biologiske aktiviteter for at undersøge deres potentielle indvirkning på protein og cellulære niveauer og deres applikationer i narkotika opdagelse. Med nye taktikker, forskere er i stand til at udforske de mulige biologiske funktioner i disse bispirocyklic forbindelser, deres indflydelse på proteomiske og cellulære aktiviteter og cross-bonding mekanismer.